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    清胰湯在急性胰腺炎中的應(yīng)用研究進展

    2024-11-04 00:00:00趙怡靜孫陽

    【摘要】急性胰腺炎(AP)作為一種消化系統(tǒng)疾病,主要表現(xiàn)為彌漫性腹痛、惡心及嘔吐等,其病情進展迅速,病死率較高。清胰湯是一種在治療AP方面顯示出顯著效果的中藥方劑,經(jīng)過近幾年的研究發(fā)現(xiàn),其在改善AP患者臨床癥狀、降低炎癥反應(yīng)、促進疾病癥狀緩解方面顯示出顯著效果,在AP的綜合治療方案中具有重要意義。現(xiàn)就清胰湯在AP中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀進行綜述,旨在為臨床治療AP用藥提供參考,并為科研工作者提供研究思路。

    【關(guān)鍵詞】急性胰腺炎 ; 清胰湯 ; 研究進展

    【中圖分類號】R657.5+1 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0131.04

    DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.042

    急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種消化系統(tǒng)疾病,其高急性住院率和致死率使其成為臨床上一項重要的挑戰(zhàn),主要病理特征在于胰腺消化酶異常激活,導(dǎo)致胰腺水腫、出血甚至壞死,從而引發(fā)急性炎癥反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計,約20%的患者最終會進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),其病情進展迅速,病死率可高達36%~50% [1]。早期,急性胰腺炎患者可能會出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),若治療不當(dāng)或延誤治療,SIRS可能會進展成多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),其極大增加患者的死亡風(fēng)險。全球每年急性胰腺炎的發(fā)病率在持續(xù)上升,截至2019年已高達(30~40)/10萬人[2]。因此,研發(fā)更加安全有效的藥物仍是迫切需要解決的問題。

    目前關(guān)于AP的西醫(yī)療法已經(jīng)相對成熟,而中藥湯劑能夠直接作用于消化系統(tǒng),抑制腸道菌群移位,在與西藥聯(lián)合治療方面具有廣闊前景。根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論,典籍中未記載胰腺之名,古人稱之為“脺”,中醫(yī)學(xué)將AP歸于“脅痛”“胃脘痛”“脾心痛”“腹痛”等范疇,涉及肝、膽、脾、胃、腸等臟器功能失常,其病因病機為過度飲酒、暴食肥甘、肝膽濕熱,導(dǎo)致肝膽失于疏泄、脾胃失于和降、濕熱蘊結(jié)中焦、大腸腑氣不通、周身血脈瘀阻。中醫(yī)治療AP的核心原則是“以通為用,以降為順”,強調(diào)通過疏通和降泄達到治療效果?!稄埵厢t(yī)通·諸痛門》中指出:“胃心痛者,多由停滯?!庇纱丝梢?,通暢氣機在治療中占有重要地位。中醫(yī)藥在治療AP方面有獨特的優(yōu)勢,具有多樣化的治療方法和顯著的療效,其治療主要集中在解毒涼血、清利肝膽、通腑瀉熱等方面。清胰湯的主要藥物成分包括大黃、芒硝、厚樸、白芍、黃芩、延胡索、枳實、柴胡、木香等,具有清熱解毒、利膽通理攻下的功效,可增強胃腸動力,促進腸內(nèi)毒素排泄,降低腸內(nèi)壓,從而緩解腹部不適癥狀。因此,本文綜述了近年來清胰湯治療AP的臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)學(xué)研究進展,為其治療和進一步研究提供理論依據(jù)和參考資料。

    1 以清胰湯為主的中西醫(yī)結(jié)合治療方案在AP中的應(yīng)用

    目前對于AP的治療,中醫(yī)結(jié)合治療發(fā)揮著極其重要的作用?!断W(xué)》推薦中西醫(yī)治療一般采用禁食、液體復(fù)蘇、抑制胰腺分泌等綜合支持治療為主。目前在中西醫(yī)結(jié)合治療AP方面,一些研究已取得了顯著的成果。具體而言,懷昆等[3]將任氏清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)綜合治療應(yīng)用于SAP,結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者的中醫(yī)證候積分、腹痛疼痛數(shù)字評分法(NRS)評分及急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評分在治療后均低于常規(guī)西醫(yī)綜合治療,首次進食時間、首次排便/排氣時間及腸鳴音恢復(fù)時間也較對照組均縮短,淀粉酶(AMS)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平均低于對照組,這提示常規(guī)西醫(yī)治療加用清胰湯治療AP的臨床效率更高、恢復(fù)速度更快,炎癥抑制效果更明顯。葉浩等[4]研究中發(fā)現(xiàn),對AP患者在不同時間點給予清胰湯的療效進行探究,結(jié)果顯示,患者入院后24 h內(nèi)超早期胃注清胰湯相較于入院后第3天胃注清胰湯,更有效降低血清三酰甘油(TG)水平,改善高凝狀態(tài),降低缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)水平,并減輕炎癥反應(yīng),這表明超早期給予清胰湯能夠有效緩解AP的病情。李淵等[5]對66例SAP患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn),在丙氨酰谷氨酰胺聯(lián)合醋酸奧曲肽治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合給予清胰湯治療,患者各項癥狀體征緩解時間均更短,更能有效改善患者胃動素和胃泌素水平,對腸黏膜功能起到保護作用;相比單純的西醫(yī)治療,加用清胰湯在減輕疼痛、抑制炎癥、改善癥狀等方面具有明顯優(yōu)勢,綜合分析其治療的根本原因在于,其瀉熱解毒、疏肝行氣之功效,且入院后24 h內(nèi)應(yīng)用臨床效率更高,這為臨床工作者提供了使用時機的建議。

    在AP的發(fā)病機制中,炎癥級聯(lián)反應(yīng)扮演著至關(guān)重要的角色。已有研究表明,西醫(yī)綜合治療聯(lián)合清胰湯能夠改善患者臨床癥狀,且減輕炎癥反應(yīng)[6]。鄭麗等[7]將92例SAP患者隨機分為研究組和對照組,各46例,對照組患者接受西醫(yī)綜合治療,研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上經(jīng)胃管灌注通腑清胰湯,結(jié)果發(fā)現(xiàn),研究組患者CD4+百分比與CD4+/CD8+比值均高于對照組,而CD8+百分比低于對照組,研究組的臨床痊愈率和顯效率均高于對照組,這證明通腑清胰湯聯(lián)合SAP綜合治療方案能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能,有助于病情緩解。趙文錢等[8]對92例AP進行研究發(fā)現(xiàn),在予以烏司他丁、生長抑素等綜合治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方清胰湯治療的觀察組患者,其CD3+百分比明顯高于單純綜合治療的對照組,這提示清胰湯治療在AP中發(fā)揮了減輕炎癥和調(diào)節(jié)免疫的功能,可能與其成分中的大黃對革蘭陰性細菌及厭氧菌的抑制作用相關(guān),同時柴胡、枳實可排出積糞及細菌內(nèi)毒素,抑制炎癥反應(yīng),并調(diào)節(jié)機體免疫功能。

    中醫(yī)傳統(tǒng)外治法中,冰硝散外敷為重要措施。外用方中芒硝有瀉火解毒、消腫止痛之功效。藥理學(xué)研究表明,其主要組成成分為硫酸鈉,可促進AP好轉(zhuǎn),縮短療程。張景蕓等[9]將63例AP患者隨機分組,對照組患者采用常規(guī)西藥治療,試驗組患者在對照組的治療基礎(chǔ)上接受清胰湯口服聯(lián)合冰硝散外敷治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗組較對照組更能改善患者胃腸道功能、中醫(yī)證候積分,療效顯著。漢利等[10]針對急性胰腺炎胰周積液的研究發(fā)現(xiàn),清胰湯聯(lián)合冰硝散外敷,可促進胃腸道功能恢復(fù),促進積液吸收,抑制機體炎癥。由此可見,在條件允許下實行內(nèi)、外結(jié)合療法,從整體上更能有效促進機體對胰腺炎癥的抑制,改善病情。

    綜上,中西醫(yī)結(jié)合治療AP可通過改善患者胃腸道功能、修復(fù)腸黏膜屏障,抑制炎癥反應(yīng)、提高免疫功能,促進胰腺微循環(huán),誘導(dǎo)胰腺腺泡細胞凋亡等發(fā)揮對AP的治療作用,常規(guī)西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療,以其多組分、多途徑、多靶點相互作用,協(xié)同發(fā)揮治療作用。

    2 清胰湯聯(lián)合手術(shù)在AP中的應(yīng)用

    膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis,ABP)是一種臨床常見的外科急腹癥,也是AP的常見類型之一,其主要病因為膽道堵塞,膽汁無法正常排出,通過共同管道逆流進入胰管,從而激活胰腺內(nèi)的消化酶,致使胰腺自身發(fā)生消化,最終引發(fā)炎癥反應(yīng)和病變。近年來,有研究提出膽總管結(jié)石易導(dǎo)致ABP發(fā)病,故而及時疏通胰膽管、以適當(dāng)方法取出結(jié)石已成為當(dāng)前治療該疾病的常見方法[11]。不斷進步的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)與中醫(yī)藥的結(jié)合,更能全面地改善患者的臨床癥狀,促進病情的好轉(zhuǎn)和康復(fù)。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)是當(dāng)前臨床上公認為治療ABP較為有效的治療方案之一,該技術(shù)通過在胃腸道內(nèi)插入活檢管,其中引入造影導(dǎo)管來對胰膽管系統(tǒng)顯像,適用于解除膽道梗阻和檢測胰腺占位性病變。然而,部分患者在接受ERCP治療后可能會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的情況,故采取清胰湯聯(lián)合手術(shù)的治療方法,為治療AP的過程中提供了更多選擇。陸志輝[12]在一項研究中對50例ABP患者進行了隨機分組,觀察組患者接受利膽清胰湯聯(lián)合ERCP治療,對照組患者接受單純ERCP治療,研究發(fā)現(xiàn),利膽清胰湯聯(lián)合ERCP治療肝膽濕熱證膽源性胰腺炎能夠顯著改善患者的臨床癥狀,降低慢性健康評分、血尿淀粉酶等指標(biāo),促進機體功能的恢復(fù)。此外,腹腔鏡手術(shù)切除膽囊也是有效控制相關(guān)臨床癥狀的方法。然而,多數(shù)ABP患者的病情較為危重,除了手術(shù)治療外,還需要后續(xù)的綜合治療。喬中華[13]將62例ABP患者隨機分為對照組和觀察組,各31例,兩組均接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)治療,觀察組患者加用清胰湯治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的住院時間和癥狀消失時間均較對照組短,這提示清胰湯配合LC術(shù)治療早期ABP療效較好,可縮短康復(fù)進程。

    單純膽道疾病患者接受ERCP術(shù)后最容易發(fā)生的并發(fā)癥之一有內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)。為減少PEP的發(fā)生率,近年來許多研究探討了不同治療方案的效果。於鳳等[14]進行的Meta分析結(jié)果表明,口服清胰湯組在術(shù)后24 h的血淀粉酶、CRP及白細胞介素-6(IL-6)水平均優(yōu)于對照組,并且可縮短腹痛、腹脹、血淀粉酶恢復(fù)時間及住院時間。然而,在臨床工作中,ERCP術(shù)前需要禁食、水,因此口服中藥制劑受到了一定的限制。為此,張昔偉等[15]對ERCP手術(shù)患者進行了不同方式的予藥以更符合臨床,研究中納入了79例預(yù)行ERCP的患者,分別在術(shù)前2 h給予中藥清胰湯合劑灌腸和0.1 g西藥吲哚美辛肛塞,結(jié)果顯示,清胰湯合劑灌腸的患者,術(shù)后24 h血淀粉酶下降水平和術(shù)后排氣時間均優(yōu)于吲哚美辛肛塞的患者。由此可見,清胰湯在預(yù)防PEP發(fā)生方面存在潛在價值。

    綜上,不管是ABP接受ERCP聯(lián)合清胰湯治療,或是ERCP后并發(fā)胰腺炎接受清胰湯治療,清胰湯似乎與ERCP已成為“戰(zhàn)友”關(guān)系。其在ABP中顯現(xiàn)出顯著改善患者的臨床癥狀,縮短康復(fù)時間的能力,同時在預(yù)防PEP方面也顯示出明顯的優(yōu)勢。結(jié)合因手術(shù)或其他原因而禁食患者的實際情況,通過調(diào)整給藥方式,采取清胰湯合劑灌腸同樣可發(fā)揮有效作用。

    3 清胰湯在AP相關(guān)并發(fā)癥中的應(yīng)用

    早期SAP患者常伴隨全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),其主要表現(xiàn)之一為腸功能障礙。因腸屏障功能受損,腸道菌群移位和毒素滲透導(dǎo)致腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂,進一步加劇了病情。劉向陽等[16]對90例SAP伴腸功能衰竭的患者進行研究,結(jié)果顯示,清胰湯輔助治療在多方面顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢,清胰湯輔助治療后,患者首次排便時間、腹脹及腹痛的緩解時間、腸道功能恢復(fù)時間均縮短;此外,清胰湯還表現(xiàn)出一定保護腸黏膜的功能,其有效降低二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(DLA)、血漿內(nèi)毒素(ET)及尿乳果糖/甘露醇(L/M)水平,且安全性良好。這些指標(biāo)的降低意味著腸道屏障功能得到改善,毒素滲透減少,從而有助于穩(wěn)定患者的腸道微生態(tài)環(huán)境。

    部分患者在早期可能出現(xiàn)急性肺損傷(acute lung injury,ALI),這不僅增加了治療難度和住院時間,還提高了患者死亡風(fēng)險,若不及時予以有效治療,更有可能進展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),導(dǎo)致預(yù)后不良。陳宗相等[17]的研究中,將90例患有SAP相關(guān)性肺損傷患者分為觀察組與對照組,觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上接受了清胰通腑湯灌腸,結(jié)果顯示,觀察組患者的氧合指數(shù)改善明顯,臨床療效顯著;同時,還能降低血清內(nèi)皮素-1(ET-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平。這些結(jié)果表明,清胰通腑湯對改善SAP相關(guān)性肺損傷的氧合狀況和炎癥反應(yīng)具有積極作用。為了探究中藥和西藥聯(lián)合治療SAP相關(guān)性肺損傷的效果,徐洋等[18]對60例SAP相關(guān)性肺損傷患者進行了隨機分組,對照組患者接受大劑量氨溴索和無創(chuàng)正壓通氣(NIPPV)治療等基礎(chǔ)對癥治療,而觀察組患者在此基礎(chǔ)上同時加予清胰湯高位保留灌腸,治療后觀察組患者的血氣分析、胸片影像學(xué)情況、呼吸力學(xué)指標(biāo)、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭評分(SOFA)、血漿內(nèi)毒素及血清降鈣素原(PCT)、IL-6、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)、TNF-α水平均有所改善,且改善程度均優(yōu)于對照組;此外,觀察組的臨床癥狀緩解或恢復(fù)時間、機械通氣時間及ICU治療時間均短于對照組,顯示出更為顯著的臨床效果。綜上,清胰湯與氨溴索治療SAP相關(guān)性肺損傷具有協(xié)同效應(yīng),兩者聯(lián)合應(yīng)用對于消化與呼吸系統(tǒng)具有明顯的保護功效。

    AP患者多數(shù)可合并不同程度的肝損害,豆振穎[19]對68例AP合并肝損傷的患者進行了隨機分組,兩組患者均接受西醫(yī)常規(guī)治療,觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上用了清胰湯加味,對于治療后的兩組患者的肝功指標(biāo)進行比較,接受清胰湯加味輔助治療的觀察組患者在肝功能指標(biāo)方面有顯著改善,具體表現(xiàn)在觀察組患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平均低于對照組。這些結(jié)果表明,清胰湯加味在改善AP合并肝損傷患者的肝功能方面具有顯著療效。

    綜上,中醫(yī)結(jié)合治療在AP的治療中發(fā)揮著重要作用,清胰湯的應(yīng)用在改善患者臨床癥狀、降低炎癥反應(yīng)、促進疾病緩解方面顯示出顯著效果,其在AP的綜合治療方案中具有重要意義,為提高治療效果、加快患者康復(fù)提供了有益的補充和選擇。

    4 清胰湯在AP中的基礎(chǔ)研究

    當(dāng)前,對于AP的治療主要依賴于支持療法和對癥治療,但仍缺乏特定的針對AP的特異性治療方法。清胰湯作為一種傳統(tǒng)中藥方劑,其復(fù)雜的成分和多重作用機制使得其分子機制尚未完全闡明。盡管清胰湯在國內(nèi)臨床上普遍應(yīng)用,但為了更好地治療干預(yù),更積極向國際化推廣,眾多學(xué)者開展相關(guān)研究為以提供理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)。AP進展為SAP的主要機制是炎癥級聯(lián)反應(yīng),其中TOLL樣受體(TLR)和核因子-κB(NF-κB)扮演了重要的角色,NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體同樣介導(dǎo)了機體對感染和細胞損傷的免疫應(yīng)答。張強等[20]研究發(fā)現(xiàn),通過注射雨蛙素構(gòu)建小鼠AP模型后,利用利膽清胰湯干預(yù)處理可抑制NF-κB通路與NLRP3炎癥小體的激活,進而改善AP小鼠的胰腺組織損傷,降低血清AMS和髓過氧化物酶活性,并減輕小鼠的疼痛行為。賴紀(jì)英等[21]研究發(fā)現(xiàn),在SAP中,清胰湯能通顯著下調(diào)長鏈非編碼RNA漿細胞瘤變異易位基因1(lncRNA PVT1)表達,促進miR-146a表達,抑制腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子6(TRAF6)的表達,進而作用于炎癥信號通路,降低炎癥因子水平,抑制細胞凋亡,達到治療SAP的效果。

    炎癥介質(zhì)的釋放、腸道微循環(huán)的紊亂,特別是脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)共同促進了腸上皮細胞凋亡的過程,進而損害腸屏障。林曉等[22]發(fā)現(xiàn)利膽清胰解毒湯可改善急性ABP大鼠的腸道屏障功能,降低ET、DLA、DAO含量及血AMS等指標(biāo),同時調(diào)節(jié)了瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)和降鈣素基因及相關(guān)肽(CGRP)的表達。章茜等[23]指出通腸清胰湯保護腸黏膜,其機理可能是通過恢復(fù)5-羥色胺(5-HT)與其受體5-羥色胺受體1A(5HT1AR)的親和力,使其水平處于一個較為平衡的狀態(tài),從而收縮胃腸道平滑肌,改善腸道功能。同時,腸道微生物群是AP的重要介質(zhì),其生態(tài)失調(diào)與AP的嚴(yán)重程度有關(guān)[24]。采用16SrDNA測序技術(shù),伍雅蘭等[25]發(fā)現(xiàn)中藥清胰湯能豐富SAP大鼠腸道菌群,增加擬桿菌門(包括擬桿菌綱等)含量,降低有害菌群的數(shù)量,減少SAP大鼠厚壁菌門(包括梭菌綱)、毛螺菌科(包括毛螺菌屬)等含量,起到保護腸道的重要作用。通過降低炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)受體表達、恢復(fù)腸道平滑肌功能、增加腸道黏膜厚度及絨毛高度,以及優(yōu)化腸道菌群,清胰湯能夠有效改善腸道屏障功能,減輕病理損害。這些研究結(jié)果提示,清胰湯在改善腸道微環(huán)境、保護腸道功能方面展現(xiàn)出潛在價值,可能是其他腸道疾病的潛在治療手段。

    5 小結(jié)與展望

    AP是臨床上常見的一類急腹癥,具有發(fā)病急、病情嚴(yán)重、變化迅速的特點?;颊叱0橛卸喾N全身和局部并發(fā)癥,且死亡率極高。本研究總結(jié)了清胰湯的臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究進展。清胰湯作為廣為流傳的經(jīng)方之一,在臨床治療AP方面顯示出顯著效果,其不僅能明顯改善患者的臨床不適癥狀,還能縮短病程,減少并發(fā)癥,提高治愈率,并降低病死率,在AP的綜合治療方案中具有重要意義,值得推廣。然而,目前對清胰湯的研究雖然大部分進行了隨機對照試驗,但樣本量通常較小,且多為臨床病例觀察研究,其療效機制和有效成分尚未完全明確,缺乏高質(zhì)量、多中心、大樣本量的臨床隨機對照研究,這也限制了清胰湯的應(yīng)用推廣及國際化進程。未來需要設(shè)計更加完善、合理的基礎(chǔ)實驗和臨床研究,以揭示清胰湯在AP治療中的作用機制和有效成分,從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色。

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