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    替羅非班在急性進(jìn)展性腦梗死治療中的應(yīng)用進(jìn)展分析

    2024-11-05 00:00:00李直曾軍燕李娟琴龔道愷

    【摘要】對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死患者而言,把握住溶栓時(shí)機(jī),實(shí)施有效的溶栓治療,不但可消除血栓、促進(jìn)腦血流供應(yīng)的恢復(fù),還能減輕腦部損傷程度。替羅非班是臨床上治療急性進(jìn)展性腦梗死的常用藥物,近年來(lái)在治療急性進(jìn)展性腦梗死患者的治療中取得了較好的效果。因此,本文將分別從急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制、替羅非班的藥理作用和替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死的應(yīng)用進(jìn)展情況等方面進(jìn)行闡述,以期為腦梗死的預(yù)防和治療提供新的思路和可行性方案。

    【關(guān)鍵詞】急性進(jìn)展性腦梗死; 溶栓治療; 替羅非班

    【中圖分類號(hào)】R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.20.0134.04

    DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.20.042

    急性進(jìn)展性腦梗死是腦梗死中的一種形式,近年來(lái)其發(fā)病率逐漸上升,致殘率和病死率均較高,對(duì)患者造成的危害性較大,當(dāng)腦梗死進(jìn)展為急性腦梗死時(shí),患者的神經(jīng)功能受損程度加重,要想改善患者的預(yù)后,需在最短的時(shí)間內(nèi)采取有效的治療措施,急性進(jìn)展性腦梗死患者發(fā)病后梗死部位血液供給不足使患者癥狀加重,神經(jīng)組織受損加重,且呈現(xiàn)出了階梯樣的加重特征,對(duì)患者造成的危害非常大,如果未能及時(shí)治療,很容易加重神經(jīng)壞死的程度,其發(fā)生可能與血栓的形成及其他部位的栓塞等因素有關(guān),不良的飲食及生活習(xí)慣、作息紊亂、長(zhǎng)期熬夜、飲食無(wú)規(guī)律、暴飲暴食等是造成腦梗死的因素[1-2]。隨著臨床研究的逐步深入,臨床在治療急性進(jìn)展性腦梗死患者時(shí),應(yīng)用了靜脈溶栓治療取得了較好的效果,只要在時(shí)間窗內(nèi)實(shí)施溶栓治療即可較好改善患者的臨床癥狀,減輕患者神經(jīng)功能受損的程度,但是在實(shí)際應(yīng)用的過(guò)程中,靜脈溶栓治療很容易受到多個(gè)因素的影響,導(dǎo)致其治療效果欠佳[3]。替羅非班是應(yīng)用于臨床治療急性腦梗死患者的一種藥物,最早將其用于末次胸痛發(fā)作12 h內(nèi)且伴有心電圖改變和(或者)心肌酶水平升高的非st段抬高型急性冠脈綜合征患者的治療中,可有效預(yù)防早期心肌梗死的發(fā)生,之后將其應(yīng)用在了對(duì)計(jì)劃進(jìn)行直接介入治療的急性心肌梗死患者的治療中,在減少重大心血管事件發(fā)生方面發(fā)揮出了極其重要的作用[4]。鑒于此,本文旨在對(duì)急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制,替羅非班的藥理作用及替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死的應(yīng)用進(jìn)展情況等方面進(jìn)行闡述,以期為腦梗死的預(yù)防和治療提供新的思路和可行性方案。

    1 急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制分析

    急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜,如動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈炎及栓子阻塞腦血管等,其中動(dòng)脈硬化是引發(fā)急性腦梗死的主要原因,也是基本原因,動(dòng)脈粥樣硬化最為常見(jiàn),大多數(shù)患者同時(shí)伴隨高血壓,除此之外,高脂血癥及糖尿病等均會(huì)加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[5]。

    當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)結(jié)締組織病,或者機(jī)體受到病毒與細(xì)菌等感染的影響而出現(xiàn)了動(dòng)脈炎,也會(huì)造成血管腔狹窄甚至閉塞,房顫、心臟瓣膜病、二尖瓣脫垂及心肌梗死等疾病均屬于心源性栓塞,這些疾病會(huì)加速血栓的形成,脫落的血栓加重了急性進(jìn)展性腦梗死的嚴(yán)重程度。急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病還與腦部血流量降低有關(guān),一般情況下,健康人腦部血流量為50~55 mL/100(g·min),而急性進(jìn)展性腦梗死患者腦部血流量會(huì)降低至10~20 mL/100(g·min),當(dāng)腦部血流量降至15~20 mL/100(g·min)時(shí),患者的腦組織缺損癥狀會(huì)逐漸加重,腦細(xì)胞功能衰退,若降至10 mL/100(g·min),甚至更低,機(jī)體會(huì)出現(xiàn)這些衰竭,患者神經(jīng)細(xì)胞壞死的速度加快[6]。大部分急性進(jìn)展性腦梗死患者發(fā)病比較突然,發(fā)病后在48 h內(nèi)達(dá)到高峰,患者發(fā)病的同時(shí)會(huì)伴隨惡心嘔吐、頭暈耳鳴、眩暈、雙側(cè)或者單側(cè)肢體半身不遂、吞咽困難、言語(yǔ)模糊等癥狀,所以發(fā)病后需及時(shí)實(shí)施治療,如果未能在有效的時(shí)間內(nèi)治療,很容易加速神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度。

    2 替羅非班的藥理作用分析

    替羅非班屬于一種高效的可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,纖維蛋白原和血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合是血小板聚集后的共同通路,隨著血小板活化,會(huì)對(duì)血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體造成誘導(dǎo),會(huì)導(dǎo)致血小板GP Ⅱb/Ⅲa構(gòu)象出現(xiàn)變化,增加了受體與纖維蛋白原之間的親和力,在此過(guò)程中與血小板GP Ⅱb/Ⅲa

    結(jié)合的纖維蛋白原會(huì)與血小板之間發(fā)生反應(yīng),加速血小板的聚集[7]。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于急性進(jìn)展期腦梗死患者使用替羅非班注射液治療,可糾正血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),從而改善患者的預(yù)后[8]。替羅非班在缺血性腦血管疾病患者中的應(yīng)用受到高度關(guān)注,應(yīng)用替羅非班注射液治療急性進(jìn)展性腦梗死,通過(guò)血管內(nèi)介入治療,可取得較好的效果,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,安全性比較高[9-10]。在對(duì)替羅非班的藥理學(xué)特征進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),替羅非班抗血小板作用已經(jīng)被證實(shí),急性進(jìn)展性腦梗死應(yīng)用替羅非班治療后,這種藥物可及時(shí)阻斷纖維蛋白原配體,從而避免血栓的形成,還能降低血小板膜內(nèi)ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)的能量代謝利用率,降低血小板的激活,避免血小板過(guò)度激活導(dǎo)致的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或血栓形成,從而降低炎癥因子水平,降低腦組織的缺血缺氧性損傷程度;且能加速纖維蛋白原和血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合,加速機(jī)體微循環(huán),從而改善急性腦梗死患者的臨床癥狀[11-12]。替羅非班藥物的分子量非常小,臨床用藥時(shí)常采用動(dòng)脈推注,然后靜脈維持的方法進(jìn)行給藥,藥效可得到最大化的發(fā)揮,可在最短的時(shí)間內(nèi)阻斷血小板聚集,一般在給藥期間或者給藥停止后的2 h左右,受損的血小板功能即可得到

    恢復(fù)[13]。

    3 替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死的臨床應(yīng)用情況

    3.1 替羅非班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療急性進(jìn)展性腦梗死 急性進(jìn)展性腦梗死患者大多在發(fā)病后6 h左右,由于腦部缺血、神經(jīng)功能缺損導(dǎo)致癥狀呈現(xiàn)出階梯性加重,致殘及致死的風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。臨床上對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死患者的治療尚無(wú)特效藥物,有學(xué)者根據(jù)患者的情況應(yīng)用了保護(hù)腦組織、抗血小板聚集、抗原及促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)恢復(fù)等藥物治療,這種用藥可有效避免病情惡化。替羅非班屬于抗血小板藥物的一種,這種藥物可有效抑制血栓的形成,促進(jìn)腦缺血癥狀的改善,加速腦損傷的修復(fù)[14]。

    氯吡格雷和阿司匹林均是臨床上治療急性進(jìn)展性腦梗死患者的常用藥物,前者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后可抑制二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體結(jié)合,具有抗血小板聚集的作用;后者可以促使一氧化氮活性中心的絲氨酸乙酰化失活,有效抑制血小板環(huán)氧酶,阻斷血栓素A2生成,具有抗血小板聚集及抗血栓形成的作用,兩者單獨(dú)使用時(shí)治療效果有限,聯(lián)合使用可有效控制急性進(jìn)展性腦梗死患者的血凝,阻止腦梗死的復(fù)發(fā)和進(jìn)展,但是這兩種都屬于口服類藥物,患者用藥后起效比較慢,部分患者用藥后會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物吸收不佳,在應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)還有一些患者對(duì)阿司匹林或者氯吡格雷存在明顯的藥物抵抗[15-16]。陳瑞清等[17]發(fā)現(xiàn)在采用阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療14 d,治療14 d后研究組患者的臨床總有效率、日常生活能力(ADL)評(píng)分均高于對(duì)照組,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平均低于對(duì)照組,這提示在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療,可取得更好的治療效果,可以更好地改善患者的神經(jīng)功能、日常生活能力及降低炎癥反應(yīng)。在朱網(wǎng)明等[18]在研究中選取154例腦梗死患者為研究對(duì)象,給予對(duì)照組患者常規(guī)雙抗血小板治療,在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予研究者患者替羅非班治療,兩組患者均治療2周,兩組患者NIHSS、改良Rankin量表(mRS)評(píng)分均較治療前降低,且研究組均低于對(duì)照組;治療后兩組患者平均血小板體積(MPV)、血小板平均分布寬度(PDW)均降低,血小板壓積(PCT)均升高,且研究組的變化幅度均大于對(duì)照組;兩組患者臨床總有效率、不良心血管事件和復(fù)發(fā)情況比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這提示替羅非班聯(lián)合雙抗治療可有效改善腦梗死患者的神經(jīng)功能、血小板功能,改善患者的預(yù)后,且不會(huì)增加不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。李艷曉等[19]在研究中選取120例急性進(jìn)展性腦梗死患者為研究對(duì)象,根據(jù)藥物治療方案不同將研究對(duì)象分為A組、B組和C組,各40例,給予A組患者常規(guī)劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷,給予B組患者負(fù)荷劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷,給予C組患者常規(guī)劑量阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班注射液,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)C組患者治療14 d后總有效率高達(dá)100%,NIHSS評(píng)分、血小板最大聚集率(MRAR)均更低,進(jìn)一步證實(shí)了常規(guī)雙抗血小板治療聯(lián)合替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死患者的優(yōu)勢(shì)。

    3.2 替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療急性進(jìn)展性腦梗死 急性進(jìn)展性腦梗死患者發(fā)病后的24 h內(nèi)如果發(fā)生了3次以上短暫性腦缺血癥狀,則提示患者此時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了內(nèi)囊預(yù)警綜合征,出現(xiàn)此種癥狀的患者其運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)功能逐漸減弱,神經(jīng)功能發(fā)生永久性損傷的概率更高[20]。

    臨床上治療急性進(jìn)展性腦梗死患者時(shí),需要在發(fā)病后的一定時(shí)間內(nèi)實(shí)施靜脈溶栓治療,溶栓治療后有14%~34%的患者會(huì)出現(xiàn)早期血管閉塞的異常情況,同時(shí)損傷的顱內(nèi)血管及血腦屏障,會(huì)增加患者發(fā)生高灌注綜合征的概率[21]。重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑是組織型纖溶酶原激活物,如阿替普酶、尿激酶等,其可在血液纖溶系統(tǒng)中激活纖維酶原,與血栓中的纖維蛋白原結(jié)合,生成的纖溶酶有助于恢復(fù)腦缺血區(qū)域血供,實(shí)現(xiàn)腦梗死部分再灌注,繼而改善患者神經(jīng)功能,是近年來(lái)快速開(kāi)通阻塞血管、恢復(fù)缺血區(qū)域血液供應(yīng)的治療手段[22]。鄒興菊等[23]采用阿替普酶溶栓治療后聯(lián)合應(yīng)用了替羅非班,經(jīng)過(guò)21 d的治療后發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥的效果更佳,可有效緩解急性進(jìn)展性腦梗死病情的發(fā)展,患者NIHSS評(píng)分降低程度非常明顯,研究組患者神經(jīng)功能恢復(fù)得更好,且在治療中及治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),安全性較好,證實(shí)了聯(lián)合用藥的安全性也比較高。張之悅等[24]依據(jù)靜脈溶栓后出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化分為對(duì)照組和研究組,給予對(duì)照組患者溶栓和抗血小板治療,在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,給予研究組患者替羅非班治療,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后應(yīng)用替羅非班可以改善患者神經(jīng)功能,研究組治療后24 h、7、14 d NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組,治療后研究組患者平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值(MPVLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NIR)均低于對(duì)照組,且安全性良好,證實(shí)了聯(lián)合用藥有一定的應(yīng)用價(jià)值。在林兆信等[25]的研究中給予對(duì)照組患者常規(guī)靜脈溶栓治療,在靜脈溶栓后給予研究組患者替羅非班治療,兩組患者均治療7 d,研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比,治療后研究組患者臨床總有效率、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、PCT、Barthel指數(shù)均更高,PDW、MPV、血小板可溶性CD40配體(scD40L)及hs-CRP、NIHSS評(píng)分均更低;兩組患者血清血管性血友病因子(vwF)水平、不良反應(yīng)總發(fā)生率比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這提示早期應(yīng)用替羅非班能夠提高患者靜脈溶栓治療的綜合效果,改善血小板功能,減輕炎癥水平,但對(duì)血管性血友病因子 (vWF)影響不大,且安全性較高。對(duì)此進(jìn)行深入分析后發(fā)現(xiàn)這種情況的發(fā)生可能與溶栓藥物因素有關(guān),比如治療醫(yī)師所選擇的溶栓藥物對(duì)患者的血管造成了再次損傷導(dǎo)致血管閉塞加重,加速了血小板的聚集。但在大多數(shù)情況下,急性進(jìn)展性腦梗死患者經(jīng)過(guò)溶栓治療后未出現(xiàn)其他異常情況及禁忌證,則提示治療有效,需及時(shí)給患者搭配應(yīng)用抗血小板治療,才能促進(jìn)患者臨床治療效果的改善。替羅非班藥物有著明顯的選擇性和可逆性特征,且能夠與血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體進(jìn)行結(jié)合,不但發(fā)揮出的效果比較好,而且安全性較高。對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死患者而言,對(duì)其實(shí)施治療時(shí),若在發(fā)病時(shí)間內(nèi)應(yīng)用替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療可取得最佳的效果,因?yàn)檫@種治療方式對(duì)促進(jìn)患者大腦局部血流量的恢復(fù)有著較好的效果,并且替羅非班藥物可阻止血小板的聚集,可有效預(yù)防動(dòng)脈再

    閉塞。

    3.3 替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)介入治療急性進(jìn)展性腦梗死 血管內(nèi)介入治療是一種微創(chuàng)手術(shù)治療,可以快速疏通閉塞的血管,減小梗死面積,具有增強(qiáng)溶栓、縮短溶栓時(shí)間,減少藥物用量的作用,但取栓過(guò)程中易造成血管內(nèi)皮受損,且取栓時(shí)破碎的血栓會(huì)進(jìn)入到遠(yuǎn)端血管中再次形成血栓,影響治療效果[26]。

    在王彬等[27]的研究中選取102例腦梗死患者,對(duì)照組采用血管內(nèi)介入治療,研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用替羅非班治療,治療后研究組的臨床總有效率、而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)水平均高于對(duì)照組,NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、血清中樞神經(jīng)特異性蛋白β(S100β)水平及血小板聚集率、血小板黏附率、最大聚集時(shí)間均低于對(duì)照,這提示替羅非班輔助血管內(nèi)介入術(shù)治療腦梗死可有效改善患者血小板功能,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),且安全性良好。在熊娟等[28]的研究中選取68例腦梗死患者,給予對(duì)照組患者solitaire AB支架取栓術(shù)治療,在solitaire AB支架取栓術(shù)過(guò)程中給予研究組患者經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射替羅非班,研究結(jié)果顯示,治療后2周研究組患者組左右側(cè)大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈血流、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組,NIHSS評(píng)分、隨訪1年不良腦血管發(fā)生率均低于對(duì)照組;兩組患者治療后相關(guān)出血事件發(fā)生率比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這提示血管內(nèi)介入治療聯(lián)合替羅非班治療可以改善患者大腦動(dòng)脈血流,促進(jìn)神經(jīng)功能和日常生活的恢復(fù),均減少不良腦血管事件的發(fā)生。對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死患者聯(lián)合應(yīng)用替羅非班與血管內(nèi)介入治療,不但ZSGXcJ5Gjb1awOe7fyUolCuFhTh2YAvnDbZnersGxTA=可提高血管再通率,并且還可縮短患者的手術(shù)時(shí)間。通過(guò)血管內(nèi)給予抑制劑聯(lián)合替羅非班治療,可預(yù)防血小板聚集,這主要是由于急性進(jìn)展性腦梗死患者實(shí)施手術(shù)治療需要在重建血管的基礎(chǔ)上進(jìn)行,為了保證治療效果,治療醫(yī)師需根據(jù)患者的具體病情對(duì)替羅非班的用藥劑量進(jìn)行嚴(yán)格的控制,經(jīng)動(dòng)脈給予替羅非班,經(jīng)遠(yuǎn)端血管再灌注,可促進(jìn)患者神經(jīng)損傷癥狀的改善。

    對(duì)于急性進(jìn)展性腦梗死患者,機(jī)械取栓手術(shù)失敗后,通過(guò)靜脈注射替羅非班,可有效減少腦出血并發(fā)癥的發(fā)生,從而降低患者的死亡率,改善患者的預(yù)后。在對(duì)急性進(jìn)展性腦梗死患者實(shí)施顱內(nèi)血管靜脈注射替羅非班治療的過(guò)程中,血栓治療的裝置、替羅非班的用藥方式、替羅非班的用藥劑量等因素均會(huì)對(duì)血管再通的效果造成影響,所以給急性進(jìn)展性腦梗死患者應(yīng)用替羅非班治療的過(guò)程中,治療醫(yī)師要定期進(jìn)行血小板水平的檢測(cè),結(jié)合血小板水平的變化情況對(duì)用藥情況進(jìn)行調(diào)整。

    4 小結(jié)及展望

    臨床上應(yīng)用替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死患者可取得較好的效果,此種藥物的半衰期比較短,可改善患者局部腦血管缺血及痙攣等癥狀,促進(jìn)受損的腦組織的盡快恢復(fù)。由于用藥后可降低腦組織缺血與缺氧癥狀的出現(xiàn),抑制血小板的聚集,給患者用藥后可有效抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)展,在較短的時(shí)間內(nèi)改善患者的病情,可有效預(yù)防血栓的形成。在安全性方面也得到了證實(shí),替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死的臨床治療效果和安全性均比較理想,臨床用藥中大多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,可發(fā)揮出較好的促進(jìn)血管再通的作用。但是在用藥的同時(shí)也會(huì)引發(fā)一些風(fēng)險(xiǎn),治療醫(yī)師需結(jié)合實(shí)際情況加強(qiáng)前防范,在保證治療效果的同時(shí)避免出現(xiàn)其他不良反應(yīng),因此相關(guān)工作人員還需加強(qiáng)在此方面的研究力度,更好地指導(dǎo)臨床治療。

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    作者簡(jiǎn)介:李直,碩士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:腦血管。

    通信作者:龔道愷,碩士研究生,主任醫(yī)師,研究方向:腦血管病、運(yùn)動(dòng)障礙。E-mail:gongdaokai@126.com

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