恩替卡韋聯(lián)合異甘草酸鎂注射液對慢性乙型肝炎患者肝功能和肝纖維化的影響

【摘要】目的 分析慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者應(yīng)用異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋治療的效果，以及對其肝功能、肝纖維化指標(biāo)的影響。方法 選取鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院于2020年5月至2023年5月收治的CHB患者78例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組（39例）患者行恩替卡韋治療，觀察組（39例）患者行異甘草酸鎂聯(lián)合恩替卡韋治療。兩組患者均持續(xù)治療3個月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后肝功能指標(biāo)，治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）及乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率，以及治療前后肝纖維化指標(biāo)水平。結(jié)果 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組；治療后兩組患者血清總膽紅素（TBiL）、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組；治療后觀察組患者ALT復(fù)常率、

HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對照組；治療后兩組患者血清Ⅲ型前膠原、層黏連蛋白及透明質(zhì)酸水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。結(jié)論 在CHB患者的治療中，應(yīng)用異甘草酸鎂與恩替卡韋的聯(lián)合治療效果顯著，可增強(qiáng)抗病毒作用，有效抑制HBV的復(fù)制，減輕肝組織損傷，并抑制肝纖維化，促進(jìn)患者肝功能的恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型病毒性肝炎 ; 異甘草酸鎂 ; 恩替卡韋 ; 肝纖維化

【中圖分類號】R512.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0026.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.009

在多因素的聯(lián)合推動下，慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）已發(fā)展為我國常見且普遍的傳染性疾病。研究表明，CHB以母嬰、血液、性接觸為主要傳播途徑，在我國約有10%的人群攜帶有乙型肝炎病毒（HBV）[1]。CHB會攻擊免疫系統(tǒng)而損害肝臟，且病情加重會導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、腹部脹痛、肝區(qū)疼痛等癥狀，最終會導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌[2]。因此，臨床治療CHB的核心目標(biāo)在于抑制HBV病毒活性、緩解肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及抑制肝纖維化，最大限度地降低患者的肝硬化和肝癌發(fā)生風(fēng)險。恩替卡韋是高效的抗病毒藥物，可抑制HBV的DNA合成，降低病毒載量，減輕肝臟炎癥。但恩替卡韋半衰期較短，對肝臟無保護(hù)作用，長期服用易引起患者肝、腎損傷，且單獨治療無法清除受感染肝細(xì)胞內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA，其效果欠佳[3]。因此，治療CHB時需要將抗病毒藥物與護(hù)肝類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。異甘草酸鎂是甘草酸的一種異構(gòu)體，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞等作用，其注射液作為一種肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，在治療慢性肝損傷方面具有獨特優(yōu)勢，可有效抑制肝組織纖維化和減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)[4]?；诖?，本研究選取鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院收治的78例CHB患者，旨在分析在恩替卡韋治療的同時，聯(lián)合應(yīng)用異甘草酸鎂治療的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2023年5月鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院收治的CHB患者78例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組（39例）患者中男、女性分別為23、16例；病程2～10年，平均（6.47±1.66）年；年齡23～50歲，平均（36.45±5.69）歲。觀察組（39例）患者中男、女性分別為25、14例；病程3～10年，平均（6.59±1.25）年；年齡22～50歲，平均（36.33±5.74）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》 [5]中關(guān)于CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)相關(guān)檢查后確診；⑶治療前3個月內(nèi)未接受過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴患有惡性腫瘤；⑵對本研究中使用的藥物過敏；⑶患有藥物性肝??；⑷患有免疫性疾病；⑸患有丙型或丁型病毒性肝炎。本研究經(jīng)鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號20200115），且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受馬來酸恩替卡韋片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120039，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d。在對照組的基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合靜脈滴注100 mg異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：10 mL∶50 mg/支）+250 mL 5%葡萄糖注射液，

1次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后上腹不適、食欲減退、肝區(qū)痛等癥狀基本消失，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常判定為顯效；上腹不適、食欲減退、肝區(qū)痛等癥狀有所緩解，HBV-DNA水平下降，肝功能指標(biāo)出現(xiàn)改善判定為有效；臨床癥狀、肝功能指標(biāo)、HBV-DNA水平無明顯改善判定為無效[6]。總有效率=顯效率+有效率。⑵肝功能。治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清，應(yīng)用全自動生化分析儀[東芝醫(yī)療系統(tǒng)（中國）有限公司，型號：Accute TBA-40FR]檢測血清總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。⑶臨床治愈指標(biāo)。①ALT復(fù)常率：治療后，采集血樣與處理方法同⑵，應(yīng)用全自動生化分析儀測定患者血清ALT，計算ALT復(fù)常率。ALT復(fù)常：男性為9～50 U/L，女性為7～40 U/L。②HBeAg轉(zhuǎn)陰率：治療后，采集血樣與離心處理方法同⑵，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HBeAg水平，并計算轉(zhuǎn)陰率。HBeAg轉(zhuǎn)陰：HBeAg檢測結(jié)果為陰性，出現(xiàn)乙型肝炎e抗體。③HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：治療后，采集血樣方法同⑵，應(yīng)用實時定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測血液HBV-DNA水平，并計算轉(zhuǎn)陰率。治療過程中患者的HBV-DNA水平持續(xù)下降，至檢測不到后判定為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。⑷肝纖維化指標(biāo)。治療前后，采集血樣與離心處理方法同⑵，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測血清Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 28.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 兩組患者治療后肝功能指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床治愈指標(biāo)比較 觀察組患者臨床治愈指標(biāo)水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 兩組患者治療后肝纖維化指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

3 討論

CHB是臨床上常見的一種傳染病，較難治愈。當(dāng)機(jī)體感染HBV后，病毒會進(jìn)入肝細(xì)胞并開始復(fù)制，而患者的免疫系統(tǒng)難以完全清除病毒，導(dǎo)致病毒持續(xù)存在，并引發(fā)肝臟炎癥和肝纖維化，常伴有肝區(qū)疼痛、惡心等癥狀，影響患者生活質(zhì)量。目前，臨床上治療CHB主要是通過抑制病毒復(fù)制來控制疾病進(jìn)展，以核苷酸類、干擾素等藥物為主。恩替卡韋作為鳥嘌呤核苷類似物，能夠抑制HBV復(fù)制，延緩肝纖維化進(jìn)程，進(jìn)而降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險，目前已被廣泛應(yīng)用于治療CHB。但單一應(yīng)用恩替卡韋治療CHB的效果不甚理想，停藥后易復(fù)發(fā)，而長期服用則易導(dǎo)致病毒產(chǎn)生耐藥性，且恩替卡韋是處方藥，價格相對較高，長期治療會對患者造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。

甘草類藥物作為常用的保肝、降酶類藥物，對延緩患者肝臟病變、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)有積極影響，且安全性較好。異甘草酸鎂是從甘草中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定細(xì)胞膜、抗病毒等多重生物活性，且起效迅速、半衰期長、應(yīng)用范圍廣、不良反應(yīng)較少，其肝臟靶向性較高，42de0015feddf3d8b2f0e16b16f0a22ef732353c0e2d62f751a65caa84f8ba23在防治肝損傷方面的優(yōu)勢更顯著[8]。在CHB的治療中，應(yīng)用異甘草酸鎂能夠促使血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降，減輕患者的肝臟炎癥，減少肝細(xì)胞壞死，并增強(qiáng)肝臟的解毒能力，從而改善肝功能。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，這提示相較于單一恩替卡韋用藥，聯(lián)合異甘草酸治療CHB能夠提高治療效果。分析原因為，恩替卡韋是一種強(qiáng)效的抗病毒藥物，能阻斷病毒DNA合成，有效抑制HBV復(fù)制，減少機(jī)體HBV的數(shù)量，進(jìn)而減輕肝臟的炎癥反應(yīng)和損傷。此外，異甘草酸鎂通過降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等多種途徑減輕肝臟炎癥反應(yīng)，改善肝臟微循環(huán)[9]。因此，恩替卡韋和異甘草酸鎂之間發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合使用能夠增強(qiáng)抗病毒、抗炎及保肝作用，提高治療效果。

HBV病毒感染會引發(fā)患者肝臟炎癥和肝纖維化，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和肝功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致患者血清TBiL、ALT、AST水平異常升高。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者肝功能指標(biāo)均低于對照組，這提示在恩替卡韋的基礎(chǔ)上，聯(lián)合異甘草酸鎂可有效改善CHB患者的肝功能。分析其原因為，HBV快速復(fù)制會引發(fā)肝損傷，而恩替卡韋可阻斷病毒DNA正鏈合成，終止DNA鏈的延伸過程，有效阻止HBV的復(fù)制，并抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，降低血清中HBV病毒載量，減輕肝細(xì)胞損傷[10]；同時聯(lián)合異甘草酸鎂保護(hù)肝細(xì)胞，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性，發(fā)揮抗氧化作用，減輕D-氨基半乳糖對肝細(xì)胞的損傷，抑制肝細(xì)胞壞死和凋亡，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[11]。

血清ALT水平異?？煞从掣渭?xì)胞損傷程度，HBV-DNA與HBeAg是反映病毒活性的重要指標(biāo)；慢性肝病患者的肝細(xì)胞持續(xù)受損后會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，還伴隨著多種細(xì)胞因子的異常表達(dá)，這一過程會導(dǎo)致肝纖維化，其中血清HA、LN及PCⅢ均為肝纖維化過程中的產(chǎn)物，其表達(dá)水平升高反映了肝纖維化的進(jìn)展。本研究中，治療后觀察組患者臨床治愈指標(biāo)水平均高于對照組，且肝纖維化指標(biāo)均低于對照組，這提示在CHB患者的治療中，應(yīng)用恩替卡韋與異甘草酸鎂可有效抑制HBV病毒活性，減輕炎癥反應(yīng)對肝細(xì)胞的損傷，抑制肝纖維化。分析其原因為，恩替卡韋能夠轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽形式，競爭性地抑制HBV的DNA聚合酶結(jié)合底物，有效抑制病毒聚合酶的活性，阻斷病毒DNA的合成過程，有助于改善機(jī)體免疫功能，促進(jìn)血清HBeAg的清除；還能夠抑制炎癥因子激活肝內(nèi)星狀細(xì)胞，減少膠原細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而延緩肝纖維化，降低肝硬化發(fā)生風(fēng)險[12]。異甘草酸鎂不僅能夠保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制血清ALT水平的升高，改善肝功能，還能促使一氧化氮水平下降，清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用，減輕肝細(xì)胞的損傷和炎癥細(xì)胞浸潤，進(jìn)而減輕肝組織的炎癥反應(yīng)和纖維化程度，預(yù)防免疫性肝損傷[13]。同時，異甘草酸鎂藥物的半衰期長達(dá)24 h，對肝臟組織具有高靶向性，能夠在患者體內(nèi)長時間保持有效濃度，更持久地控制肝臟炎癥反應(yīng)，并有助于增強(qiáng)恩替卡韋藥物抗病毒的活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，從而有效改善肝纖維化[14-15]。因此，在恩替卡韋治療CHB的基礎(chǔ)上，聯(lián)合異甘草酸鎂可有效抑制HBV活性，提高血清HBeAg清除率，控制肝纖維化進(jìn)展，有助于患者肝功能恢復(fù)。

綜上，異甘草酸鎂聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的效果顯著，可增強(qiáng)抗病毒作用，并減輕肝細(xì)胞損傷和抑制肝纖維化，有助于改善患者肝功能。但本研究仍存在一定的局限性，未考察炎癥反應(yīng)指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況等，后續(xù)應(yīng)針對相應(yīng)不足深入研究。

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