巴瑞替尼在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的效果及對骨侵蝕的保護(hù)作用

【摘要】目的 分析巴瑞替尼聯(lián)合傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者中的應(yīng)用效果及其對骨侵蝕的保護(hù)作用，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2022年4月至2023年12月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的RA患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（50例，傳統(tǒng)DMARDs）和研究組（50例，巴瑞替尼+傳統(tǒng)DMARDs）。兩組患者均治療3個(gè)月。觀察對比兩組患者治療后臨床療效，治療前后關(guān)節(jié)恢復(fù)情況、血清核因子受體活化因子（RANK）、血清骨保護(hù)素（OPG）水平及血清RNAKL/OPG比值，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者臨床總有效率較對照組更高；治療3個(gè)月后兩組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)觸痛數(shù)較治療前均減少，且研究組均少于對照組，晨僵時(shí)間均縮短，且研究組短于對照組；血清OPG水平均升高，研究組高于對照組，血清RNAKL水平、RNAKL/OPG比值均降低，研究組較對照組更低（均P<0.05）。研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對照組更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在傳統(tǒng)DMARDs的基礎(chǔ)上聯(lián)合巴瑞替尼可有效提高RA患者的治療效果，促進(jìn)其關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，在降低RA患者體內(nèi)炎癥水平方面的顯著優(yōu)勢，還能通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)因子，起到骨侵蝕保護(hù)作用，具有較好的耐受性和安全性。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ; 巴瑞替尼 ; 改善病情抗風(fēng)濕藥 ; 骨侵蝕

【中圖分類號】R453 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0042.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.014

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種慢性自身免疫性病癥，其核心特征為關(guān)節(jié)滑膜炎癥，長期累積可致關(guān)節(jié)軟骨與骨質(zhì)的破壞，對患者的日常生活質(zhì)量構(gòu)成顯著影響。骨侵蝕是RA最具破壞性的并發(fā)癥之一，由于炎癥介質(zhì)的持續(xù)作用，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收增加和骨形成減少，引起骨結(jié)構(gòu)的破壞和關(guān)節(jié)功能的喪失[1]。傳統(tǒng)的治療方法，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素，雖能在一定程度上緩解病患癥狀，卻難以遏制疾病的進(jìn)程，尤其是骨侵蝕的進(jìn)展。隨著對RA發(fā)病機(jī)制研究的深入，改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）等生物制劑逐漸嶄露頭角，成為RA治療的核心策略[2]。然而不同DMARDs在療效與安全性上存在差異，且單一藥物治療對部分患者效果并不理想[3-4]。巴瑞替尼是一種選擇性Janus激酶（JAK）抑制劑，通過抑制多種細(xì)胞因子和生長因子信號通路，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥。骨侵蝕的發(fā)生主要是由破骨細(xì)胞的活化引起，巴瑞替尼能抑制破骨細(xì)胞的分化和活化，促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，增加骨形成，在一定程度上逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)破壞，從而減輕骨侵_{uuomkvKUbSMhu63DUtXwPg==}蝕。研究表明，巴瑞替尼在改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀、減少疾病活動度方面具有顯著效果[5]。鑒于此，本研究選取RA患者100例旨在分析巴瑞替尼聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs在RA患者中的應(yīng)用效果及其對骨侵蝕的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年4月至2023年12月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的RA患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（50例）和研究組（50例）。對照組患者中男性33例，女性17例；年齡30～75歲，平均（59.35±7.25）歲；病程6個(gè)月～2年，平均（1.39±0.19）年；BMI 19.36～27.11 kg/m2，平均（24.05±1.54）kg/m2。研究組患者中男性37例，女性13例；年齡31～78歲，平均（59.21±7.11）歲；病程6個(gè)月～2年，平均（1.35±0.22）年；BMI 18.96～27.03 kg/m2，平均（23.98±

1.72）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南（2010年）》 [6]中關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵在入組研究前未接受任何治療；⑶病情處于早期活動期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對本研究用藥過敏；⑵合并肝功能或凝血功能障礙；⑶合并惡性腫瘤疾病。本研究經(jīng)北京大學(xué)首鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用傳統(tǒng)DMARDs治療：甲氨蝶呤片（上海上藥信宜藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片），口服，7.5～15 mg/次，1次/周；柳氮磺吡啶腸溶片（上海信宜天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020557，規(guī)格：0.25 g/片），口服，1～2 g/次，1次/d；硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g/片），口服，0.2～0.4 g/次，1次/d，持續(xù)治療3個(gè)月。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合巴瑞替尼片（Lilly del Caribe Inc，注冊證號HJ20190039，規(guī)格：2 mg/片），口服，2 mg/次，1次/d，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。評估兩組患者治療3個(gè)月后的臨床療效，患者臨床癥狀和生活能力有顯著改善為顯效；癥狀有所緩解且生活能力有所提升為有效；臨床癥狀沒有改善或加重為無效[6]?？傆行?[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵關(guān)節(jié)恢復(fù)情況。對兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)觸痛數(shù)、腫脹數(shù)和晨僵時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)記錄。⑶血清學(xué)檢查。于治療前和治療3個(gè)月后分別采集兩組患者5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心處理10 min后提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫法吸附法測定血清核因子κB受體活化因子配體（RANKL）及血清骨保護(hù)素（OPG）水平，并計(jì)算RANKL/OPG比值。首先需要配置標(biāo)準(zhǔn)品和稀釋血清樣品，將捕獲抗體或抗原包被在微孔板上，加入樣品和標(biāo)準(zhǔn)品孵育，再加入酶結(jié)合物進(jìn)行進(jìn)一步孵育，隨后加入底物溶液產(chǎn)生顏色反應(yīng)，最后在酶標(biāo)儀（湖南中瑞互信醫(yī)療科技有限公司，型號：CS-Sunrise T）上讀取吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中RANKL、OPG水平的濃度。⑷不良反應(yīng)。記錄患者治療期間發(fā)生胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腹瀉、瘙癢的情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率較對照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者關(guān)節(jié)恢復(fù)情況比較 治療3個(gè)月后兩組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)觸痛數(shù)較治療前均減少，研究組較對照組更少，晨僵時(shí)間均縮短，研究組較對照組更短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清學(xué)水平比較 治療3個(gè)月后兩組患者血清RNAKL水平、RNAKL/OPG比值較治療前均降低，且研究組較對照組更低，血清OPG水平均升高，且研究組較對照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對照組更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

RA不僅導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，還可能引起關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，甚至對患者的心理健康和社會交往能力產(chǎn)生負(fù)面影響[7]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和藥物研發(fā)的進(jìn)步，針對RA的治療手段日益豐富。其中DMARDs作為RA治療的基本用藥，在臨床實(shí)踐中仍占據(jù)重要地位。與此同時(shí)，巴瑞替尼作為一種新興的口服JAK抑制劑，因其獨(dú)特的藥理機(jī)制和顯著的臨床效果，引起廣泛矚目。然而，單獨(dú)使用某種藥物往往難以達(dá)到理想的治療效果。

當(dāng)前RA治療領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)已轉(zhuǎn)向探索巴瑞替尼與DMARDs的聯(lián)合應(yīng)用策略，以期實(shí)現(xiàn)更佳的臨床療效并降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。巴瑞替尼能夠阻斷與RA發(fā)病緊密相關(guān)的多種促炎細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)通路，特別是IL-6、IL-17及粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子等，通過抑制這些細(xì)胞因子的活性，在減少滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞方面展現(xiàn)出顯著效果[8]。在RA中，骨侵蝕是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失的主要因素之一，由于炎癥介質(zhì)的持續(xù)作rPBB3ZVVE7QlKYBKLawJ2Ytp9BJn7h1CBuRPS4WaIBE=用，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收增加和骨形成減少，最終引起骨結(jié)構(gòu)的破壞和關(guān)節(jié)功能的喪失。巴瑞替尼具有調(diào)節(jié)RANKL、OPG水平表達(dá)的作用，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的生成與活性，有效降低骨侵蝕風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究中，研究組患者臨床總有效率高于對照組；治療3個(gè)月后研究組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)觸痛數(shù)均少于對照組，晨僵時(shí)間均短于對照組，這提示在傳統(tǒng)DMARDs的基礎(chǔ)上聯(lián)合巴瑞替尼可有效提高RA患者的治療效果，通過抑制JAK-STAT信號通路，降低促炎細(xì)胞因子的生成，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。分析認(rèn)為，巴瑞替尼在降低炎癥細(xì)胞因子水平的同時(shí)，還通對RA的病理過程產(chǎn)生影響，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，減少其對關(guān)節(jié)組織的攻擊，從而有效減緩疾病的進(jìn)展[10]。

RANKL是破骨細(xì)胞生成和活化的關(guān)鍵調(diào)控因子，可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活性，從而加速骨吸收；而OPG通過與RANKL結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的形成和功能，起到保護(hù)骨質(zhì)的作用[11]。本研究中，治療3個(gè)月后研究組患者血清RNAKL水平、RNAKL/OPG比值均低于對照組，血清OPG水平高于對照組，這提示巴瑞替尼在降低RA患者體內(nèi)炎癥水平方面的顯著優(yōu)勢，在抑制骨侵蝕方面的良好療效，不僅能有效控制RA的癥狀，還能通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)因子，起到骨侵蝕保護(hù)作用。本研究中，研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對照組更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示巴瑞替尼聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療RA有較好的耐受性和安全性。

綜上，巴瑞替尼聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療RA患者具有顯著的優(yōu)勢，不僅能夠有效控制RA癥狀，減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量，還能通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)因子，保護(hù)骨骼免受侵蝕。同時(shí)，該治療方案具有較好的耐受性和安全性，但本研究存在一定的局限性，觀察時(shí)間較短，未對長期用藥的不良反應(yīng)進(jìn)行深入研究，對于不同病程、病情嚴(yán)重程度的RA患者的治療效果可能存在差異，需要進(jìn)一步深入探討。

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