小整聯(lián)蛋白結合配體N 端聯(lián)結糖蛋白家族在硬組織發(fā)育中的調控作用

[摘要] 硬組織發(fā)育是生物機體發(fā)育過程中的重要組成部分，小整聯(lián)蛋白結合配體N端聯(lián)結糖蛋白家族在硬組織發(fā)育過程中發(fā)揮重要的調控作用，如：促進干細胞的成牙本質分化或成骨分化，調控成牙本質細胞或成骨細胞的基因表達等。編碼小整聯(lián)蛋白結合配體N端聯(lián)結糖蛋白家族的基因發(fā)生突變可引起硬組織礦化異常，導致如低血磷性佝僂病、牙本質發(fā)育不全等多種疾病。近年來，學者們對該蛋白家族在硬組織發(fā)育中的調控作用開展了深入研究，揭示了該蛋白家族的主要分子調控機制，加深了對其作用及機制的認知。因此，本文對小整聯(lián)蛋白結合配體N端聯(lián)結糖蛋白家族在生物硬組織發(fā)育中的調控作用及其機制的研究進展進行總結和綜述。

[關鍵詞] 小整聯(lián)蛋白結合配體N端聯(lián)結糖蛋白家族； 硬組織； 生物礦化

[中圖分類號] R394.1 [文獻標志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024057

硬組織是指生物體內通過生物礦化而形成的組織，是介于無機物和有機物之間的特殊物質，主要包括牙齒和骨。硬組織在人體中扮演著重要的角色，對維持人體的正常生理功能和形態(tài)具有重要意義，其中牙齒具有咀嚼、輔助發(fā)音和保持面部外形等重要作用，而骨具有支撐身體、保護內部器官和參與造血等重要作用。硬組織的發(fā)育是生物機體發(fā)育過程中的重要組成部分。明確硬組織發(fā)育的分子調控機制對探究牙本質發(fā)育不良、牙本質發(fā)育不全、低血磷性佝僂病、骨質疏松癥、腫瘤相關性低磷性骨軟化癥等疾病的發(fā)病機制、早期篩查與診療策略的制定都具有重要的參考價值。小整聯(lián)蛋白結合配體N端聯(lián)結糖蛋白（smallintegrin-binding ligand N-linked glycoprotein， SIBLING）家族是主要存在于骨和牙本質的細胞外基質中的一種非膠原蛋白，在硬組織的發(fā)育、礦化和穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮著重要作用[1]，其編碼基因發(fā)生突變或缺失會導致生物硬組織發(fā)育和礦化異常[2-5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)：SIBLING蛋白家族的某些成員也存在于腎、乳腺、涎腺等軟組織中，在軟組織發(fā)育和修復、免疫調節(jié)、細胞信號傳導等方面發(fā)揮調控作用，但總體來看，目前對其在軟組織中的具體作用機制和功能的認識還不夠系統(tǒng)，對該蛋白家族成員的研究主要集中在硬組織。隨著基因編輯技術的飛速發(fā)展，近年來學者們對該蛋白家族在硬組織發(fā)育中的調控作用尤其是具體分子調控機制開展了大量研究，獲得了豐富的研究成果，揭示了該蛋白家族的主要分子調控機制。有鑒于此，本文對SIBLING蛋白家族在硬組織發(fā)育中調控作用的研究進展作一系統(tǒng)性總結和綜述。

1 SIBLING 蛋白家族的組成和結構

關于SIBLING蛋白家族的組成，存在不同的觀念。近年來，多數(shù)學者[7-8]認為SIBLING蛋白家族成員包括以下5個成員：牙本質涎磷蛋白（dentinsialophosphoprotein，DSPP）、牙本質基質蛋白1 （dentin matrix protein 1， DMP1）、骨橋蛋白（osteopontin， OPN）、骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP） 和基質細胞外磷酸糖蛋白（matrix extracellularphosphoglycoprotein，MEPE）。

SIBLING蛋白家族成員幾乎沒有基因序列同源性，但都具有以下特征：1） 均含有一段RGD序列（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，Arg-Gly-Asp），其通過與細胞表面整合素結合來促進細胞黏附和細胞信號傳遞[7]； 2） 編碼基因均位于人染色體4q21和小鼠染色體5q上375 kb的區(qū)域；3） 編碼基因均顯示相似的外顯子結構；4） 主要分布于牙本質和骨組織的細胞外基質中。所有家族成員都經(jīng)歷了類似的翻譯后修飾，如磷酸化和糖基化，其功能與翻譯后修飾的程度密切相關。

此外，Rowe[8]的研究發(fā)現(xiàn)：SIBLING蛋白家族成員均含有一段在各物種間高度保守的酸性絲氨酸、天冬氨酸富集序列（acidic serine- and aspirate-rich motif，ASARM），即ASARM肽。該序列通過與X連鎖磷酸鹽調節(jié)基因（phosphate-regulatinggene with homologies to endopeptidase on the Xchromosome，PHEX） 的編碼蛋白（即PHEX酶）結合， 調節(jié)成纖維細胞生長因子23 （fibroblastgrowth factor-23，F(xiàn)GF23） 水平進而參與調節(jié)礦化。不同家族成員降解后產(chǎn)生的ASARM肽對硬組織的礦化調控作用不同，MEPE和OPN降解后產(chǎn)生的ASARM肽抑制礦化，而DMP1和DSPP降解后產(chǎn)生的ASARM肽可能促進礦化。SIBLING蛋白家族的這些共同特征提示該家族在機體硬組織生長發(fā)育中起重要作用。

2 SIBLING 蛋白家族成員在硬組織發(fā)育中的調控作用

2.1 DSPP

DSPP主要分布于牙本質中，在骨組織、肺、腎、唾液腺等器官中也有少量分布，目前的研究[9]表明其主要對牙發(fā)育發(fā)揮調控作用。研究[10]表明，生長發(fā)育過程中缺乏DSPP將會導致牙本質發(fā)育不良（dentin dysplasia，DD） 和牙本質發(fā)育不全（dentinogenesis imperfecta，DGI） 等以牙本質形成異常為特征的牙體硬組織疾病。

DSPP需要被特定蛋白酶水解為牙本質磷蛋白（dentin phosphoprotein，DPP） 和牙本質涎蛋白（dentin sialoprotein，DSP） 后才能在生物體內發(fā)揮對硬組織礦化的調控作用。DPP含有絲氨酸和天冬氨酸形成的特殊氨基酸序列，是鈣離子的高結合位點，此部位發(fā)揮誘導羥磷灰石晶體成核的作用。DPP與細胞外基質中的Ⅰ型膠原結合后還可以調控羥磷灰石晶體的生長和成熟。陳棟等[11]的研究證實：在體外條件下游離DPP抑制羥磷灰石晶體形成，但結合到人工支持物表面后低濃度時促進羥磷灰石晶體形成，高濃度時抑制晶體形成和生長，提示DPP對硬組織礦化發(fā)揮雙重調控作用，其與Ⅰ型膠原結合后形成一種新的三維結構，可更好地結合鈣離子和磷酸鹽進而促進羥磷灰石晶體形成；隨礦化的進行高濃度DPP與生長的晶體結合，抑制晶體形成進而影響晶體的大小、形狀。DPP同樣可作為信號分子，通過與整合素α5β3結合激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase，MAPK） 信號通路上調牙發(fā)育相關基因表達和相關細胞分化：DPP的RGD序列磷酸化黏著斑激酶，磷酸化后的黏著斑激酶激活細胞外調節(jié)蛋白激酶，使其易位進入細胞核，激活轉錄因子Elk-1和下游基因的表達；或通過絲氨酸-天冬氨酸重復序列激活CaMKII-Smad1/5/8信號通路，促進細胞分化和細胞外基質礦化[12]。近來有研究[13]發(fā)現(xiàn)：DPP還可通過激活牙髓干細胞中的核轉錄因子-κB （nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路，促進其成牙向分化。此外，還有研究[14]發(fā)現(xiàn)：分泌DMP1和DSP但不分泌DPP的成牙本質細胞形成的牙本質不含牙本質小管，提示DPP在牙本質小管形成的復雜調控過程中發(fā)揮作用，但具體機制仍待進一步的研究。

DSP是DSPP裂解產(chǎn)生的另一種細胞外基質蛋白，含NH2末端片段。DSP主要作為牙本質形成初始階段的信號分子通過多個信號通路調控相關細胞分化和誘導礦化。一方面，DSP通過與整合素β6結合形成復合物，激活p-p38-pErk-Smad1/5/8信號通路正反饋上調DSPP表達并促進成牙本質細胞基因表達以及增殖和分化；另一方面，DSP通過與閉鎖蛋白（occludin，Ocln） 的胞外環(huán)2相互作用，激活Ocln-FAK信號通路調節(jié)細胞內的活性誘導牙源性干細胞或內源性牙髓干細胞的成牙向分化、遷移，并分泌細胞外基質為牙本質形成提供條件[12]。

近年來，對DSPP的研究多集中在對其上游調控分子和信號調控通路的研究。DSPP的表達同樣受多個信號通路的調控。Wang等[15]發(fā)現(xiàn)：轉化生長因子β1 （transforming growth factor- β1，TGF- β1） 表達下調后，Smad2/3信號通路的激活明顯減弱，DSPP表達顯著下調，并出現(xiàn)牙本質形成障礙和干細胞成牙向分化受抑制，提示DSPP對牙發(fā)育的作用受到TGF- β1-Smad2/3 信號通路的調控。NF-κB信號通路參與調節(jié)細胞生長、凋亡和分化等多種生物進程，Shan等[16]發(fā)現(xiàn)：抑制NF-κB通路可顯著降低DSPP的表達水平，而激活NF-κB通路后DSPP呈現(xiàn)出高水平表達，提示NF-κB信號通路同樣參與調控DSPP的表達，進而影響干細胞成牙向分化。既往研究表明Wnt蛋白和信號通路對牙發(fā)育至關重要，近來的研究[17]提示，雖然DSPP不直接參與激活Wnt信號通路，但DSPP的表達可能與Wnt信號通路的活性相關，共同參與調控牙本質形成。此外，研究[18-20]發(fā)現(xiàn)：多種上游調控分子如周期蛋白2、消退素E1、轉錄因子B-box等，可以通過調控DSPP的表達影響干細胞成牙向分化。

過去認為DSPP特異性地表達于牙齒，主要在牙發(fā)育中發(fā)揮作用， 但近年來的研究[5，21-22]表明DSPP缺乏也可導致骨組織礦化異常，出現(xiàn)骨發(fā)育不良、骨質疏松等癥狀，提示DSPP在骨組織發(fā)育中同樣發(fā)揮調控作用，但其具體機制仍需進一步的研究。

2.2 DMP1

DMP1最初從大鼠前牙中被分離出來，在牙本質中高表達，曾被認為是牙本質特異性蛋白，但隨后發(fā)現(xiàn)其在骨組織中的表達水平遠高于在牙本質的表達，在牙和骨組織的發(fā)育中均發(fā)揮重要調控作用[23]。

全長DMP1不能促進羥磷灰石晶體成核，但其裂解產(chǎn)生57 kd的C端片段是DMP1發(fā)揮生物學功能的活性肽段，可以直接與鈣離子結合促進羥磷灰石晶體成核，進而促進硬組織礦化[23] 。除直接促進晶體成核的作用外，DMP1也被認為是在牙發(fā)育各階段調控成牙本質細胞分化、牙本質小管系統(tǒng)形成的重要調控分子[7]。

近年來，對DMP1在硬組織發(fā)育中調控作用的研究多圍繞其在常染色體隱性低血磷性佝僂?。╝utosomal recessive hypophosphatemic rickets，ARHR） 發(fā)生發(fā)展中的作用展開。有研究發(fā)現(xiàn)：FGF23高表達會抑制成骨細胞分化，進而導致骨組織發(fā)育、礦化障礙。DMP1可以通過抑制FGF23在成骨細胞中的表達，促進其向骨細胞的分化和基因表達。具體來說，DMP1 的C端片段通過ASARM肽與PHEX酶結合，通過RGD序列和整合素αvβ3結合，抑制骨細胞膜上成纖維細胞生長因子受體1的激活進而抑制Ca2+-CaN-NFAT信號通路的激活，降低FGF23的表達水平以促進成骨細胞正常分化和骨組織生物礦化[24]。因此，DMP1基因功能喪失將增強FGF23轉錄水平，DMP1缺失導致硬組織發(fā)育、礦化障礙，F(xiàn)GF23高表達也會導致骨組織發(fā)育、礦化障礙并會引起血磷水平下降，進而引發(fā)以骨骼和牙齒礦化不良為主要臨床表型的ARHR[25]?；趯RHR發(fā)病機制的研究，有學者提出可以通過補充外源性DMP1降低FGF23水平以改善腎性骨營養(yǎng)不良（renal osteodystrophy，ROD）。ROD是慢性腎臟?。╟hronic kindey disease，CKD） 患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，包括骨軟化癥、骨生成不良、骨質疏松癥等。CKD患者早期即出現(xiàn)FGF23水平的升高，這是CKD患者常出現(xiàn)骨代謝異常，引起ROD的重要原因[23]。Dussold 等[26] 發(fā)現(xiàn)： 通過敲入基因或藥物補充DMP1的CKD小鼠FGF23水平降低，骨細胞凋亡減少，骨細胞網(wǎng)絡保存良好，骨量和骨密度得以糾正，提示DMP1在改善ROD中具有潛在作用。

近年來，對DMP1的研究還集中于其對干細胞分化的調控作用。經(jīng)糖基化修飾后的DMP1的N端片段被命名為DMP1-PG，Xue等[27]發(fā)現(xiàn)：DMP1-PG通過BMP-Smad信號通路調控骨髓干細胞向長骨缺損區(qū)前移、成骨向分化，從而實現(xiàn)缺損處骨組織的再生和修復。DMP1-PG同樣具有促進顱骨缺損修復的作用[28]。這提示DMP1-PG在骨缺損的修復這一臨床難題的解決中具有潛在價值。此外，研究提示DMP1對不同干細胞成骨分化的調控作用不完全相同。Zhang等[29]研究了DMP1對骨髓干細胞成骨向分化的調控作用，發(fā)現(xiàn)DMP1是骨髓干細胞成骨向分化的抑制因子。而Merkel等[30]的研究發(fā)現(xiàn)：DMP1與特定受體結合后被運輸至牙周膜干細胞核內發(fā)揮促進該細胞成骨向分化的作用。Ahmad等[31]的研究同樣提示了DMP1促進牙周膜干細胞成骨向分化。

綜上所述，DMP1通過直接促進晶體成核、調節(jié)FGF23表達、調控干細胞分化等方式發(fā)揮調控硬組織發(fā)育的作用，DMP1的缺乏可能導致硬組織的發(fā)育異常，進而導致ARHR等嚴重硬組織疾病。

2.3 OPN

OPN是一種高度磷酸化的糖蛋白，在人體多種組織中表達，在骨組織中由成骨細胞和破骨細胞合成、分泌[32]。

OPN在調控骨組織礦化上具有3個主要功能：調節(jié)破骨細胞功能、介導骨細胞黏附和調節(jié)基質礦化[32]。在硬組織吸收過程中，OPN識別膜受體整合素αvβ3，通過激活PI3K/PKCα-PKCδ信號通路促進前體細胞向破骨細胞分化、前移，通過PI3K/PKCα -PKCδ/RhoA1-Rac1信號通路，促進成熟破骨細胞遷移并發(fā)揮骨吸收功能。此外，OPN還可以通過磷脂酶Cγ激活PKCα/RhoA1-Rac1信號通路調控破骨細胞的黏附和擴散，同時被激活的磷脂酶Cγ釋放鈣離子，增加細胞質內鈣濃度，通過鈣信號轉導介導活化T-細胞核因子1去磷酸化并轉運至細胞核內，發(fā)揮轉錄調控作用延長破骨細胞壽命[33]。在硬組織形成過程中，OPN通過聚集在礦化基質中增加骨細胞之間、成骨細胞與破骨細胞之間的黏附[33]。此外，OPN可與含碳酸鈣的羥磷灰石緊密結合，形成物理屏障抑制硬組織中的晶體形成[32]。

綜上所述，OPN在抑制骨組織過度礦化上具有重要意義，OPN異常表達與異位鈣化、骨質疏松癥的發(fā)生有密切關系[33-34]。

有研究發(fā)現(xiàn)：OPN在骨組織細胞外基質中膠原形成中也發(fā)揮重要作用。骨骼中有機成分的大部分為膠原，Depalle等[35]發(fā)現(xiàn)：OPN基因敲除小鼠骨細胞外基質中膠原纖維水平明顯降低、膠原纖維結構嚴重紊亂、礦物質含量降低，提示OPN在礦化前膠原纖維的形成過程中發(fā)揮重要作用，OPN缺乏所致的膠原纖維含量和結構異?？赡軐е鹿墙M織生長發(fā)育異常。

OPN在牙發(fā)育中也有一定的調控作用。Foster等[36]通過對OPN基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)：OPN表達量的下降促進細胞牙骨質的形成，增加了牙本質、牙骨質和牙槽骨的礦物密度，抑制牙髓和牙周膜的形成，但對無細胞牙骨質的形成沒有影響，提示OPN在調節(jié)牙周組織礦化方面具有重要作用，作用位點可能是細胞牙骨質和牙周膜-骨的交界處。以上研究結果提示OPN在調控牙和骨組織正常發(fā)育中均具有重要作用。

2.4 BSP

BSP主要分布于骨、牙骨質和牙本質等硬組織中，由成骨細胞、破骨細胞等骨相關細胞合成，與OPN一樣呈現(xiàn)出高度磷酸化[37]。

BSP是成骨分化的標志物之一，在骨和牙骨質形成過程中BSP具有啟動羥磷灰石晶體形成的能力，且與細胞外基質中Ⅰ型膠原的形成密切相關[7，38]。但研究發(fā)現(xiàn)：BSP可促進破骨細胞分化、附著，提示BSP在骨吸收中同樣發(fā)揮重要作用。與SIBLING蛋白家族其他成員相似，BSP 可以通過RGD序列結合細胞膜表面膜受體整合素αvβ3，從而調控細胞分化、遷移、跨膜信號傳導等一系列生物學過程。骨吸收是由一個包括激素、趨化因子、細胞因子等參與的復雜分子網(wǎng)絡控制。在骨吸收過程中，NF-κB受體活化因子配體（receptoractivator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL） 是連接骨骼系統(tǒng)和上述免疫系統(tǒng)的關鍵分子[39]。而BSP可以促使破骨細胞生成活化 T 細胞核因子-2， 并與破骨細胞表面的整合素αvβ3和RANKL結合，通過激活受體核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK） 下游的信號通路，增強RANKL促進破骨細胞分化能力；與破骨細胞表面RANK結合，促進破骨細胞黏附、分化并發(fā)揮骨吸收作用[40]。當BSP通過RANKL誘導破骨細胞活化后，細胞內鈣離子水平升高，激活CaN-NFAT信號通路維持成骨細胞與破骨細胞間的活性平衡[40]。因此，BSP在硬組織的形成、吸收和改建中均具有重要作用。

近年來的研究同樣提示BSP在牙和骨組織發(fā)育中具有雙向調節(jié)作用。Chen等[41]發(fā)現(xiàn)：分離提純的BSP具有誘導成骨細胞分化，促進新骨沉積的作用。Vijaykumar等[42]證實：在牙根發(fā)育過程中，缺乏BSP導致牙根部無細胞牙骨質的形成減少，牙骨質礦化不良。Hoz等[43]發(fā)現(xiàn)：BSP缺乏小鼠出現(xiàn)牙槽骨破壞、牙周膜纖維排列紊亂等牙周炎癥狀。但Maalouf等[44]發(fā)現(xiàn)：敲除BSP基因之后導致骨形成減少的同時骨吸收也減少。此外，Mo等[45]發(fā)現(xiàn)：骨質疏松患者體內BSP表達水平明顯上調。Cirano等[46]發(fā)現(xiàn)：侵襲性牙周炎患者同樣會出現(xiàn)體內BSP表達水平的明顯上調。以上研究結果證實：BSP表達水平過低或過高均會引起硬組織病變。

2.5 MEPE

MEPE是SIBLING蛋白家族中最后一個被發(fā)現(xiàn)的成員，在成骨細胞和骨細胞中高表達，在成釉細胞、成牙本質細胞和牙髓組織中也有表達[6，47]。

MEPE對硬組織的發(fā)育同樣具有雙向調控作用，因為其不同結構域對硬組織礦化的調節(jié)作用不同。MEPE的一個重要結構域——ASARM肽可直接與羥磷灰石晶體結合抑制礦化，但經(jīng)翻譯后磷酸化修飾是其發(fā)揮抑制礦化功能的必要條件[47]。Christensen等[48]的研究發(fā)現(xiàn)：分泌型激酶Fam20C是對ASARM肽進行磷酸化修飾的主要激酶，在硬組織中Fam20C 與MEPE 共表達， 使MEPE 的ASARM肽結構域上的9 個絲氨酸殘基磷酸化。MEPE的另一個結構域AC-100具有促進礦化的作用。AC-100含有RGD序列，可通過與細胞膜表面整合素受體結合，激活下游信號分子黏著斑激酶和胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulatedkinases，ERK），促進干細胞增殖、分化，并促進鈣化點形成[47]。

研究提示MEPE異常表達與多種疾病的發(fā)生有關。腫瘤相關性低磷性骨軟化癥和X-連鎖低血磷性佝僂病的發(fā)生與MEPE的表達異常升高有關，患者由于PHEX編碼基因突變，導致防止MEPE被水解為ASARM肽的PHEX蛋白表達量降低，MEPE失去保護大量降解為ASARM肽，導致硬組織礦化受抑制，進而出現(xiàn)佝僂病牙齒和骨骼表型[49]。還有研究[50]發(fā)現(xiàn)：MEPE的ASARM肽段區(qū)域發(fā)生突變與耳硬化癥的發(fā)生有關。

此外，Gullard等[51]發(fā)現(xiàn)：MEPE基因敲除小鼠前牙本質和釉質厚度增加，其他SIBLING蛋白家族成員表達量降低，提示MEPE在牙的發(fā)育中同樣發(fā)揮重要調控作用。

3 SIBLING 蛋白家族成員間的相互作用

研究表明， 在調控硬組織發(fā)育過程中SIBLING蛋白家族成員之間存在相互作用。

DSPP是牙本質的主要成分之一，對牙齒的形成和礦化至關重要。DMP1則在骨和牙齒中都有表達，對骨和牙齒的礦化有促進作用。多項研究[52-54]證實：當干細胞成牙向分化、牙本質礦化上調時，DSPP和DMP1表達同時增強，提示DSPP和DMP1在牙本質形成過程中有協(xié)同作用，共同促進牙本質的礦化。

OPN可以通過與DMP1的相互作用，調節(jié)成牙本質細胞的分化過程。Saito 等[55] 的研究證實：DMP1與OPN均為調節(jié)成牙本質細胞分化的底物和信號分子，在OPN缺乏的情況下機體會通過上調DMP1表達補償OPN對成牙本質細胞分化的調節(jié)作用，但二者之間相互作用的機制尚不清楚。

以上研究證實：SIBLING蛋白家族成員之間在調控硬組織發(fā)育中的確存在相互作用，但其相互作用的具體分子機制以及除上述DSPP、DMP1、OPN外的SIBLING蛋白家族其他成員間的相互作用仍待進一步的研究。

4 總結與展望

對于SIBLING蛋白家族的研究均提示該蛋白家族成員在生物硬組織的發(fā)育調控中發(fā)揮著重要的作用，并揭示了其主要分子作用機制。具體來說，SIBLING蛋白家族成員主要通過以下3種方式調控硬組織發(fā)育：1） 作為信號分子，通過信號傳導通路調控干細胞的成牙向或成骨向分化和成牙或成骨相關細胞的基因表達；2） 與細胞表面受體結合，以促進成牙或成骨相關細胞之間的黏附和遷移；3） 與鈣離子和其他礦化相關分子相互作用，調控細胞外基質膠原纖維礦化和晶體生長。然而，迄今仍有許多細節(jié)性問題有待進一步的研究和解決，如：消退素E1、轉錄因子B-box等上游分子調控DSPP的具體機制、糖基化修飾DMP1的N端片段調控顱骨缺損修復的信號通路、DMP1對骨髓干細胞和牙周膜干細胞成骨分化的調控網(wǎng)絡、MEPE對破骨細胞分化和功能的影響、DMP1與OPN在成牙本質細胞分化調節(jié)中相互作用的信號傳導通路等。隨著進一步的研究，相信這些問題將逐步被解決，人們對SIBLING蛋白家族在生物硬組織發(fā)育中的調控作用及機制將被全面揭示，為該蛋白家族編碼基因缺陷所致疾病的臨床診療提供新思路。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 王姝 ）

[基金項目] 國家自然科學基金青年科學基金（82100961）