雙歧桿菌三聯(lián)活菌散對乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化和腸道菌群的改善作用

【摘要】目的 探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療乙型肝炎肝硬化的療效及對患者血清Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、膽堿酯酶（CHE）、腸道菌群的影響。方法 選取公安縣人民醫(yī)院2021年10月至2023年10月收治的83例乙型肝炎肝硬化患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（41例，采用抗病毒、保肝等常規(guī)治療）和觀察組（42例，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散聯(lián)合常規(guī)治療）。兩組患者均連續(xù)治療3個月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后肝功能與肝纖維化指標(biāo)、腸道菌群，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后觀察組患者臨床療效高于對照組；與治療前比，兩組患者治療后血清CHE含量及雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量均升高，觀察組均高于對照組，血清PⅢP、Ⅳ-C水平及腸球菌數(shù)量均降低，觀察組均低于對照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在應(yīng)用常規(guī)藥物治療的同時，聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療乙型肝炎肝硬化的效果顯著，可有效調(diào)節(jié)患者的腸道菌群，延緩肝纖維化進(jìn)程，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎肝硬化 ; 雙歧桿菌三聯(lián)活菌 ; 肝纖維化 ; 腸道菌群

【中圖分類號】R657.3+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.044

肝硬化是多種肝臟疾病進(jìn)展至終末期的主要表現(xiàn)，其中乙型肝炎病毒感染是導(dǎo)致肝硬化發(fā)生的重要原因。乙型肝炎肝硬化患者早期無明顯癥狀特征，病情進(jìn)展可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹水、門靜脈高壓等癥狀，若不及時干預(yù)，可導(dǎo)致肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者身體健康和日常生活造成嚴(yán)重困擾。目前，臨床多采用抗炎、護(hù)肝、抗病毒等藥物治療乙型肝炎肝硬化，其中復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖等功效；恩替卡韋是抗病毒藥物，可抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，但上述藥物治療難以有效抑制肝纖維化，且對腸道微生態(tài)的改善效果欠佳，整體療效不甚理想[1]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散屬于微生態(tài)制劑，其進(jìn)入機(jī)體后可增加腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，并保護(hù)腸黏膜，增強腸道屏障功能，進(jìn)而改善乙型肝炎引起的腸道紊亂[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接戨p歧桿菌三聯(lián)活菌對患者肝纖維化、腸道菌群的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取公安縣人民醫(yī)院2021年10月至2023年10月收治的乙型肝炎肝硬化患者83例，以隨機(jī)數(shù)字表法分組。對照組（41例）患者中男、女性分別為25、16例；病程1～5年，平均（2.34±0.31）年；

Child-Pugh分級[3]：A、B、C級分別為25、9、7例；年齡28～68歲，平均（46.51±4.52）歲。觀察組（42例）患者中男、女性分別為27、15例；病程1～6年，平均（2.32±0.30）年；Child-Pugh分級：A、B、C級分別為24、10、8例；年齡28～70歲，平均（46.49±4.45）歲。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《肝硬化診治指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)影像學(xué)檢查確診；⑶近期未接受微生態(tài)制劑、抗病毒等藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對本研究相關(guān)藥物過敏；⑵其他類型肝硬化；⑶合并惡性腫414ad1255d6ef2d46a48c72ee23a167bb9b6e54f5712f6c6af9d4bc371bbaa6b瘤；⑷伴有其他肝臟疾病等；⑸心臟、腎臟等臟器功能異常。本研究經(jīng)公安縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者均接受糾正電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)飲食等基礎(chǔ)治療，并囑其注意休息。對照組在此基礎(chǔ)上采用抗病毒、保肝等常規(guī)治療，將120 mg注射用復(fù)方甘草酸苷（黑龍江省格潤藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20080018，規(guī)格：甘草酸苷40 mg+甘氨酸400 mg+鹽酸半胱氨酸20 mg/支）與1.2 g注射用還原型谷胱甘肽（福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183087，規(guī)格：0.6 g/支）加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，行靜脈滴注，1次/d；口服恩替卡韋片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203081，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10970105，規(guī)格：1 g/粒）口服治療，2 g/次，3次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后，納差、乏力、腹脹等癥狀顯著緩解，肝功能指標(biāo)下調(diào)幅度>50%判定為顯效；臨床癥狀有改善，肝功能指標(biāo)下調(diào)幅度≤50%判定為有效；臨床癥狀，肝功能指標(biāo)均未改善或加重判定為無效[4]?？傆行?顯效率+有效率。⑵肝功能與肝纖維化。于治療前后，抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10～11 min）取上層血清，以放射免疫法檢測血清Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平，以丁酰硫代膽堿底物法檢測血清膽堿酯酶（CHE）水平。⑶腸道菌群。于治療前后，采集兩組患者1 g新鮮糞便，稀釋成勻漿后在培養(yǎng)基上接種、培養(yǎng)，應(yīng)用活菌平板計數(shù)法測定腸球菌、雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量。⑷不良反應(yīng)。記錄治療期間兩組患者不良反應(yīng)（頭痛、頭暈、皮疹等）發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實均符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能與肝纖維化指標(biāo)比較 與治療前比，兩組患者治療后血清CHE水平均升高，觀察組均高于對照組，血清PⅢP、Ⅳ-C水平均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者腸道菌群比較 與治療前比，兩組患者治療后雙歧桿菌、擬桿菌均升高，觀察組均高于對照組，腸球菌數(shù)量降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

乙型肝炎肝硬化的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，且影響因素較多，病毒感染、免疫失調(diào)、遺傳因素等均會在一定程度上增加乙型肝炎肝硬化的發(fā)生風(fēng)險，是臨床上的研究熱點之一[5]。目前尚無可以完全根治乙型肝炎肝硬化的特效藥，因此，臨床上以延緩病情進(jìn)展為主要治療手段。恩替卡韋屬于核苷類似物，進(jìn)入體內(nèi)后磷酸化成三磷酸鹽，可抑制乙型肝炎病毒，復(fù)方甘草酸苷含有保肝成分，可改善患者肝功能，兩者聯(lián)合用藥對乙型肝炎肝硬化患者的臨床癥狀有一定的緩解作用。然而，乙型肝炎會導(dǎo)致患者的腸道菌群失衡，造成致病菌含量增加，改變腸黏膜的通透性，導(dǎo)致患者腸道營養(yǎng)消化和吸收功能減弱，加重患者肝損傷，進(jìn)而影響肝纖維化進(jìn)程，此時應(yīng)用常規(guī)藥物治療對腸道菌群的改善作用并不理想[6]。因此，需要采用多元化的治療方案以提高對乙型肝炎肝硬化的治療效果。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌散是由嗜酸乳酸桿菌、長型雙歧桿菌等多種有益菌組成，能夠與腸道黏膜接觸位點結(jié)合，抑制有害菌增殖，增加腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量，調(diào)節(jié)患者的腸道菌群平衡，并改善腸道菌群質(zhì)量，增強機(jī)體防御能力，還能夠降低肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[7]。乙型肝炎肝硬化患者的肝臟受損，其肝細(xì)胞再生能力受到抑制，會引起纖維組織增生，促使細(xì)胞外基質(zhì)合成，導(dǎo)致肝纖維化，加劇肝細(xì)胞損傷，會影響CHE的合成過程，導(dǎo)致其表達(dá)水平下降；PⅢP、Ⅳ-C是肝纖維化過程中合成的物質(zhì)，其表達(dá)水平越高，表明肝纖維化程度越重。本研究中，觀察組患者血清CHE水平高于對照組，PⅢP、Ⅳ-C水平低于對照組，這提示乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療的效果顯著，可有效延緩其肝纖維化進(jìn)程。分析其原因為，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，其比例失調(diào)與多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程密切相關(guān)。而雙歧桿菌三聯(lián)活菌散進(jìn)入腸道后，可調(diào)節(jié)菌群分布，提高有益菌的比例，能夠促進(jìn)腸道生物屏障的形成，抑制腸道細(xì)菌內(nèi)毒素的分泌，有助于恢復(fù)腸道黏膜功能，并促進(jìn)維生素的合成，增強機(jī)體免疫力，進(jìn)而減輕肝纖維化、炎癥等對肝臟的損傷，延緩肝纖維化進(jìn)程，改善肝功能[8]。同時，腸道內(nèi)有益菌數(shù)量的增加，能夠與腸道內(nèi)多種有害菌群形成競爭，有助于維持腸道微生態(tài)的平衡；還能夠為機(jī)體提供多種維生素和微量元素，促進(jìn)患者免疫功能恢復(fù)，增強對病毒的清除效果，提高治療療效。

本研究中，兩組患者治療后雙歧桿菌、擬桿菌均高于對照組，腸球菌數(shù)量低于對照組，這提示乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療，可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，增加患者腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量，并抑制有害菌的增殖。分析其原因為，乙型肝炎患者的肝臟受損，其膽汁分泌異常，會影響腸道蠕動，導(dǎo)致腸道內(nèi)有害菌大量增殖，造成腸道菌群分布失調(diào)，最終引起腸道紊亂。而雙歧桿菌三聯(lián)活菌散可直接補充腸道有益菌，并維持腸道內(nèi)酸性環(huán)境，誘導(dǎo)厭氧菌增殖，增加有益厭氧菌的數(shù)量；同時，在磷壁酸作用下與腸黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，調(diào)節(jié)菌群穩(wěn)定，促進(jìn)腸黏膜生物屏障的修復(fù)，降低腸道黏膜通透性，阻止細(xì)菌移位，減少腸源性內(nèi)毒素分泌，減輕其對肝臟造成的損傷，進(jìn)而提高治療效果，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)[9]。本研究中，比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好。分析原因可能為，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能夠產(chǎn)生非特異性免疫因子，提高患者免疫力，有助于減輕肝臟負(fù)擔(dān)，增強抗病毒作用，因而不會顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[10]。然而部分患者服用后可能會影響頭部血液循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致頭暈、頭痛等癥狀，或?qū)υ撍幬镞^敏，導(dǎo)致皮疹，但通常程度較輕，短時間內(nèi)即可緩解。

綜上，乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療的效果顯著，可有效調(diào)節(jié)其腸道菌群，延緩肝纖維化進(jìn)程，且安全性良好。但本研究仍存在一定的局限性，未充分考察長期療效、炎癥反應(yīng)等，后期需完善相關(guān)設(shè)計，并開展大樣本量、多中心研究。

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