不同胎齡早產(chǎn)兒凝血功能與顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

［摘"要］目的"分析不同胎齡早產(chǎn)兒出生24小時(shí)內(nèi)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）水平與顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法"選取2018年1月至2023年1月保定市第二中心醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒132例。根據(jù)出生時(shí)胎齡分為早期組、晚期組，根據(jù)早產(chǎn)兒是否出現(xiàn)顱內(nèi)出血分為出血組和未出血組。收集早產(chǎn)兒一般資料及24小時(shí)內(nèi)PT、APTT、DD、FIB水平，比較不同胎齡、有/無顱內(nèi)出血早產(chǎn)兒24小時(shí)內(nèi)PT、APTT、DD、FIB水平，分析影響顱內(nèi)出血發(fā)生危險(xiǎn)因素以及PT、APTT、DD、FIB與胎齡的相關(guān)性。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析各指標(biāo)預(yù)測顱內(nèi)出血的價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（AUC）。結(jié)果"早期組早產(chǎn)兒出生體重小于晚期組（t=5.254，P＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，PT、APTT、DD與胎齡為負(fù)相關(guān)，F(xiàn)IB與胎齡為正相關(guān)（r=-0.674、-0.588、-0.509、0.634，P＜0.001）。出血組的胎齡、出生體重、FIB低于非出血組，PT、APTT、DD水平均高于非出血組（t=145.99、6.970、2.738、6.003、5.418、13.186，P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，胎齡（OR=1.406，95%CI：1.135～1.741）、出生體重（OR=1.436，95%CI：1.051～1.961）、FIB（OR=1.593，95%CI：1.220～2.080）、PT（OR=1.430，95%CI：1.115～1.834）、APTT（OR=1.319，95%CI：1.071～1.623）、DD（OR=1.658，95%CI：1.075～2.557）為影響早產(chǎn)兒發(fā)生顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。PT、APTT、DD、FIB預(yù)測早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的AUC分別為0.750、0.774、0.798、0.884。結(jié)論"不同胎齡早產(chǎn)兒生后24小時(shí)內(nèi)PT、APTT、DD、FIB水平不同，胎齡、出生體重、PT、APTT、DD及FIB可為臨床評(píng)估早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

［關(guān)鍵詞］胎齡；早產(chǎn)兒；出生24h；凝血功能；顱內(nèi)出血；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.05

［中圖分類號(hào)］R174.6""""［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）10-0027-06

Correlation between coagulation function of preterm infants in

different gestational ages and the risk of intracranial hemorrhage

ZHANG Caining，WU Ping，YAN Xueshuang，WANG Dan，XIAO Nana

（Department of Neonatology，Baoding Second Central Hospital，Hebei Baoding 072750，China）

［Abstract］ Objective To analyze the correlation between prothrombin time （PT），activated partial thromboplastin time （APTT），fibrinogen （FIB），D-Dimer （DD） levels and the risk of intracranial hemorrhage of preterm infants in different gestational ages within 24 hours. Methods A total of 132 premature infants admitted to Baoding Second Central Hospital from January 2018 to January 2023 were selected.They were divided into early preterm and late preterm groups based on gestational age at birth，and into hemorrhage and non-hemorrhage groups based on whether they experienced intracranial hemorrhage.General information and PT，APTT，DD，and FIB levels within 24 hours of birth were collected.The levels of PT，APTT，DD，and FIB within 24 hours were compared between preterm infants of different gestational ages and between those with and without intracranial hemorrhage.The risk factors for intracranial hemorrhage and the correlation between PT，APTT，DD，and FIB and gestational age were analyzed.The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to assess the predictive value of each indicator for intracranial hemorrhage，and the area under the curve （AUC） was calculated. Results The birth weight of preterm infants in the early preterm group was lower than that in the late preterm group （t=5.254，P＜0.05）.Pearson correlation analysis showed that PT，APTT，and DD were negatively correlated with gestational age，while FIB was positively correlated （r=-0.674，-0.588，-0.509 and 0.634，respectively，P＜0.001）.The gestational age，birth weight，and FIB in the hemorrhage group were lower than those in the non-hemorrhage group，while the levels of PT，APTT，and DD were higher than those in the non-hemorrhage group （t=145.99，6.970，2.738，6.003，5.418 and 13.186，respectively，P＜0.05）.Logistic regression analysis showed that gestational age （OR=1.406，95%CI：1.135-1.741），birth weight （OR=1.436，95%CI：1.051-1.961），F(xiàn)IB （OR=1.593，95%CI：1.220-2.080），PT （OR=1.430，95%CI：1.115-1.834），APTT （OR=1.319，95%CI：1.071-1.623），DD （OR=1.658，95%CI：1.075-2.557） were risk factors for intracranial hemorrhage in preterm infants （P＜0.05）.The AUCs of PT，APTT，DD，and FIB for predicting intracranial hemorrhage in preterm infants were 0.750，0.774，0.798，and 0.884，respectively. Conclusion PT，APTT，DD，and FIB levels within 24 hours of birth differ among preterm infants of different gestational ages.Gestational age，birth weight，PT，APTT，DD，and FIB can serve as clinical indicators for assessing the risk of ICH in preterm infants.

［Key words］ gestational age;preterm infant;24 hours after birth;coagulation function;intracranial hemorrhage;risk factor

早產(chǎn)兒是指在孕37周以前出生的活產(chǎn)嬰兒。研究表明，早產(chǎn)兒相比足月兒其器官發(fā)育不成熟，適應(yīng)能力差，因此需要給予特殊照理［1］。顱內(nèi)出血是新生兒常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)生與血液疾病、腦血管發(fā)育異常、外傷等因素導(dǎo)致腦血管破裂有關(guān)，是否能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給與干預(yù)對(duì)患兒預(yù)后影響極大。早產(chǎn)兒由于肝功能和腦血管發(fā)育不成熟，其出生后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高于足月兒［2］。因此，尋找合適的評(píng)估指標(biāo)，早期預(yù)測顱內(nèi)出血發(fā)生，給與及時(shí)干預(yù)，對(duì)提高早產(chǎn)兒生存及質(zhì)量有十分重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血與凝血功能存在一定聯(lián)系，凝血功能異常者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高，且治療難度大［3］。早產(chǎn)兒凝血與纖溶系統(tǒng)功能不完善導(dǎo)致顱內(nèi)出血傾向更高，猜測與凝血功能異?；虼嬖跐撛诩膊∮嘘P(guān)［4］?；诖?，本研究通過分析不同胎齡早產(chǎn)兒出生24h內(nèi)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial prothrombin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，DD）水平，探討這些指標(biāo)與顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，為臨床制定防治措施提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取本院2018年1月至2023年1月收治的132例早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整，均在本院建立產(chǎn)檢檔案，符合《實(shí)用新生兒學(xué)》［5］中有關(guān)早產(chǎn)兒診斷標(biāo)準(zhǔn)；②早產(chǎn)兒的監(jiān)護(hù)人知情同意并自愿加入本研究；③孕產(chǎn)婦身體健康，無血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病、妊娠期高血壓等疾?。虎茉挟a(chǎn)婦在妊娠期間未服用影響凝血功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦有溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征；②胎盤機(jī)能不全、宮內(nèi)生長受限合并感染的早產(chǎn)兒；③孕母有長期藥物依賴史、酗酒史者。

1.2研究方法

1.2.1資料收集

收集早產(chǎn)兒一般資料，包括性別、胎齡、出生體重、分娩方式（剖宮產(chǎn)、順產(chǎn)）、胎膜早破情況、胎盤早剝情況、顱內(nèi)出血發(fā)生情況等。

1.2.2 PT、APTT、DD、FIB檢測

在出生后24h內(nèi)，抽取新生兒靜脈血液3ml，離心處理分離血漿，使用7000型全自動(dòng)凝血分析儀（日本SYSMEXC公司）檢測PT、APTT、DD、FIB水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)比不同胎齡、有顱內(nèi)出血與無顱內(nèi)出血早產(chǎn)兒，24h內(nèi)PT、APTT、DD、FIB水平，分析PT、APTT、DD、FIB與胎齡相關(guān)性，探究影響早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生相關(guān)因素。本研究采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x-±s描述，兩組間比較行t檢驗(yàn)，多組間使用方差檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析PT、APTT、DD、FIB與胎齡的關(guān)系，使用多因素logistic回歸分析顱內(nèi)出血發(fā)生危險(xiǎn)因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析各指標(biāo)預(yù)測顱內(nèi)出血的價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1早產(chǎn)兒胎齡及顱內(nèi)出血發(fā)生情況

132例早產(chǎn)兒根據(jù)分娩胎齡分為早期組（胎齡26～33+6，28.95±0.54周）、晚期組（胎齡34～36+6，35.10±0.22周），分別為46、86例。132例早產(chǎn)兒中，出現(xiàn)顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒共21例（出血組），其中18例早產(chǎn)兒胎齡為26～33+6周，3例早產(chǎn)兒胎齡為34～36+6周，未出血者111例（未出血組）。

2.2早、晚期組早產(chǎn)兒的一般資料比較

早期組、晚期組早產(chǎn)兒性別、生產(chǎn)方式、胎膜早破、胎盤早剝比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），早期組出生體重小于晚期組（t=5.254，P＜0.05），見表1。

2.3早、晚期組早產(chǎn)兒的PT、APTT、DD、FIB水平

早期組PT、APTT、DD水平均高于晚期組，F(xiàn)IB水平則低于晚期組（P＜0.05），見表2。

2.4 PT、APTT、DD、FIB與胎齡相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，PT、APTT、DD與胎齡之間為負(fù)相關(guān)性，F(xiàn)IB與胎齡之間為正相關(guān)性（r=-0.674、-0.588、-0.509、0.634，P＜0.001），見表3及圖1。

2.5出血與未出血組的臨床資料比較

出血組早產(chǎn)兒胎齡、出生體重、FIB低于非出血組，PT、APTT、DD水平均高于非出血組（t=145.99、6.970、2.738、6.003、5.418、13.186，P＜0.05），兩組性別、生產(chǎn)方式、胎膜早破、胎盤早剝比較無顯著差異（P＞0.05），見表4。

2.6影響早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生危險(xiǎn)因素分析

選取差異性比較有意義因素，即胎齡、出生體重、FIB、PT、APTT、DD，作為自變量，以顱內(nèi)出的發(fā)生為因變量（y=0，1），進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：胎齡（OR=1.406，95%CI：1.135～1.741）、出生體重（OR=1.436，95%CI：1.051～1.961）、FIB（OR=1.593，95%CI：1.220～2.080）、PT（OR=1.430，95%CI：1.115～1.834）、APTT（OR=1.319，95%CI：1.071～1.623）、DD（OR=1.658，95%CI：1.075～2.557）為影響早產(chǎn)兒發(fā)生顱內(nèi)出血危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5。

2.7 ROC曲線分析各指標(biāo)預(yù)測早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，PT、APTT、DD、FIB預(yù)測早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的AUC分別為0.750、0.774、0.798、0.884，提示各指標(biāo)均有一定預(yù)測價(jià)值，見表6。

3討論

3.1新生兒凝血系統(tǒng)發(fā)育與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)

新生兒出生后，隨日齡增加，凝血系統(tǒng)逐漸發(fā)育成熟，此前凝血系統(tǒng)多處于低活性狀態(tài)［6-7］。腦血管壁的內(nèi)皮層由單層細(xì)胞排列組成，在凝血系統(tǒng)失衡后血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，易引發(fā)顱內(nèi)出血，特別是早產(chǎn)兒。早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生率高于足月新生兒［8-9］。了解顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，對(duì)早期診療有重要意義。

3.2胎齡與凝血指標(biāo)的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)15.91%早產(chǎn)兒發(fā)生顱內(nèi)出血，不同胎齡早產(chǎn)兒出生后24h內(nèi)PT、APTT、DD、FIB水平存在明顯差異。相較于晚期組早產(chǎn)兒，早期組早產(chǎn)兒PT、APTT、DD水平更高，F(xiàn)IB水平更低。PT、APTT、DD、FIB水平與胎齡存在相關(guān)性，表明早產(chǎn)胎兒可能存在凝血功能異常，且胎齡越小，凝血指標(biāo)異常越明顯，這與王霞等［10-11］研究結(jié)果類似，即早產(chǎn)兒凝血功能隨著胎齡增長逐漸成熟。PT是反應(yīng)人體外源性凝血途徑指標(biāo)，其延長說明機(jī)體外源性凝血途徑可能出現(xiàn)障礙［12］。APTT在臨床中多用于反映內(nèi)源性凝血途徑的功能是否正常，一旦機(jī)體出現(xiàn)凝血因子缺乏的情況，APTT值延長。APTT與機(jī)體凝血因子缺乏程度密切呈正相關(guān)關(guān)系。DD是一種特異性纖溶標(biāo)志物［13］。FIB是一種重要的凝血因子，當(dāng)機(jī)體血液粘稠程度增加，F(xiàn)IB值也隨之增高，也說明紅細(xì)胞和血小板的聚集性增加，其水平降低說明凝血功能降低，不利于出血控制［14］。

3.3胎齡、出生體重及凝血功能對(duì)早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出血組的患兒在胎齡、出生體重、FIB水平均低于非出血組，PT、APTT、DD水平均高于非出血組。胎齡、出生體重、FIB、PT、APTT、DD水平可能為影響早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素。PT、APTT、DD、FIB水平異常或可導(dǎo)致顱內(nèi)腦出血發(fā)生，且胎齡越小、體重越輕者其顱內(nèi)出血發(fā)生可能性也越高，這和葉琴［15］研究結(jié)果相似。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PT延長、DD水平升高分別與顱內(nèi)出血發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)，顱內(nèi)出血發(fā)生后，凝血酶被激活，局部血液凝固，纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常進(jìn)而導(dǎo)致DD水平呈現(xiàn)升高趨勢(shì)［16-17］。結(jié)合胎齡分析，胎齡小早產(chǎn)兒易出現(xiàn)缺氧性缺血進(jìn)而引發(fā)顱內(nèi)出血，而缺氧越嚴(yán)重者機(jī)體凝血狀態(tài)也更差，并伴有炎癥反應(yīng)存在，表現(xiàn)為APTT顯著延長［18-19］。既往研究表明，早產(chǎn)兒凝血功能降低，而胎齡越小者影響越大，此類患兒FIB含有較多碳水化合物，降低FIB對(duì)凝血酶敏感度下降，進(jìn)而阻礙了FIB的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致PT及APTT延長［20-21］。本研究中26～33+6周早產(chǎn)兒占13.64%，34～36+6周早產(chǎn)兒占2.27%，26～33+6周早產(chǎn)兒出血風(fēng)險(xiǎn)更高，與上述研究結(jié)果類似。

綜上所述，我們認(rèn)為不同胎齡早產(chǎn)兒出生24h內(nèi)PT、APTT、DD、FIB表達(dá)水平不同，通過評(píng)估胎齡、出生體重、PT、APTT、DD及FIB，可為臨床評(píng)估早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供重要的參考信息。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于胎齡較小的早產(chǎn)兒應(yīng)密切監(jiān)測PT、APTT、DD、FIB，及時(shí)采取干預(yù)措施以降低顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高早產(chǎn)兒生存質(zhì)量。但本研究為單中心研究，早產(chǎn)兒數(shù)量少，可能無法精確、充分反映不同胎齡與凝血功能指標(biāo)之間的關(guān)系，從而影響結(jié)果的可靠性，后期需擴(kuò)大樣本量，更準(zhǔn)確探究PT、APTT、DD、FIB與顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Coste T，Vincent-Delorme C，Stichelbout M，et al.COL4A1/COL4A2 and inherited platelet disorder gene variants in fetuses showing intracranial hemorrhage［J］.Prenat Diagn，2022，42（5）：601-610.

［2］Monteagudo A.Intracranial hemorrhage［J］.Am J Obstet Gynecol，2020，223（6）：B34-B37.

［3］Bussel J B，Vander Haar E L，Berkowitz R L.New devel-opments in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia［J］.Am J Obstet Gynecol，2021，225（2）：120-127.

［4］王珊，史曉琳，高穎，等.血管阻力及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)預(yù)測妊娠期高血壓疾病圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的效能分析［J］.中國婦幼健康研究，2024，35（7）：50-54.

［5］邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)［M］.第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：57-1070.

［6］Demirel G，Ylmaz A，Vatansever B，et al.Is high platelet distribution width in the first hours of life can predict hemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm newborns？［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（12）：2049-2053.

［7］李展莉，薛茹，王瑋，等.不足32周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的臨床分析［J］.中國婦幼健康研究，2022，33（4）：82-86.

［8］Yougbaré I，Lang S，Yang H，et al.Maternal anti-platelet β3 integrins impair angiogenesis and cause intracranial hemorrhage［J］.J Clin Invest，2015，125（4）：1545-1556.

［9］Adiego B，Martínez-Ten P，Bermejo C，et al.Fetal intracranial hemorrhage.Prenatal diagnosis and postnatal outcomes［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2019，32（1）：21-30.

［10］Shaaban H A，Safwat N.Mean platelet volume in preterm：a predictor of early onset neonatal sepsis［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（2）：206-211.

［11］王霞，劉婷，劉哲，等.基于多中心新生兒頭顱MRI研究分娩方式對(duì)顱內(nèi)出血發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響［J］.磁共振成像，2019，10（2）：121-125.

［12］Chen C Y，Essien M D，Johnson A J，et al.Use of mean platelet volume in the assessment of intrauterine infection in newborns with combined thrombocytopenia and leukopenia at birth［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2021，34（3）：346-352.

［13］閆學(xué)爽，肖娜娜，陳源，等.不同胎齡早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血PT，APTT，DD，F(xiàn)IB水平與顱內(nèi)出血的相關(guān)性研究［J］.分子診斷與治療雜志，2023，15（7）：1221-1224.

［14］李展莉，薛茹，王瑋，等.不足32周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的臨床分析［J］.中國婦幼健康研究，2022，33（4）：82-86.

［15］葉琴.顱內(nèi)出血早產(chǎn)兒的臨床特征及其危險(xiǎn)因素分析［J］.中國臨床醫(yī)生雜志，2022，50（2）：227-229.

［16］趙穎，田秀英，張婉嫻.極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血相關(guān)因素分析［J］.天津醫(yī)藥，2021，49（6）：608-612.

［17］陳丹，陳麗萍，包蕾.中早期早產(chǎn)兒生后早期凝血功能異常的危險(xiǎn)因素及結(jié)局分析［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，46（9）：1095-1099.

［18］Tan A P，Svrckova P，Cowan F，et al.Intracranial hemorrhage in neonates：a review of etiologies，patterns and predicted clinical outcomes［J］.Eur J Paediatr Neurol，2018，22（4）：690-717.

［19］Gedik Ozkse Z，Ogˇlak S C，Bestel A，et al.Fetal intracranial hemorrhage：prenatal sonographic diagnosis criteria and postnatal outcomes［J］.J Turk Ger Gynecol Assoc，2022，23（4）：268-274.

［20］馮安麗，李亞玲，唐帆，等.決策樹和logistic回歸構(gòu)建早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血預(yù)測模型的比較研究［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2023，38（15）：1345-1349.

［21］Romoli M，Giannandrea D，Zini A.Fibrinogen depletion andintracerebral hemorrhage after thrombolysis for ischemic stroke：a meta-analysis［J］.Neurol Sci，2022，43（2）：1127-1134.

［專業(yè)責(zé)任編輯：李小權(quán)］

［中文編輯：向婉婉；英文編輯：方"柳］