貝伐珠單抗用于卵巢癌治療中對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物的影響

【摘要】目的 分析貝伐珠單抗用于卵巢癌治療中對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物的影響，為臨床治療該疾病提供參考。方法 依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2022年1月至2023年12月蘇州市立醫(yī)院收治的92例早期卵巢癌患者分為對(duì)照組（46例，行紫杉醇+卡鉑化療）和研究組（46例，行紫杉醇+卡鉑化療+貝伐珠單抗靶向治療）。兩組患者均以21 d為1個(gè)周期，均治療6個(gè)周期。觀察對(duì)比兩組患者近期療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及治療前與治療6個(gè)周期后細(xì)胞免疫功能與腫瘤標(biāo)志物水平。結(jié)果 研究組患者近期療效客觀緩解率高于對(duì)照組；與治療前比，治療6個(gè)周期后兩組患者CD3+百分比、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且研究組均高于對(duì)照組；血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）及癌胚抗原（CEA）水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組；研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組更低（均P<0.05）。結(jié)論 卵巢癌患者予以貝伐珠單抗治療可顯著提高近期治療效果，改善細(xì)胞免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌 ; 貝伐珠單抗 ; 紫杉醇 ; 卡鉑 ; 細(xì)胞免疫功能 ; 腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.20.0052.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.20.017

卵巢癌是一種臨床上十分常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，該項(xiàng)疾病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及到遺傳因素、生活方式、激素水平、炎癥狀態(tài)等，同時(shí)還與雌激素的分泌、生育次數(shù)、不孕不育、年齡等因素也相關(guān)。目前，臨床治療卵巢癌的方法涉及手術(shù)、化療、放療及靶向治療等，早期進(jìn)行及時(shí)診斷、開(kāi)展手術(shù)切除是治療的關(guān)鍵，術(shù)后輔助化療可提升生存率，放療則在少數(shù)情況下被使用[1]。近年來(lái)，靶向治療卵巢癌的療效顯著，免疫治療在臨床試驗(yàn)中取得良好的進(jìn)展。貝伐珠單抗是一種腫瘤靶向治療藥物，通過(guò)靶向結(jié)合人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）來(lái)發(fā)揮作用，HER2是一種參與細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的蛋白質(zhì)，在卵巢癌病理過(guò)程中HER2基因可能發(fā)生擴(kuò)增或突變，導(dǎo)致HER2蛋白過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲；貝伐珠單抗可以通過(guò)靶向HER2蛋白進(jìn)行結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和擴(kuò)散；此外，貝伐珠單抗還可以增加化療藥物在腫瘤組織中的濃度，提高化療藥物的療效[2]。鑒于此，本研究旨在分析卵巢癌患者接受貝伐珠單抗治療后對(duì)其免疫功能和腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2023年12月蘇州市立醫(yī)院收治的92例早期卵巢癌患者，參照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分別為對(duì)照組（46例）和研究組（46例）。

對(duì)照組患者中年齡55～71歲，平均（61.62±2.48）歲；

病程6個(gè)月～3年，平均（1.60±0.38）年；BMI 18～28 kg/m2，平均（23.02±0.79）kg/m2。研究組患者中年齡54～70歲，平均（61.58±2.29）歲；病程7個(gè)月～3年，平均（1.61±0.39）年；BMI 18～28 kg/m2，平均（23.04±0.82）kg/m2。比較兩組患者一般資料，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《卵巢癌診療指南（2021年版）》[3]中關(guān)于早期卵巢癌的診nSrpFv+hO1LFzWv6qxJ0GhKI1XiiAlp1SuJthkMpmYQ=斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵對(duì)本研究藥物耐受；⑶預(yù)計(jì)生存期在半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵合并心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病；⑶合并心、肺、肝、腎等功能障礙。蘇州市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)此研究方案，且患者或家屬對(duì)研究中用藥及其不良反應(yīng)等相關(guān)情況均知曉，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者在化療第1天，以135 mg/m2藥物劑量進(jìn)行靜脈滴注注射用紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg）治療，滴注時(shí)間控制在3 h之內(nèi)，第2天以200～400 mg/m2藥物劑量進(jìn)行靜脈滴注注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1 g）治療，1次/d，持續(xù)治療5 d，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。研究組患者在第1天常規(guī)化療藥物靜脈滴注結(jié)束1 h后，聯(lián)合貝伐珠單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20200013，規(guī)格：100 mg（4 mL）/瓶]靜脈滴注，藥物劑量為15 mg/kg體質(zhì)量，首次給藥時(shí)間為90 min，從第

2個(gè)周期開(kāi)始給藥時(shí)間為60 min，治療周期為21 d，

1次/周期，共治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴近期療效。于治療6個(gè)周期后分別記錄兩組患者近期臨床療效，完全緩解：患者的病灶完全消失，能夠維持時(shí)間為4周；部分緩解：患者的基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小幅度≥30%，且能夠維持4周；穩(wěn)定：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小幅度<30%，或增加幅度≤20%；進(jìn)展：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加幅度>20%[4]?？陀^緩解率等于完全緩解率與部分緩解率之和。⑵細(xì)胞免疫功能。于治療前、治療6個(gè)周期后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)從患者的血液樣本中分離出單個(gè)細(xì)胞，利用熒光標(biāo)記的抗體與特定細(xì)胞表面標(biāo)記（如CD3、CD4及CD8等）結(jié)合，形成復(fù)合物，通過(guò)流式細(xì)胞儀（湖南孚流賽特科技有限公司，湘械注準(zhǔn)20232220984，型號(hào)：Focytos TL08）進(jìn)行激光照射，并測(cè)量細(xì)胞產(chǎn)生的熒光信號(hào)強(qiáng)度來(lái)確定細(xì)胞表面標(biāo)記的存在與數(shù)量；根據(jù)不同的熒光信號(hào)，準(zhǔn)確測(cè)量CD3+百分比、CD4+百分比，計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑶腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前、治療6個(gè)周期后進(jìn)行采血，方法同⑵，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，隨后取上層血清，借助全自動(dòng)生化分析儀[貝克曼庫(kù)爾特（美國(guó)）股份有限公司，國(guó)械注進(jìn)20172220599，型號(hào)：AU680]檢測(cè)血清糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）及癌胚抗原（CEA）水平。⑷不良反應(yīng)。觀察所有患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、白細(xì)胞減少及心臟毒性等。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 28.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 研究組患者客觀緩解率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者細(xì)胞免疫功能比較 治療6個(gè)周期后兩組患者CD3+百分比、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值較治療前均升高，且研究組均較對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療6個(gè)周期后兩組患者血清CA125、CA199及CEA水平較治療前均降低，且研究組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

卵巢癌患者的早期病情對(duì)化療的反應(yīng)表現(xiàn)出高度敏感性，化療在卵巢癌治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，臨床常用的化療藥物有紫杉醇和卡鉑等，通過(guò)化療可抑制殘留腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)行及時(shí)的控制，進(jìn)而最大程度上緩解患者的臨床癥狀，綜合提升生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。長(zhǎng)期接受化療會(huì)使得藥物耐受性發(fā)展，降低化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果，另外化療藥物會(huì)作用于患者的腫瘤細(xì)胞，損傷正常細(xì)胞，造成不同程度的藥物不良反應(yīng)[6]。

靶向治療是作為針對(duì)某些特定分子靶點(diǎn)的首選治療方法，可阻斷特定分子治療疾病，相較于常規(guī)放化療具有一定的差異，不具備廣譜殺傷作用，可選擇性地作用于患者的癌細(xì)胞，最大程度上保護(hù)正常細(xì)胞不被損害[7]。貝伐珠單抗是一種臨床上十分常見(jiàn)的人工合成的克隆抗體，作為一種靶向性治療藥物，其核心主要靶點(diǎn)為人類表皮生長(zhǎng)因子，通過(guò)有效阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)DNA的復(fù)制進(jìn)程，對(duì)抗血管生成，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的，進(jìn)而抑制了機(jī)體的腫瘤生長(zhǎng)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，最終降低腫瘤標(biāo)志物水平；同時(shí)，貝伐珠單抗靶向治療具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可及時(shí)改善機(jī)體免疫狀態(tài)，綜合提升患者的臨床療效[8]。本研究中，研究組患者近期療效客觀緩解率高于對(duì)照組，這提示貝伐珠單抗靶向治療，在卵巢癌的治療中具有較好的臨床療效?？赡苁怯捎冢惙ブ閱慰箍赏ㄟ^(guò)靶向結(jié)合人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，增強(qiáng)抗腫瘤效果。本研究中，與治療前比，治療6個(gè)周期后兩組患者CD3+百分比、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且研究組均較對(duì)照組更高，這提示貝伐珠單抗有助于增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。分析原因可能為，貝伐珠單抗能夠強(qiáng)化機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊效能，有效激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)免疫細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別并清除癌細(xì)胞，顯著增強(qiáng)了其整體抗病防御力，為卵巢癌的治療提供了有力支持。

腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199及CEA常常被用于篩查和檢測(cè)卵巢癌，其水平與卵巢癌患者的病情進(jìn)展和預(yù)后存在密切的聯(lián)系，大部分卵巢癌患者的CA125水平均會(huì)明顯升高，因此，CA125作為高風(fēng)險(xiǎn)人群中篩查卵巢癌患者的重要指標(biāo)[9]。本研究中，與對(duì)照組比，治療6個(gè)周期后研究組患者血清CA125、CA199及CEA水平均更低，這提示貝伐珠單抗可以減少腫瘤細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散，減緩腫瘤生長(zhǎng)。分析原因可能為，貝伐珠單抗在治療過(guò)程中可有效清除殘留的HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，與HER2的結(jié)合可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少腫瘤標(biāo)志物的釋放，進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞的活性，減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善卵巢癌患者的臨床預(yù)后，延長(zhǎng)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期與總生存期，綜合提升生活質(zhì)量[10]。本研究中，研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，這提示貝伐珠單抗有利于降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。分析原因可能為，貝伐珠單抗是一種個(gè)體化治療藥物，可根據(jù)患者的腫瘤標(biāo)志物水平和細(xì)胞免疫功能情況展開(kāi)，進(jìn)行及時(shí)有效的精準(zhǔn)治療，可最大程度地提高治療效果，減少藥物不良反應(yīng)[11]。

綜上，在行紫杉醇結(jié)合卡鉑化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗治療卵巢癌患者可提升近期療效，改善細(xì)胞免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平，不良反應(yīng)較少，安全性較高；但本研究樣本量較少，存在一定局限性，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展多中心、大樣本量研究，以期為臨床治療卵巢癌提供更有價(jià)值的理論依據(jù)。

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作者簡(jiǎn)介：蔣春芳，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向：抗腫瘤藥物。

通信作者：于姝娟，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤。E-mail：754850315@qq.com