卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的效果研究

【摘要】目的 探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)患者治療效果的影響，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院2021年1月至2022年12月收治的NSCLC患者301例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（151例，常規(guī)化療方案）和研究組（150例，卡瑞利珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案）。以21 d為1個(gè)治療周期，兩組患者均進(jìn)行4個(gè)治療周期，并維持治療1年或至疾病進(jìn)展。比較兩組患者治療4個(gè)周期后臨床療效及維持治療1年后的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）情況，治療前、治療4個(gè)周期后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與對(duì)照組比，治療4個(gè)周期后研究組患者臨床療效更高，維持治療1年后研究組患者PFS更長(zhǎng)；與治療前比，治療4個(gè)周期后兩組患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平均降低，研究組均較對(duì)照組更低；治療4個(gè)周期后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低，但研究組均較對(duì)照組更高，CD8+水平升高，但研究組較對(duì)照組更低（均P<0.05）；兩組患者乏力、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC患者的效果顯著，有助于下調(diào)患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志7jii3v9FGaa24c/BMPrrPgiK6/xm/Ss+afMVA9SX3XY=物表達(dá)水平，減輕機(jī)體免疫功能損傷，延長(zhǎng)生命周期，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌 ; 卡瑞利珠單抗 ; 化療 ; 免疫功能 ; 腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.20.0034.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.20.011

非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell carcinoma， NSCLC）的病因復(fù)雜，臨床癥狀包括呼吸困難、咯血、胸痛等，隨著病情進(jìn)展，可能會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，臨床針對(duì)NSCLC患者主要是采用化療方案治療，如培美曲塞+卡鉑化療方案，其能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，以阻礙癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散，達(dá)到抗腫瘤的效果，進(jìn)而緩解患者臨床癥狀[1]?？ㄈ鹄閱慰鼓軌蛟鰪?qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，從而起到抗腫瘤的作用，還可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體自身的抗腫瘤反應(yīng)，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平效果良好[2]?；诖?，本研究旨在分析采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療對(duì)NSCLC患者治療效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院2021年1月至2022年12月收治的NSCLC患者301例，

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分組。對(duì)照組（151例）患者中男、女性分別為102、49例；年齡51～75歲，平均（65.12±5.11）歲。研究組（150例）患者中男、女性分別為104、46例；年齡50～74歲，平均（65.23±5.47）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》 [3]中NSCLC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)病理檢查確診；⑶臨床分期為Ⅳ期[4]；⑷均為腺癌；⑸近期未接受放化療、手術(shù)等方式治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重感染；⑵合并肝、腎功能不全；⑶對(duì)本研究中使用的藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)化療，治療開(kāi)始第1天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉（海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163005，規(guī)格：0.2 g/支）500 mg/m2與生理鹽水100 mL混合液+5 mg/（mL·min）注射用卡鉑（山東齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1 g/支）與500 mL 5%葡萄糖注射液混合液。以21 d為1個(gè)治療周期，持續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期。維持治療：靜脈滴注500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉，1次/21 d。研究組采用常規(guī)化療方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，于治療第1天靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），200 mg/次，結(jié)束后30 min采用常規(guī)化療方案治療，藥物及使用方法、劑量均同對(duì)照組。以21 d為1個(gè)治療周期，持續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期。維持治療：靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+注射用卡瑞利珠單抗200 mg/次，

1次/21 d。兩組患者均治療1年或至疾病進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效及生存情況。均于治療4個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估。病灶全部消失，維持時(shí)間≥4周為完全緩解；靶病灶最大直徑縮小≥30%，維持時(shí)間≥4周為部分緩解；20%<靶病灶最大直徑縮小<30%，維持時(shí)間≥4周為疾病穩(wěn)定；靶病灶最大直徑之和增加≥20%為疾病進(jìn)展[5]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。統(tǒng)計(jì)兩組患者維持治療1年后無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的情況。⑵腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前和治療4個(gè)周期后檢測(cè)患者血清癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，血液采集及處理方法為：采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上層血清，檢測(cè)儀器：全自動(dòng)發(fā)光免疫分析儀（威海威高生物科技有限公司，型號(hào)：WG 3010）。⑶免疫功能。分別于治療前和治療4個(gè)周期后檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值，血液采集方法同⑵，檢測(cè)儀器為流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號(hào)：EasyCell 103A0）。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間乏力、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效及生存情況比較 與對(duì)照組比，治療4個(gè)周期后研究組患者臨床療效更高，研究組患者PFS更長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 與治療前比，治療4個(gè)周期后兩組患者VEGF、CEA、CYFRA21-1水平均降低，研究組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者免疫功能比較 與治療前比，治療4個(gè)周期后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低，但研究組均較對(duì)照組更高，CD8+水平升高，但研究組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者乏力、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

NSCLC早期無(wú)明顯臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)患者病情多已較為嚴(yán)重，且難以通過(guò)手術(shù)方式獲得最佳治療效果，因此，臨床針對(duì)此類患者可采用化療方案進(jìn)行治療[6]?？ㄣK被細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽和環(huán)磷酸腺苷等物質(zhì)激活后，形成活性化合物，這些活性物質(zhì)能夠與DNA的鳥(niǎo)嘌呤及其他堿基結(jié)合，導(dǎo)致DNA的交聯(lián)，從而阻礙腫瘤細(xì)胞的正常復(fù)制和功能，最終引起細(xì)胞凋亡；培美曲塞通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，因此二者聯(lián)合可發(fā)揮抗腫瘤效果，但易損傷機(jī)體免疫功能，影響患者預(yù)后[7]。

卡瑞利珠單抗可通過(guò)提升免疫細(xì)胞對(duì)外來(lái)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及殺傷能力，繼而提高抗腫瘤效果，延長(zhǎng)患者生存期[8]。本研究中，與對(duì)照組比，治療4個(gè)周期后研究組患者臨床療效更高，維持治療1年后研究組患者PFS更長(zhǎng)，這提示采用聯(lián)合方案治療NSCLC患者臨床效果更佳，且可延長(zhǎng)患者生命周期。

本研究中，治療4個(gè)周期后研究組患者VEGF、CEA、CYFRA21-1水平均較對(duì)照組更低，這提示NSCLC患者應(yīng)用聯(lián)合方案治療有助于下調(diào)患者機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平。分析其原因可能為卡瑞利珠單抗可抑制腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)而有助于發(fā)揮抗腫瘤作用，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平；同時(shí)卡瑞利珠單抗還可增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊力，從而提高抗腫瘤效果，降低腫瘤標(biāo)志物含量[9]。

本研究中結(jié)果顯示，治療4個(gè)周期后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低，但研究組均較對(duì)照組更高，CD8+水平升高，但研究組較對(duì)照組更低，這表明NSCLC患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療可改善機(jī)體免疫功能。分析其原因可能為卡瑞利珠單抗能夠激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，改善機(jī)體免疫功能，繼而使得患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療時(shí)，機(jī)體的免疫損傷

較輕[10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者乏力、脫發(fā)、惡心嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能為卡瑞利珠單抗可能主要影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，而常規(guī)化療方案主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞的快速分裂和生長(zhǎng)起作用，當(dāng)二者聯(lián)合使用時(shí)，由于作用機(jī)制不同，其不良反應(yīng)可能并未明顯疊加。且單純化療均已知有一系列較為明確的不良反應(yīng)，在聯(lián)合治療中，這些化療相關(guān)的不良反應(yīng)可能仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，使得整體不良反應(yīng)的表現(xiàn)與單純化療相似；同時(shí)由于個(gè)體的差異性，導(dǎo)致不同患者對(duì)藥物的反應(yīng)不同，從而使兩組不良反應(yīng)表現(xiàn)差異不顯著。

綜上，NSCLC應(yīng)用卡瑞利珠單抗、化療的效果顯著，有助于下調(diào)患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，減輕機(jī)體免疫功能損傷，延長(zhǎng)生命周期，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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作者簡(jiǎn)介：張榮，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸疾病的治療。

通信作者：王娜娜，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸疾病的治療。E-mail：401833283@qq.com