替羅非班聯(lián)合強化降脂在急性腦梗死超時間窗救治中的有效性和安全性研究

【摘要】目的 研究在強化降脂療法的基礎(chǔ)上，結(jié)合替羅非班在急性腦梗死超時間窗治療中的應(yīng)用，分析其對患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激指標的影響。方法 回顧性分析2023年1月至2024年1月海南西部中心醫(yī)院收治的91例急性腦梗死患者的臨床資料，以治療方法不同分為常規(guī)治療組[45例，接受常規(guī)治療手段（包括一般處理、溶栓、抗凝等）與強化降脂治療]與替羅非班組（46例，常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療），兩組患者均治療2周。比較兩組患者臨床療效，治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、Barthel指數(shù)（BI）、日常生活能力量表（ADL）評分及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激指標，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 替羅非班組臨床總有效率高于常規(guī)治療組[91.30%（42/46）高于68.89%（31/45）]；與治療前比，治療后兩組患者NIHSS評分及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）水平均降低，BI、ADL評分及血清超氧化物歧化酶（SOD）水平均升高，且替羅非班組上述指標的變化幅度較常規(guī)治療組均更大（均P<0.05）；常規(guī)治療組與替羅非班組不良反應(yīng)總發(fā)生率比[11.11%（5/45）對比17.39%（8/46）]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在強化降脂療法的基礎(chǔ)上，結(jié)合替羅非班在急性腦梗死超時間窗治療中能夠降低患者神經(jīng)功能的損害，增強患者的日常生活活動能力和自我照顧能力，改善炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死 ; 超時間窗 ; 強化降脂 ; 替羅非班 ; 炎癥反應(yīng) ; 氧化應(yīng)激

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.20.0024.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.20.008

急性腦梗死是一種常見的腦血管疾病，在腦梗死發(fā)生后，患者在一定的時間內(nèi)接受治療，效果最佳，這個時間通常被稱為“治療時間窗”（4.5 h內(nèi)），如在這個時間窗內(nèi)接受有效的治療，可以顯著提高患者的生存率，降低殘疾程度；而一旦超出救治時間窗，治療效果會減弱，風(fēng)險也會相應(yīng)增加。但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，一些新的治療方法和理念正在不斷涌現(xiàn)，如開展超時間窗救治的研究。超時間窗救治是指在傳統(tǒng)治療時間窗之外，仍然嘗試進行救治的措施，這包括了對那些發(fā)病時間較長的患者進行評估和治療。急性腦梗死的發(fā)生與血栓緊密關(guān)聯(lián)，因此抗栓治療為其主要治療途徑，而高血脂為血栓發(fā)生的主要危險因素，對此目前臨床常用超時間窗救治的常用治療方案多為在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上進一步強化降脂治療，起到延緩缺血半暗帶的梗死灶轉(zhuǎn)換的作用[1]。強化降脂是指在低脂飲食的基礎(chǔ)上，增加一種或一種以上的降脂藥物，為需要強化降脂治療的患者達到預(yù)期的降脂幅度，強化降脂治療急性腦梗死需要多個方面的綜合治療，只有采取綜合措施，才能達到降脂效果，但其對機體氧化應(yīng)激的改善效果尚不明確。替羅非班為一種血小板糖蛋白（GP）受體拮抗劑，目前已被廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者中，而其所具備的抑制血小板聚集，減少血栓形成及延長血栓形成時間等功效，用于急性腦梗死的超時間窗治療或可進一步改善患者預(yù)后情況[2]?；诖耍狙芯恐荚诜治鲈趶娀抵煼ǖ幕A(chǔ)上結(jié)合替羅非班在急性腦梗死超時間窗治療中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2023年1月至2024年1月海南西部中心醫(yī)院收治的91例急性腦梗死患者的臨床資料，以治療方法不同分兩組。常規(guī)治療組（45例）中男、女性患者分別為26、19例；年齡42～77歲，平均（59.05±5.38）歲；BMI 20～30 kg/m2，平均（25.04±

1.41）kg/m2；梗死部位：基底核區(qū)23例，腦葉15例，腦干7例。替羅非班組（46例）中男、女性患者分別為28、18例；年齡40～76歲，平均（57.57±5.76）歲；BMI 20～29 kg/m2，平均（25.06±1.16）kg/m2；梗死部位：基底核區(qū)22例，腦葉14例，腦干10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標準：⑴符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關(guān)診斷標準；⑵影像學(xué)檢查明確提示存在大血管閉塞；⑶預(yù)計生存期超過3個月，具備相應(yīng)的治療與康復(fù)條件；⑷發(fā)病至入院時間為6～24 h；⑸首次發(fā)作。排除標準：⑴伴重要臟器功能障礙；⑵凝血異常；⑶有對比劑過敏史。研究經(jīng)海南西部中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會

批準。

1.2 治療方法 入院后均接受常規(guī)治療：氧氣支持、心臟監(jiān)測與處理、血壓控制等；改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進腦微循環(huán)，阻斷腦梗死的病理進程，包括溶栓、抗凝、抗血小板、清除自由基及改善側(cè)支循環(huán)等；管理血糖；存在中樞性發(fā)熱者可以冰帽或酒精擦浴等物理方式降溫；檢測并糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂。

基于上述治療，常規(guī)治療組行強化降脂治療，阿司匹林腸溶片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113013，規(guī)格：100 mg/片）、硫酸氫氯吡格雷片（湖南迪諾制藥股份有限公司，國藥準字H20203609，規(guī)格：75 mg/片）、阿托伐他汀鈣片（江西制藥有限責(zé)任公司，國藥準字H20234167，規(guī)格：20 mg/片），均口服使用，阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀鈣片的劑量分別為100 mg/次、1次/d，75 mg/次、1次/d，20 mg/次、1次/d。替羅非班組患者在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上加用鹽酸替羅非班注射用濃溶液（沈陽雙鼎制藥有限公司，國藥準字H20233609，規(guī)格：15 mL∶3.75 mg），在常規(guī)治療及強化降脂和造影檢查后經(jīng)微導(dǎo)管動脈泵注替羅非班，泵入速度0.4 μg/（kg·min），并以0.1 μg/（kg·min）的速率持續(xù)靜脈泵入48 h后停藥。兩組患者強化降脂治療周期均為2周。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效，治愈：眩暈、頭痛等癥狀完全消失，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]較治療前降低幅度>90%；顯效：上述癥狀顯著改善，45%≤NIHSS評分降低幅度≤90%，有效：上述癥狀有所減輕，18%≤NIHSS降低幅度<45%，無效：上述癥狀未見改善，NIHSS評分降低幅度<18%[3]?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。⑵各項評分，治療前后，用NIHSS評分評估神經(jīng)受損情況，滿分42分，分值越高代表神經(jīng)受損越嚴重；用Barthel指數(shù)（BI）[5]評估日常生活活動能力，總分100分，分值越高代表日常生活活動能力越強；用日常生活能力量表（ADL）[6]評估生活自理能力，滿分100分，分值越高代表生活自理能力越強。⑶炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激指標，治療前后取患者空腹靜脈血6 mL，離心（3 500 r/min，10 min），取上層血清，血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以酶聯(lián)免疫吸附法檢測。⑷不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、皮膚過敏及牙齦出血等發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗；計量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 替羅非班組總有效率高于常規(guī)治療組[91.30%（42/46） 高于 68.89%（31/45）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者NIHSS、BI、ADL評分比較 與治療前比，治療后兩組NIHSS評分均降低，BI、ADL評分均升高，替羅非班組上述指標較常規(guī)治療組變化幅度均較大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激指標比較 與治療前比，治療后兩組血清TNF-α、IL-6、MDA水平均降低，血清SOD水平均升高，替羅非班組上述指標較常規(guī)治療組變化幅度均較大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 常規(guī)治療組與替羅非班組不良反應(yīng)總發(fā)生率比[11.11%（5/45） 對比 17.39%（8/46）]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

在急性腦梗死的治療中，時間窗的概念至關(guān)重要。傳統(tǒng)溶栓治療的時間窗通常被設(shè)定在發(fā)病后的3～4.5 h之內(nèi)。然而，對于那些未能在這一時間窗內(nèi)接受治療的患者，情況往往更為復(fù)雜和棘手，超時間窗救治策略的探索，正是為了給這些患者提供更多的希望。急性腦梗死的病因基礎(chǔ)主要是動脈粥樣硬化，而脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化的主要預(yù)測因素。因此，對于超時間窗的急性腦梗死患者在常規(guī)抗血小板聚集治療的基礎(chǔ)上進行強化降脂治療具有重要意義，通過強化降脂治療可以穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，避免斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，也可減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷、保護血管內(nèi)皮功能，延緩腦梗死繼發(fā)神經(jīng)功能損傷。但經(jīng)抗血小板聚集與強化降脂治療后，仍會有部分患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，導(dǎo)致進展型腦梗死的發(fā)生[7]。因此，急需尋找一種更加有效的治療方案，以提高該疾病的治療效果。

本研究在強化降脂療法的基礎(chǔ)上，結(jié)合替羅非班治療，替羅非班作為一種高效的血小板聚集抑制劑，其核心功能在于有效遏制血小板的異常聚集，顯著降低血栓形成的風(fēng)險，預(yù)防血管再次閉塞的發(fā)生，旨在減輕腦組織所遭受的損傷程度，積極改善腦組織缺血狀態(tài)，最終促進神經(jīng)功能的全面恢復(fù)[8]。通過對兩組療效及各項評分變化情況對比分析發(fā)現(xiàn)，相比常規(guī)治療組，替羅非班組患者總有效率及BI、ADL評分均更高，NIHSS評分更低，這表明在急性腦梗死超時間窗的救治實踐中，替羅非班聯(lián)合強化降脂策略的應(yīng)用，能夠顯著提升臨床療效，有效減輕神經(jīng)功能受損程度，并顯著增強患者的日常生活活動能力與生活自理能力。替羅非班所具備的劑量依賴性能使其在臨床使用中通過藥物劑量的控制以更快的速度達到治療目標并迅速逆轉(zhuǎn)，從而進一步提高臨床療效，減輕由于腦血管阻塞所導(dǎo)致的腦組織損傷，改善腦部血循環(huán)，減輕由于腦梗死所致的缺血、缺氧所引起的神經(jīng)損傷，進而改善神經(jīng)功能，恢復(fù)患者日常生活活動能力與生活自理能力[9]。

腦梗死所致腦組織缺血缺氧會導(dǎo)致神經(jīng)元細胞死亡和釋放損傷相關(guān)分子模式等因素引起的局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致TNF-α、IL-6等炎癥因子水平升高，而這種局灶性炎癥反應(yīng)又會加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，以至于MDA水平升高，SOD水平降低，進而持續(xù)影響急性腦梗死后病理變化及遠期神經(jīng)功能預(yù)后，因而如何調(diào)控急性腦梗死炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)一直是臨床關(guān)注重點之一[10-11]。通過對兩組炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)指標變化情況，以及安全性分析發(fā)現(xiàn)，相比常規(guī)治療組，替羅非班組患者血清TNF-α、IL-6、MDA水平均更低，血清SOD水平更高；常規(guī)治療組與替羅非班組不良反應(yīng)總發(fā)生率比[11.11%（5/45）對比17.39%（8/46）]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明在強化降脂療法基礎(chǔ)上，結(jié)合替羅非班治療可有效改善炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，且安全性良好。分析其原因可能是由于，替羅非班能夠通過競爭性的占據(jù)GPⅡb/Ⅲa受體，從而最快速、完全地抑制血小板聚集，使血小板可再次循環(huán)利用，配合常規(guī)及降脂治療，能夠減緩動脈粥樣硬化進展，降低斑塊破裂和血栓形成風(fēng)險，減輕缺血再灌注損傷，進而通過這一機制改善炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)[12-13]；且本研究中雖在強化降脂療法的基礎(chǔ)上，結(jié)合替羅非班治療的替羅非班組不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險相較于常規(guī)治療組更高，表明替羅非班的加用雖可能會由于藥物聯(lián)用增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，但并不嚴重，患者均可耐受，整體安全性良好，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析可能是由于，本研究樣本量有限，后續(xù)可適當(dāng)增加樣本量進一步分析。

綜上，替羅非班聯(lián)合強化降脂治療策略在急性腦梗死患者超出傳統(tǒng)治療時間窗后的救治過程中，能夠顯著增強臨床療效，有效減輕神經(jīng)功能受損程度，顯著提升患者的日常生活活動能力與自我護理能力，并顯著改善其炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)，且安全性良好。但本研究選取樣本量較小，且較單一，后期需增加樣本量進行多中心研究，以證實本研究結(jié)果。

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基金項目：儋州市科技和工業(yè)信息發(fā)展局科研項目[編號：儋科工信（2024）59號]

作者簡介：陳克尚，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腦血管疾病的治療。