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    清胰湯在急性胰腺炎中的應用研究進展

    2024-11-04 00:00:00趙怡靜孫陽

    【摘要】急性胰腺炎(AP)作為一種消化系統(tǒng)疾病,主要表現為彌漫性腹痛、惡心及嘔吐等,其病情進展迅速,病死率較高。清胰湯是一種在治療AP方面顯示出顯著效果的中藥方劑,經過近幾年的研究發(fā)現,其在改善AP患者臨床癥狀、降低炎癥反應、促進疾病癥狀緩解方面顯示出顯著效果,在AP的綜合治療方案中具有重要意義。現就清胰湯在AP中的應用研究現狀進行綜述,旨在為臨床治療AP用藥提供參考,并為科研工作者提供研究思路。

    【關鍵詞】急性胰腺炎 ; 清胰湯 ; 研究進展

    【中圖分類號】R657.5+1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0131.04

    DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.042

    急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種消化系統(tǒng)疾病,其高急性住院率和致死率使其成為臨床上一項重要的挑戰(zhàn),主要病理特征在于胰腺消化酶異常激活,導致胰腺水腫、出血甚至壞死,從而引發(fā)急性炎癥反應。據統(tǒng)計,約20%的患者最終會進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),其病情進展迅速,病死率可高達36%~50% [1]。早期,急性胰腺炎患者可能會出現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),若治療不當或延誤治療,SIRS可能會進展成多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),其極大增加患者的死亡風險。全球每年急性胰腺炎的發(fā)病率在持續(xù)上升,截至2019年已高達(30~40)/10萬人[2]。因此,研發(fā)更加安全有效的藥物仍是迫切需要解決的問題。

    目前關于AP的西醫(yī)療法已經相對成熟,而中藥湯劑能夠直接作用于消化系統(tǒng),抑制腸道菌群移位,在與西藥聯合治療方面具有廣闊前景。根據傳統(tǒng)中醫(yī)學理論,典籍中未記載胰腺之名,古人稱之為“脺”,中醫(yī)學將AP歸于“脅痛”“胃脘痛”“脾心痛”“腹痛”等范疇,涉及肝、膽、脾、胃、腸等臟器功能失常,其病因病機為過度飲酒、暴食肥甘、肝膽濕熱,導致肝膽失于疏泄、脾胃失于和降、濕熱蘊結中焦、大腸腑氣不通、周身血脈瘀阻。中醫(yī)治療AP的核心原則是“以通為用,以降為順”,強調通過疏通和降泄達到治療效果?!稄埵厢t(yī)通·諸痛門》中指出:“胃心痛者,多由停滯。”由此可見,通暢氣機在治療中占有重要地位。中醫(yī)藥在治療AP方面有獨特的優(yōu)勢,具有多樣化的治療方法和顯著的療效,其治療主要集中在解毒涼血、清利肝膽、通腑瀉熱等方面。清胰湯的主要藥物成分包括大黃、芒硝、厚樸、白芍、黃芩、延胡索、枳實、柴胡、木香等,具有清熱解毒、利膽通理攻下的功效,可增強胃腸動力,促進腸內毒素排泄,降低腸內壓,從而緩解腹部不適癥狀。因此,本文綜述了近年來清胰湯治療AP的臨床應用及基礎學研究進展,為其治療和進一步研究提供理論依據和參考資料。

    1 以清胰湯為主的中西醫(yī)結合治療方案在AP中的應用

    目前對于AP的治療,中醫(yī)結合治療發(fā)揮著極其重要的作用。《消化病學》推薦中西醫(yī)治療一般采用禁食、液體復蘇、抑制胰腺分泌等綜合支持治療為主。目前在中西醫(yī)結合治療AP方面,一些研究已取得了顯著的成果。具體而言,懷昆等[3]將任氏清胰湯聯合常規(guī)西醫(yī)綜合治療應用于SAP,結果顯示,聯合組患者的中醫(yī)證候積分、腹痛疼痛數字評分法(NRS)評分及急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(BISAP)評分在治療后均低于常規(guī)西醫(yī)綜合治療,首次進食時間、首次排便/排氣時間及腸鳴音恢復時間也較對照組均縮短,淀粉酶(AMS)、C-反應蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平均低于對照組,這提示常規(guī)西醫(yī)治療加用清胰湯治療AP的臨床效率更高、恢復速度更快,炎癥抑制效果更明顯。葉浩等[4]研究中發(fā)現,對AP患者在不同時間點給予清胰湯的療效進行探究,結果顯示,患者入院后24 h內超早期胃注清胰湯相較于入院后第3天胃注清胰湯,更有效降低血清三酰甘油(TG)水平,改善高凝狀態(tài),降低缺氧誘導因子1α(HIF-1α)水平,并減輕炎癥反應,這表明超早期給予清胰湯能夠有效緩解AP的病情。李淵等[5]對66例SAP患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現,在丙氨酰谷氨酰胺聯合醋酸奧曲肽治療的基礎上,聯合給予清胰湯治療,患者各項癥狀體征緩解時間均更短,更能有效改善患者胃動素和胃泌素水平,對腸黏膜功能起到保護作用;相比單純的西醫(yī)治療,加用清胰湯在減輕疼痛、抑制炎癥、改善癥狀等方面具有明顯優(yōu)勢,綜合分析其治療的根本原因在于,其瀉熱解毒、疏肝行氣之功效,且入院后24 h內應用臨床效率更高,這為臨床工作者提供了使用時機的建議。

    在AP的發(fā)病機制中,炎癥級聯反應扮演著至關重要的角色。已有研究表明,西醫(yī)綜合治療聯合清胰湯能夠改善患者臨床癥狀,且減輕炎癥反應[6]。鄭麗等[7]將92例SAP患者隨機分為研究組和對照組,各46例,對照組患者接受西醫(yī)綜合治療,研究組患者在對照組的基礎上經胃管灌注通腑清胰湯,結果發(fā)現,研究組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均高于對照組,而CD8+百分比低于對照組,研究組的臨床痊愈率和顯效率均高于對照組,這證明通腑清胰湯聯合SAP綜合治療方案能發(fā)揮免疫調節(jié)功能,有助于病情緩解。趙文錢等[8]對92例AP進行研究發(fā)現,在予以烏司他丁、生長抑素等綜合治療的基礎上加用復方清胰湯治療的觀察組患者,其CD3+百分比明顯高于單純綜合治療的對照組,這提示清胰湯治療在AP中發(fā)揮了減輕炎癥和調節(jié)免疫的功能,可能與其成分中的大黃對革蘭陰性細菌及厭氧菌的抑制作用相關,同時柴胡、枳實可排出積糞及細菌內毒素,抑制炎癥反應,并調節(jié)機體免疫功能。

    中醫(yī)傳統(tǒng)外治法中,冰硝散外敷為重要措施。外用方中芒硝有瀉火解毒、消腫止痛之功效。藥理學研究表明,其主要組成成分為硫酸鈉,可促進AP好轉,縮短療程。張景蕓等[9]將63例AP患者隨機分組,對照組患者采用常規(guī)西藥治療,試驗組患者在對照組的治療基礎上接受清胰湯口服聯合冰硝散外敷治療,結果發(fā)現,試驗組較對照組更能改善患者胃腸道功能、中醫(yī)證候積分,療效顯著。漢利等[10]針對急性胰腺炎胰周積液的研究發(fā)現,清胰湯聯合冰硝散外敷,可促進胃腸道功能恢復,促進積液吸收,抑制機體炎癥。由此可見,在條件允許下實行內、外結合療法,從整體上更能有效促進機體對胰腺炎癥的抑制,改善病情。

    綜上,中西醫(yī)結合治療AP可通過改善患者胃腸道功能、修復腸黏膜屏障,抑制炎癥反應、提高免疫功能,促進胰腺微循環(huán),誘導胰腺腺泡細胞凋亡等發(fā)揮對AP的治療作用,常規(guī)西醫(yī)綜合治療的基礎上聯合中醫(yī)治療,以其多組分、多途徑、多靶點相互作用,協同發(fā)揮治療作用。

    2 清胰湯聯合手術在AP中的應用

    膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis,ABP)是一種臨床常見的外科急腹癥,也是AP的常見類型之一,其主要病因為膽道堵塞,膽汁無法正常排出,通過共同管道逆流進入胰管,從而激活胰腺內的消化酶,致使胰腺自身發(fā)生消化,最終引發(fā)炎癥反應和病變。近年來,有研究提出膽總管結石易導致ABP發(fā)病,故而及時疏通胰膽管、以適當方法取出結石已成為當前治療該疾病的常見方法[11]。不斷進步的現代醫(yī)學技術與中醫(yī)藥的結合,更能全面地改善患者的臨床癥狀,促進病情的好轉和康復。經內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)是當前臨床上公認為治療ABP較為有效的治療方案之一,該技術通過在胃腸道內插入活檢管,其中引入造影導管來對胰膽管系統(tǒng)顯像,適用于解除膽道梗阻和檢測胰腺占位性病變。然而,部分患者在接受ERCP治療后可能會出現疾病復發(fā)的情況,故采取清胰湯聯合手術的治療方法,為治療AP的過程中提供了更多選擇。陸志輝[12]在一項研究中對50例ABP患者進行了隨機分組,觀察組患者接受利膽清胰湯聯合ERCP治療,對照組患者接受單純ERCP治療,研究發(fā)現,利膽清胰湯聯合ERCP治療肝膽濕熱證膽源性胰腺炎能夠顯著改善患者的臨床癥狀,降低慢性健康評分、血尿淀粉酶等指標,促進機體功能的恢復。此外,腹腔鏡手術切除膽囊也是有效控制相關臨床癥狀的方法。然而,多數ABP患者的病情較為危重,除了手術治療外,還需要后續(xù)的綜合治療。喬中華[13]將62例ABP患者隨機分為對照組和觀察組,各31例,兩組均接受腹腔鏡膽囊切除術(LC)治療,觀察組患者加用清胰湯治療,結果發(fā)現觀察組的住院時間和癥狀消失時間均較對照組短,這提示清胰湯配合LC術治療早期ABP療效較好,可縮短康復進程。

    單純膽道疾病患者接受ERCP術后最容易發(fā)生的并發(fā)癥之一有內鏡下逆行胰膽管造影術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)。為減少PEP的發(fā)生率,近年來許多研究探討了不同治療方案的效果。於鳳等[14]進行的Meta分析結果表明,口服清胰湯組在術后24 h的血淀粉酶、CRP及白細胞介素-6(IL-6)水平均優(yōu)于對照組,并且可縮短腹痛、腹脹、血淀粉酶恢復時間及住院時間。然而,在臨床工作中,ERCP術前需要禁食、水,因此口服中藥制劑受到了一定的限制。為此,張昔偉等[15]對ERCP手術患者進行了不同方式的予藥以更符合臨床,研究中納入了79例預行ERCP的患者,分別在術前2 h給予中藥清胰湯合劑灌腸和0.1 g西藥吲哚美辛肛塞,結果顯示,清胰湯合劑灌腸的患者,術后24 h血淀粉酶下降水平和術后排氣時間均優(yōu)于吲哚美辛肛塞的患者。由此可見,清胰湯在預防PEP發(fā)生方面存在潛在價值。

    綜上,不管是ABP接受ERCP聯合清胰湯治療,或是ERCP后并發(fā)胰腺炎接受清胰湯治療,清胰湯似乎與ERCP已成為“戰(zhàn)友”關系。其在ABP中顯現出顯著改善患者的臨床癥狀,縮短康復時間的能力,同時在預防PEP方面也顯示出明顯的優(yōu)勢。結合因手術或其他原因而禁食患者的實際情況,通過調整給藥方式,采取清胰湯合劑灌腸同樣可發(fā)揮有效作用。

    3 清胰湯在AP相關并發(fā)癥中的應用

    早期SAP患者常伴隨全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),其主要表現之一為腸功能障礙。因腸屏障功能受損,腸道菌群移位和毒素滲透導致腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂,進一步加劇了病情。劉向陽等[16]對90例SAP伴腸功能衰竭的患者進行研究,結果顯示,清胰湯輔助治療在多方面顯現出明顯的優(yōu)勢,清胰湯輔助治療后,患者首次排便時間、腹脹及腹痛的緩解時間、腸道功能恢復時間均縮短;此外,清胰湯還表現出一定保護腸黏膜的功能,其有效降低二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(DLA)、血漿內毒素(ET)及尿乳果糖/甘露醇(L/M)水平,且安全性良好。這些指標的降低意味著腸道屏障功能得到改善,毒素滲透減少,從而有助于穩(wěn)定患者的腸道微生態(tài)環(huán)境。

    部分患者在早期可能出現急性肺損傷(acute lung injury,ALI),這不僅增加了治療難度和住院時間,還提高了患者死亡風險,若不及時予以有效治療,更有可能進展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),導致預后不良。陳宗相等[17]的研究中,將90例患有SAP相關性肺損傷患者分為觀察組與對照組,觀察組患者在對照組的基礎上接受了清胰通腑湯灌腸,結果顯示,觀察組患者的氧合指數改善明顯,臨床療效顯著;同時,還能降低血清內皮素-1(ET-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平。這些結果表明,清胰通腑湯對改善SAP相關性肺損傷的氧合狀況和炎癥反應具有積極作用。為了探究中藥和西藥聯合治療SAP相關性肺損傷的效果,徐洋等[18]對60例SAP相關性肺損傷患者進行了隨機分組,對照組患者接受大劑量氨溴索和無創(chuàng)正壓通氣(NIPPV)治療等基礎對癥治療,而觀察組患者在此基礎上同時加予清胰湯高位保留灌腸,治療后觀察組患者的血氣分析、胸片影像學情況、呼吸力學指標、急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭評分(SOFA)、血漿內毒素及血清降鈣素原(PCT)、IL-6、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)、TNF-α水平均有所改善,且改善程度均優(yōu)于對照組;此外,觀察組的臨床癥狀緩解或恢復時間、機械通氣時間及ICU治療時間均短于對照組,顯示出更為顯著的臨床效果。綜上,清胰湯與氨溴索治療SAP相關性肺損傷具有協同效應,兩者聯合應用對于消化與呼吸系統(tǒng)具有明顯的保護功效。

    AP患者多數可合并不同程度的肝損害,豆振穎[19]對68例AP合并肝損傷的患者進行了隨機分組,兩組患者均接受西醫(yī)常規(guī)治療,觀察組患者在對照組的基礎上用了清胰湯加味,對于治療后的兩組患者的肝功指標進行比較,接受清胰湯加味輔助治療的觀察組患者在肝功能指標方面有顯著改善,具體表現在觀察組患者的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)及谷氨酰轉肽酶(GGT)水平均低于對照組。這些結果表明,清胰湯加味在改善AP合并肝損傷患者的肝功能方面具有顯著療效。

    綜上,中醫(yī)結合治療在AP的治療中發(fā)揮著重要作用,清胰湯的應用在改善患者臨床癥狀、降低炎癥反應、促進疾病緩解方面顯示出顯著效果,其在AP的綜合治療方案中具有重要意義,為提高治療效果、加快患者康復提供了有益的補充和選擇。

    4 清胰湯在AP中的基礎研究

    當前,對于AP的治療主要依賴于支持療法和對癥治療,但仍缺乏特定的針對AP的特異性治療方法。清胰湯作為一種傳統(tǒng)中藥方劑,其復雜的成分和多重作用機制使得其分子機制尚未完全闡明。盡管清胰湯在國內臨床上普遍應用,但為了更好地治療干預,更積極向國際化推廣,眾多學者開展相關研究為以提供理論基礎和實驗依據。AP進展為SAP的主要機制是炎癥級聯反應,其中TOLL樣受體(TLR)和核因子-κB(NF-κB)扮演了重要的角色,NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎癥小體同樣介導了機體對感染和細胞損傷的免疫應答。張強等[20]研究發(fā)現,通過注射雨蛙素構建小鼠AP模型后,利用利膽清胰湯干預處理可抑制NF-κB通路與NLRP3炎癥小體的激活,進而改善AP小鼠的胰腺組織損傷,降低血清AMS和髓過氧化物酶活性,并減輕小鼠的疼痛行為。賴紀英等[21]研究發(fā)現,在SAP中,清胰湯能通顯著下調長鏈非編碼RNA漿細胞瘤變異易位基因1(lncRNA PVT1)表達,促進miR-146a表達,抑制腫瘤壞死因子受體相關分子6(TRAF6)的表達,進而作用于炎癥信號通路,降低炎癥因子水平,抑制細胞凋亡,達到治療SAP的效果。

    炎癥介質的釋放、腸道微循環(huán)的紊亂,特別是脂質過氧化物反應共同促進了腸上皮細胞凋亡的過程,進而損害腸屏障。林曉等[22]發(fā)現利膽清胰解毒湯可改善急性ABP大鼠的腸道屏障功能,降低ET、DLA、DAO含量及血AMS等指標,同時調節(jié)了瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)和降鈣素基因及相關肽(CGRP)的表達。章茜等[23]指出通腸清胰湯保護腸黏膜,其機理可能是通過恢復5-羥色胺(5-HT)與其受體5-羥色胺受體1A(5HT1AR)的親和力,使其水平處于一個較為平衡的狀態(tài),從而收縮胃腸道平滑肌,改善腸道功能。同時,腸道微生物群是AP的重要介質,其生態(tài)失調與AP的嚴重程度有關[24]。采用16SrDNA測序技術,伍雅蘭等[25]發(fā)現中藥清胰湯能豐富SAP大鼠腸道菌群,增加擬桿菌門(包括擬桿菌綱等)含量,降低有害菌群的數量,減少SAP大鼠厚壁菌門(包括梭菌綱)、毛螺菌科(包括毛螺菌屬)等含量,起到保護腸道的重要作用。通過降低炎癥介質、調節(jié)受體表達、恢復腸道平滑肌功能、增加腸道黏膜厚度及絨毛高度,以及優(yōu)化腸道菌群,清胰湯能夠有效改善腸道屏障功能,減輕病理損害。這些研究結果提示,清胰湯在改善腸道微環(huán)境、保護腸道功能方面展現出潛在價值,可能是其他腸道疾病的潛在治療手段。

    5 小結與展望

    AP是臨床上常見的一類急腹癥,具有發(fā)病急、病情嚴重、變化迅速的特點?;颊叱0橛卸喾N全身和局部并發(fā)癥,且死亡率極高。本研究總結了清胰湯的臨床應用及基礎研究進展。清胰湯作為廣為流傳的經方之一,在臨床治療AP方面顯示出顯著效果,其不僅能明顯改善患者的臨床不適癥狀,還能縮短病程,減少并發(fā)癥,提高治愈率,并降低病死率,在AP的綜合治療方案中具有重要意義,值得推廣。然而,目前對清胰湯的研究雖然大部分進行了隨機對照試驗,但樣本量通常較小,且多為臨床病例觀察研究,其療效機制和有效成分尚未完全明確,缺乏高質量、多中心、大樣本量的臨床隨機對照研究,這也限制了清胰湯的應用推廣及國際化進程。未來需要設計更加完善、合理的基礎實驗和臨床研究,以揭示清胰湯在AP治療中的作用機制和有效成分,從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色。

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