2022版《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)倫理審查的新要求及思考

〔摘要〕2022年3月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了新版《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，刪除了倫理委員會(huì)組成和運(yùn)行上的具體要求，簡(jiǎn)化了臨床試驗(yàn)中遞交初始審查文件、報(bào)告嚴(yán)重不良事件等流程。首先，梳理和分析了對(duì)倫理委員會(huì)的新要求，包括職責(zé)、組成、委員和秘書的資格和培訓(xùn)，以及檔案的管理。其次，闡述對(duì)倫理初始審查的新要求，包括遞交資料，審查內(nèi)容，審查方式，審查結(jié)論，以及藥械組合醫(yī)療器械和醫(yī)療器械使用學(xué)習(xí)曲線的風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)知情同意的合規(guī)性和有效性，嚴(yán)格限制免除知情同意的條件，并重新限定查閱試驗(yàn)資料的組織和個(gè)人。最后，闡述對(duì)跟蹤審查的嚴(yán)重不良事件，器械缺陷，結(jié)題后臨床試驗(yàn)資料的補(bǔ)正的新要求。新版《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》操作性更強(qiáng)，對(duì)倫理委員會(huì)的審查質(zhì)量和效率提出了更高要求，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)在確保審查質(zhì)量的前提下提高審查效率，以切實(shí)保障受試者的安全和權(quán)益。

〔關(guān)鍵詞〕醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范；倫理委員會(huì)；初始審查；跟蹤審查

〔中圖分類號(hào)〕R-052 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕1001-8565（2024）08-0919-07

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2024. 08. 08

*基金項(xiàng)目：2022年陸軍軍醫(yī)大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目“我市涉及人的健康相關(guān)研究倫理治理的現(xiàn)狀與對(duì)策研究”（2022XRW02）

New requirements and reflections on ethics review in the 2022 version of Good Clinical Practice for Medical Devices

YANG Qiansu1， BAI Nan1， ZHOU Jiyin2

（1. Medical Supplies Center， Chinese People’s Liberation Army General Hospital， Beijing 100853， China；2. Clinical Research Center， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400037，China）

Abstract：The National Medical Products Administration issued a new version of the “Good Clinical Practice for Medical Devices （GCP）” in March 2022， which deleted specific requirements for the constitution and operation of the ethics committee and simplified the processes of submitting initial review documents and reporting serious adverse events in clinical trials. Firstly， the new requirements for ethics committees were sorted out and analyzed， including responsibilities， compositions， qualifications and training of members and secretaries， as well as the management of archives. Secondly， it elaborated on the new requirements for ethical initial reviews， including submission of materials， contents， methods， and conclusions of the review， as well as the learning curve risk management of drug-device combination medical devices and medical devices during use. It emphasized the compliance and validity of informed consent， strictly limited the conditions for exemption from informed consent， and redefined the organizations and individuals allowed to access trial data. Finally， it elaborated on the new requirements for follow-up review of serious adverse events， device defects， and new requirements for the correction clinical trial data after project the completion. The new version of the GCP is more operational and puts forward higher requirements for the review quality and efficiency of the ethics committee. The ethics committee should improve the review efficiency on the premise of ensuring the quality of the review， to effectively protect the safety， rights and interests of the subjects.

Keywords： Good Clinical Practice for Medical Devices； ethics committee； initial review； follow-up review

醫(yī)療器械領(lǐng)域在不斷創(chuàng)新，應(yīng)用新機(jī)制、新工藝、新理念的創(chuàng)新醫(yī)療器械層出不窮。2022年國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》），對(duì)2016年首次發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行了修訂，由96條精簡(jiǎn)為66條。作為中國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的最高級(jí)別的部門規(guī)章，修訂《規(guī)范》是貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的重要舉措，同時(shí)，《規(guī)范》中加入國(guó)際監(jiān)督監(jiān)管制度相關(guān)要求，也使得申辦者和研究者可以更加便利地開展國(guó)際多中心醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。

雖然各項(xiàng)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)在不斷出臺(tái)和修訂，但難以追趕醫(yī)療器械在用途、用法、材料、機(jī)理等方面的創(chuàng)新，也無(wú)法預(yù)測(cè)新型醫(yī)療器械的研發(fā)路徑。結(jié)合《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《科技倫理審查辦法（試行）》等規(guī)章，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)不斷面臨新的挑戰(zhàn)。《規(guī)范》在劃清責(zé)任分工的基礎(chǔ)上，明確了遞交要求和時(shí)限，簡(jiǎn)化了嚴(yán)重不良事件等報(bào)告遞交的程序，在保證試驗(yàn)質(zhì)量的情況下，降低企業(yè)申辦臨床試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)?！兑?guī)范》將“受試者權(quán)益保障”和“倫理委員會(huì)職責(zé)”兩個(gè)部分合并，遵守的準(zhǔn)則規(guī)定也由“食品藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定”修訂為“相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定”和“衛(wèi)生健康管理部門要求”。

1 對(duì)倫理委員會(huì)的新要求

《規(guī)范》刪減了對(duì)倫理委員會(huì)組成和運(yùn)行的要求，倫理委員會(huì)的建設(shè)按照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等要求執(zhí)行。

1. 1 倫理委員會(huì)的職責(zé)

《規(guī)范》明確倫理委員會(huì)的職責(zé)是保護(hù)研究參與者合法權(quán)益，并且參考《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020）增加了保護(hù)受試者“安全”這一表述。與此同時(shí)，職責(zé)中增加了維護(hù)受試者尊嚴(yán)的要求，表明倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的審查和監(jiān)管中，除了關(guān)注臨床試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值、社會(huì)價(jià)值和倫理性，還應(yīng)當(dāng)注意試驗(yàn)是否侵犯受試者尊嚴(yán)，并應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)中采取適當(dāng)措施避免侵犯行為的發(fā)生。

1. 2 倫理委員會(huì)的組成

《規(guī)范》刪除了對(duì)倫理委員會(huì)委員人數(shù)、專業(yè)的要求，避免與其他倫理相關(guān)的規(guī)章制度要求相沖突。在《規(guī)范》實(shí)施后，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)于倫理委員會(huì)委員的組成主要參照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》和《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》實(shí)施，三者對(duì)倫理委員會(huì)人員組成的要求基本一致，且處于并行實(shí)施階段。

1. 3 倫理委員會(huì)委員、秘書的資質(zhì)和培訓(xùn)

《規(guī)范》提出倫理委員會(huì)委員應(yīng)當(dāng)接受倫理知識(shí)、本規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)。與《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》相比，《規(guī)范》更強(qiáng)調(diào)了倫理委員會(huì)委員熟悉法律法規(guī)、部門規(guī)章和本《規(guī)范》的要求。在《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南（2023版）》中，要求參與藥物臨床試驗(yàn)倫理審查的委員應(yīng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)可的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（Good Clinical Practice， GCP）培訓(xùn)證書。對(duì)照此要求，建議參與審查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的委員學(xué)習(xí)醫(yī)療器械GCP培訓(xùn)并獲得證書。

《規(guī)范》的修訂雖然沒有對(duì)倫理秘書作出具體要求，但倫理秘書參與倫理審查的各個(gè)環(huán)節(jié)，從項(xiàng)目受理、出具審查意見、跟蹤審查、檔案管理，其工作能力直接影響倫理委員會(huì)的審查質(zhì)量和效率[1]。因此，倫理秘書應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新醫(yī)療器械相關(guān)政策法規(guī)知識(shí)，了解醫(yī)療器械在生產(chǎn)注冊(cè)、臨床試驗(yàn)、臨床使用等重要環(huán)節(jié)的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

1. 4 檔案的管理

《規(guī)范》強(qiáng)調(diào)了倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)保存?zhèn)惱韺彶榈娜坑涗?，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會(huì)議記錄和相關(guān)往來記錄等，并且至少保存到醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)完成或終止后10年。參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查要點(diǎn)及判定原則（征求意見稿）》中對(duì)倫理委員會(huì)的檢查要求，臨床試驗(yàn)倫理性和科學(xué)性、主要研究者的資質(zhì)、受試者權(quán)益和安全、臨床試驗(yàn)跟蹤監(jiān)督、倫理審查的規(guī)范性（按照法律法規(guī)、章程等）是藥品監(jiān)督管理部門在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查中的主要項(xiàng)目。與之對(duì)應(yīng)的，倫理審查記錄、審查材料（包括書面記錄、委員信息、遞交文件等），以及跟蹤監(jiān)督記錄均應(yīng)當(dāng)予以完整保存。

因此，倫理委員會(huì)需要健全檔案管理制度，可借助信息化系統(tǒng)規(guī)范日常審查工作中的文檔遞交、分類、管理和存檔，從而更好達(dá)到《規(guī)范》的要求。

2 對(duì)初始審查的新要求

《規(guī)范》明確了倫理委員會(huì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，包括主要研究者資格、設(shè)備條件、風(fēng)險(xiǎn)獲益、方案?jìng)惱硇院涂茖W(xué)性、知情同意、納排標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)和公平、受試者補(bǔ)償、特殊群體的保護(hù)，共8項(xiàng)內(nèi)容，充分體現(xiàn)了《規(guī)范》規(guī)定的倫理委員會(huì)保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)的職責(zé)。

審查時(shí)主要從試驗(yàn)醫(yī)療器械與試驗(yàn)操作兩方面予以關(guān)注和考慮。醫(yī)療器械的使用非常依賴操作者的技術(shù)水平，倫理審查的主要考慮因素有實(shí)施操作的研究者資質(zhì)，醫(yī)療器械試驗(yàn)操作失控后可能造成的損傷程度，操作失控或即刻失敗后的處理措施等。

2. 1 遞交資料

《規(guī)范》第十一條明確由主要研究者將倫理審查文件遞交至倫理委員會(huì)，取消了倫理審查文件須經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門提交的工作程序，簡(jiǎn)化了審查文件遞交的流程?！兑?guī)范》對(duì)臨床試驗(yàn)開展前遞交的文件有所修改。

一是按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》要求，將“自檢報(bào)告和產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告”修訂為“基于產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告”，并與《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》相結(jié)合，將注冊(cè)檢驗(yàn)拓展為“基于產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告”，從形式上可以是注冊(cè)檢驗(yàn)、委托檢驗(yàn)、集團(tuán)公司內(nèi)部CNAS實(shí)驗(yàn)室自檢等。由于檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)不再出具預(yù)評(píng)價(jià)意見、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的能力和檢驗(yàn)范圍區(qū)別大等，給倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估帶來了新的挑戰(zhàn)[2]。倫理委員會(huì)相較以前的審查程序應(yīng)當(dāng)額外關(guān)注檢驗(yàn)報(bào)告的權(quán)威性、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)，以及技術(shù)要求的合理性和完整性，必要時(shí)可邀請(qǐng)醫(yī)學(xué)工程或儀器檢驗(yàn)相關(guān)專業(yè)的專家作為獨(dú)立顧問。

二是新增了臨床前研究相關(guān)資料的要求。醫(yī)療器械的臨床前研究主要有性能研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，參考相關(guān)國(guó)標(biāo)和《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》，其中性能研究的評(píng)價(jià)文件主要包括基于技術(shù)要求的性能、安全要求、生物學(xué)評(píng)價(jià)等檢驗(yàn)報(bào)告；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)資料主要包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告及已發(fā)表的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)等。目前大部分醫(yī)療器械臨床前研究仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和要求，因此倫理委員會(huì)更應(yīng)當(dāng)關(guān)注臨床前研究是否充分，研究結(jié)果能否作為啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的依據(jù)支撐。

三是將研究者的資質(zhì)文件要求限定在主要研究者，即在臨床試驗(yàn)開始前，可僅提供主要研究者的簡(jiǎn)歷、專業(yè)特長(zhǎng)、能力、培訓(xùn)等證明其資格的文件。但倫理委員會(huì)仍需評(píng)估研究團(tuán)隊(duì)是否滿足臨床試驗(yàn)開展所需的條件，特別是需多學(xué)科協(xié)作的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，如在試驗(yàn)過程中需要內(nèi)外科同臺(tái)手術(shù)、放射和超聲等影像科室術(shù)中測(cè)量、臨床和醫(yī)技科室配合藥物濃度監(jiān)測(cè)等，更應(yīng)當(dāng)考慮研究團(tuán)隊(duì)是否包含臨床試驗(yàn)所需的各專業(yè)人員。

四是取消《臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施和條件能夠滿足試驗(yàn)的綜述》。雖然研究者不再需要提交該文件，《規(guī)范》仍需要倫理委員會(huì)重點(diǎn)關(guān)注臨床試驗(yàn)的人員配備、設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求。確保具有臨床試驗(yàn)開展的必要條件，以保障試驗(yàn)順利實(shí)施，并使試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化。

2. 2 審查內(nèi)容

《規(guī)范》要求倫理委員會(huì)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審查試驗(yàn)方案及相關(guān)文件，提出倫理委員會(huì)需重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容?！兑?guī)范》第十二條對(duì)重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行了修訂，雖然均是圍繞受試者知情、納排、補(bǔ)償?shù)蕊L(fēng)險(xiǎn)和權(quán)益，但《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2016）對(duì)倫理委員會(huì)保護(hù)受試者的舉措做了詳細(xì)的要求，如“組織受試人群代表對(duì)資料的可理解程度進(jìn)行測(cè)試”“是否定期分析評(píng)估對(duì)受試者的可能危害”等。《規(guī)范》更注重以問題和結(jié)果為導(dǎo)向，對(duì)受試者的知情權(quán)、納排標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和公平性、補(bǔ)償和診治保障措施、特殊群體的保護(hù)等方面提出原則性的要求。

2. 3 審查方式

《規(guī)范》不再保留《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2016）第三十四條、第三十五條對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的倫理審查方式要求，即“接受牽頭單位倫理委員會(huì)審查意見后的審查要求”和“倫理委員會(huì)接到醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)后應(yīng)當(dāng)召開會(huì)議審查的要求”。依據(jù)《規(guī)范》，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)可根據(jù)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)程度、實(shí)施可行性等情況綜合考量，選擇適當(dāng)?shù)膶彶榉绞?，恢?fù)了倫理委員會(huì)在接收牽頭單位倫理審查意見的情況下，可以提出方案修改意見的內(nèi)容。

2. 4 審查結(jié)論

《規(guī)范》明確將倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)初始審查、方案和知情同意等修改的跟蹤審查結(jié)果由“批準(zhǔn)”和“同意”統(tǒng)一為“同意”。同時(shí)，《規(guī)范》要求倫理委員會(huì)在給出要求修改或否定的審查意見時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明理由，這對(duì)倫理審查意見的合理性和規(guī)范性提出更明確的要求。

2. 5 風(fēng)險(xiǎn)管理

《規(guī)范》在總則中明確要求，只有當(dāng)預(yù)期的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方可實(shí)施或繼續(xù)實(shí)施臨床試驗(yàn)。《規(guī)范》更加強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理，明確必須以受試者的權(quán)益為首要考慮因素，對(duì)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)分析、防范措施有了更為具體的要求。在以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》為主的新醫(yī)療器械監(jiān)管體系下，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)開展前充分評(píng)估醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開展的風(fēng)險(xiǎn)，并重視醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)防控及質(zhì)量控制[3]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開展前可以基于法律規(guī)范、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)、安全性評(píng)價(jià)資料三個(gè)方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并關(guān)注臨床試驗(yàn)本身風(fēng)險(xiǎn)、系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)、體系風(fēng)險(xiǎn)[4]。除以上風(fēng)險(xiǎn)外，對(duì)于醫(yī)療器械還需要額外考慮藥械組合醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)療器械使用的學(xué)習(xí)曲線的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 5. 1 藥械組合醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)

在新醫(yī)療器械監(jiān)管法律規(guī)章框架下，參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布的《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求，倫理委員會(huì)在審查藥械組合產(chǎn)品時(shí)同樣需特別關(guān)注以下內(nèi)容：藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用時(shí)引入的潛在風(fēng)險(xiǎn)；雖然藥械組合醫(yī)療器械通常作用于局部，但當(dāng)組合應(yīng)用后藥物血藥濃度大于常規(guī)藥物使用的血藥濃度時(shí)，也需對(duì)系統(tǒng)毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。此外，還應(yīng)考慮醫(yī)療器械作用位點(diǎn)的特殊性，例如血腦屏障對(duì)于藥物的通透性等。試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)應(yīng)提醒研究者在試驗(yàn)實(shí)施階段及時(shí)關(guān)注相關(guān)藥物的不良反應(yīng)報(bào)道，以便及時(shí)和準(zhǔn)確地判斷試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件。

2. 5. 2 醫(yī)療器械使用的學(xué)習(xí)曲線的風(fēng)險(xiǎn)

醫(yī)療器械使用的學(xué)習(xí)曲線也需要得到倫理委員會(huì)的關(guān)注，隨著多元化、微創(chuàng)化的醫(yī)療器械誕生，特別是以手術(shù)控制系統(tǒng)為代表的醫(yī)療器械，通常需要研究者進(jìn)行復(fù)雜操作。但受基線特征、程序復(fù)雜性、研究者的前期經(jīng)驗(yàn)等影響，醫(yī)療器械的學(xué)習(xí)曲線具有不確定性[5-6]。目前，在針對(duì)較長(zhǎng)學(xué)習(xí)曲線的醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，通常會(huì)先開展一項(xiàng)小樣本量的探索性預(yù)試驗(yàn)，或在正式試驗(yàn)入組前增加導(dǎo)入期病例。雖然這種做法減少了學(xué)習(xí)曲線對(duì)正式臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的人為因素?cái)_動(dòng)，但仍意味著參與探索性試驗(yàn)或?qū)肫诘氖茉囌邔⒊惺芨叩娘L(fēng)險(xiǎn)。因此，倫理委員會(huì)應(yīng)針對(duì)學(xué)習(xí)曲線重點(diǎn)審查以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①說明書、方案或研究者手冊(cè)中是否包含對(duì)該醫(yī)療器械學(xué)習(xí)曲線的表述；②主要研究者及研究團(tuán)隊(duì)相關(guān)人員須具備使用資質(zhì)，并進(jìn)行了器械適應(yīng)性訓(xùn)練；③用于評(píng)估早期受試者風(fēng)險(xiǎn)獲益的相關(guān)資料，相關(guān)檢查檢驗(yàn)應(yīng)能夠全面評(píng)估受試者健康狀況；④提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或首次人體試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)可要求提供研究者使用試驗(yàn)器械進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外操作的相關(guān)記錄。

2. 6 強(qiáng)調(diào)知情同意的合規(guī)性和有效性

知情同意作為維護(hù)受試者權(quán)益的基本措施之一，《規(guī)范》中共有11個(gè)條款涉及知情同意，占總條款數(shù)的16.7%，足以體現(xiàn)出其重要性?！兑?guī)范》相較于《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2016）對(duì)知情同意的內(nèi)容要求和實(shí)施要求按照各方職責(zé)重新劃分，并保留了知情同意書應(yīng)當(dāng)包括的內(nèi)容和事項(xiàng)，提示倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)就知情同意書的倫理性和可讀性等要求進(jìn)行重點(diǎn)審查。

《規(guī)范》高度重視對(duì)知情同意書的獲取，對(duì)知情同意書的告知和簽署均提出了具體要求，主要體現(xiàn)在：①倫理委員會(huì)在初始審查時(shí)需要重點(diǎn)審查受試者是否可以理解知情同意書的內(nèi)容，且需審查獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)：②修訂的知情同意書需重新獲得倫理委員會(huì)的書面同意后方可實(shí)施；③研究者應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)倫理委員會(huì)同意的最新版本知情同意書；④研究者應(yīng)當(dāng)在受試者參加試驗(yàn)前告知試驗(yàn)器械、臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況、可能的獲益和已知的、可以預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)充分和詳細(xì)解釋后由受試者在知情同意書上簽字和注明日期，研究者也應(yīng)當(dāng)在知情同意書上簽字和注明日期；⑤受試者為無(wú)民事行為能力人或限制民事行為能力人的，應(yīng)當(dāng)依法獲得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。受試者缺乏閱讀能力的，應(yīng)當(dāng)有一位見證人見證整個(gè)知情同意過程并在知情同意書上簽字并注明日期；⑥不應(yīng)當(dāng)強(qiáng)迫或以其他不正當(dāng)方式誘使受試者參加臨床試驗(yàn)；⑦知情同意書更新并獲得倫理委員會(huì)審查同意后，所有受影響的未結(jié)束試驗(yàn)流程的受試者，都應(yīng)重新簽署新修訂的知情同意書。

2. 7 嚴(yán)格限制免除知情同意的條件

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（2021）修訂后，體外診斷試劑正式納入醫(yī)療器械管理，《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》也于2021年進(jìn)行了修訂。按照新的醫(yī)療器械監(jiān)管法律規(guī)章框架，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)在知情同意的獲取上，刪除了“如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意”這一例外情況，所有的體外診斷試劑均應(yīng)依據(jù)《規(guī)范》“按要求獲得受試者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意”。考慮到體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中多采用臨床剩余樣本、樣本庫(kù)樣本等，因此可以考慮在受試者已簽署泛知情同意書基礎(chǔ)上，對(duì)本項(xiàng)目申請(qǐng)免除簽署知情同意[7]。但倫理委員會(huì)仍需要對(duì)免除簽署知情同意書的合法性進(jìn)行審查，主要關(guān)注泛知情同意書中以下內(nèi)容：①可識(shí)別身份的生物材料或醫(yī)療數(shù)據(jù)已經(jīng)通過知情同意程序獲得捐獻(xiàn)者的使用授權(quán)；②預(yù)期用途屬于捐獻(xiàn)者授權(quán)同意的用途范圍；③可用于商業(yè)目的的研究[8]。如果前瞻性采集生物樣本用于臨床試驗(yàn)，必須獲得知情同意，并給予受試者相應(yīng)的補(bǔ)償。

2. 8 重新限定查閱試驗(yàn)資料的組織和個(gè)人

《規(guī)范》在知情同意書中重新限定了查閱受試者參加臨床試驗(yàn)的個(gè)人資料的職務(wù)范圍，包括醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門、倫理委員會(huì)、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康管理部門、監(jiān)查員、稽查員。新增知情同意書中應(yīng)當(dāng)向受試者告知醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門可以查閱受試者個(gè)人資料，為機(jī)構(gòu)實(shí)施臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的基礎(chǔ)條件提供必要的依據(jù)支持。另外，新增知情同意書中應(yīng)當(dāng)向受試者告知監(jiān)查員、稽查員可以查閱受試者試驗(yàn)相關(guān)資料。雖然便于開展臨床試驗(yàn)的監(jiān)查、稽查工作，但是監(jiān)查員、稽查員作為除行政主管部門以外的機(jī)構(gòu)外單位代表，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)對(duì)其授權(quán)范圍、查閱程序等進(jìn)行審查，應(yīng)當(dāng)要求其對(duì)查閱的資料保密，并在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中加以明確。

3 對(duì)跟蹤審查的新要求

《規(guī)范》增加了對(duì)跟蹤審查的描述，強(qiáng)調(diào)倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤審查，并審查嚴(yán)重不良事件等安全性信息和方案偏離?！兑?guī)范》刪除了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2016）第十八條第三點(diǎn)關(guān)于無(wú)須事前報(bào)告對(duì)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)文件的任何修訂的情形，即對(duì)所有倫理委員會(huì)已同意的文件進(jìn)行修訂，修訂后的文件需在實(shí)施前再次取得倫理委員會(huì)的同意。

3. 1 嚴(yán)重不良事件

《規(guī)范》對(duì)嚴(yán)重不良事件報(bào)告的范圍、路徑、時(shí)限上均進(jìn)行了修訂。首先，對(duì)于經(jīng)判斷與試驗(yàn)醫(yī)療器械無(wú)關(guān)或可能無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良事件，將無(wú)須再報(bào)送給其他臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康管理部門等單位。其次，報(bào)告由“雙報(bào)告”改為“單報(bào)告”，即只需由申辦者向其所在藥品監(jiān)督管理部門、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康管理部門報(bào)告，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門無(wú)需遞交報(bào)告。向倫理委員會(huì)報(bào)告的職責(zé)也由醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門改為研究者報(bào)告，減少了報(bào)告的環(huán)節(jié)，管理職責(zé)更加扁平化。最后，嚴(yán)重不良事件報(bào)告時(shí)限也進(jìn)行了修訂，研究者由立即報(bào)告改為獲知24小時(shí)內(nèi)報(bào)告，申辦者報(bào)告時(shí)限也由5個(gè)工作日改為死亡或危及生命的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件7日內(nèi)報(bào)告，非死亡或者非危及生命的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件15日內(nèi)報(bào)告。申辦者需同一時(shí)間報(bào)送多個(gè)部門，但相較此前已減少了上報(bào)數(shù)量，緩解了時(shí)效壓力。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局隨后發(fā)布的嚴(yán)重不良事件報(bào)告表范本，對(duì)填表要求作了詳細(xì)描述，并且為嚴(yán)重不良事件的相關(guān)性的判斷提供了明確的判斷條件，對(duì)于使用對(duì)照醫(yī)療器械發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，同樣應(yīng)當(dāng)按照《規(guī)范》要求報(bào)告嚴(yán)重不良事件。除此之外，根據(jù)《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》，持有者、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、使用單位均有義務(wù)判斷該不良事件是否在正常使用對(duì)照醫(yī)療器械情況下產(chǎn)生的。參考《上海市個(gè)例醫(yī)療器械不良事件報(bào)告指南》，如果對(duì)照醫(yī)療器械在正常使用情況下導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件，還應(yīng)遵循可疑即報(bào)的原則，按要求報(bào)告?zhèn)€例醫(yī)療器械不良事件。

因此，倫理委員會(huì)審查嚴(yán)重不良事件報(bào)告時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)關(guān)注研究者是否已經(jīng)履行相應(yīng)診療職責(zé)，即該嚴(yán)重不良事件是否已經(jīng)得到妥善處理，研究者是否已對(duì)受試者及時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧┑?。其次?yīng)當(dāng)確認(rèn)研究者是否按照前述判斷條件對(duì)嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)醫(yī)療器械的相關(guān)性進(jìn)行判斷，與試驗(yàn)醫(yī)療器械有關(guān)的嚴(yán)重不良事件，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)及時(shí)與研究者溝通，并由主要研究者和申辦者評(píng)估試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)是否發(fā)生改變。最后對(duì)于多次出現(xiàn)同一類型的嚴(yán)重不良事件，即使與試驗(yàn)醫(yī)療器械無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良事件，倫理委員會(huì)也應(yīng)當(dāng)建議主要研究者和申辦者重新評(píng)估試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和受試者的獲益，以考慮能否通過對(duì)臨床試驗(yàn)的優(yōu)化來降低同類嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。

3. 2 器械缺陷

醫(yī)療器械在設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中，由于受技術(shù)條件、認(rèn)知水平和工藝等限制，加之臨床試驗(yàn)前的研究、驗(yàn)證不足，將不可避免地存在缺陷。由于器械缺陷與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、操作學(xué)習(xí)曲線等共同存在，在臨床試驗(yàn)過程中，部分器械缺陷的發(fā)生通常相對(duì)隱匿?！兑?guī)范》對(duì)器械缺陷進(jìn)行了明確的定義，需同時(shí)滿足“臨床試驗(yàn)過程中”“正常使用情況下”“可能危及人體健康和生命安全的不合理風(fēng)險(xiǎn)”，才可判定為器械缺陷。器械缺陷與不良事件的區(qū)別在于：與試驗(yàn)醫(yī)療器械關(guān)系不同，發(fā)生時(shí)間不同，記錄內(nèi)容不同，性質(zhì)不同。

《規(guī)范》要求醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立器械缺陷的處理制度，申辦者也應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)方案中寫明器械缺陷定義和報(bào)告。器械缺陷雖然在《規(guī)范》的研究者和申辦者職責(zé)中多次出現(xiàn)，但是除產(chǎn)生嚴(yán)重不良事件以外，沒有對(duì)器械缺陷的相關(guān)報(bào)告作詳細(xì)要求。因此，倫理委員會(huì)在嚴(yán)重不良事件等跟蹤審查過程中同樣需要注意是否存在器械缺陷。

參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中器械缺陷處理專家共識(shí)》[9]，如果研究者判斷該器械缺陷對(duì)受試者安全存在重大威脅，可在未向申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告前，緊急采取隔離與暫停使用該批次試驗(yàn)醫(yī)療器械、暫停臨床試驗(yàn)等措施。經(jīng)調(diào)查器械缺陷對(duì)受試者安全影響嚴(yán)重且無(wú)法通過更新的方式彌補(bǔ)，主要研究者需要終止該項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，并向倫理委員會(huì)、申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門報(bào)告。對(duì)于器械缺陷處理的倫理審查，重點(diǎn)關(guān)注受試者的評(píng)估、對(duì)項(xiàng)目實(shí)施的處理、對(duì)器械缺陷的評(píng)價(jià)等。

3. 3 結(jié)題后臨床試驗(yàn)資料的補(bǔ)正

近幾年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)法規(guī)有較大程度完善，但在試驗(yàn)過程中仍存在一些問題。例如列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械在開展臨床試驗(yàn)前還需要經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，除此之外的其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案在注冊(cè)審評(píng)前無(wú)需經(jīng)主管部門審核，致使部分醫(yī)療器械的注冊(cè)申請(qǐng)補(bǔ)正時(shí)（即試驗(yàn)結(jié)束后）需要對(duì)原方案進(jìn)行修訂。尤其對(duì)于增加隨訪次數(shù)、增加試驗(yàn)整體周期或需要回溯收集受試者數(shù)據(jù)等方面的修改，可能增加受試者風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)。雖然國(guó)家和地方藥監(jiān)部門通過建立創(chuàng)新審批通道加強(qiáng)對(duì)企業(yè)的指導(dǎo)和交流，并且加快相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的出臺(tái)速度，但從規(guī)章制度上仍未杜絕補(bǔ)正臨床試驗(yàn)資料的現(xiàn)象發(fā)生。

對(duì)于資料補(bǔ)正中需要修正試驗(yàn)方案、知情同意書等臨床試驗(yàn)文件的項(xiàng)目，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)首先關(guān)注試驗(yàn)方案的修正是否給受試者帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，以及風(fēng)險(xiǎn)和新的試驗(yàn)內(nèi)容是否能夠充分告知受試者，并且需要關(guān)注因延長(zhǎng)隨訪周期等試驗(yàn)流程的變化而產(chǎn)生的數(shù)據(jù)缺失、方案偏離等問題。

4 結(jié)語(yǔ)

《規(guī)范》有較多修訂，明確將體外診斷試劑納入管理，倫理委員會(huì)需要根據(jù)《規(guī)范》和相關(guān)法律法規(guī)及時(shí)修訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。雖然《規(guī)范》刪除了倫理委員會(huì)組成和運(yùn)行方面的規(guī)定，但是明確和完善了倫理委員會(huì)在審查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)時(shí)的職責(zé)，簡(jiǎn)化了臨床試驗(yàn)中多項(xiàng)流程，強(qiáng)調(diào)了對(duì)受試者權(quán)益和尊嚴(yán)的維護(hù)。結(jié)合《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》及醫(yī)療器械相關(guān)法律法規(guī)規(guī)章，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)在確保審查質(zhì)量的前提下提高審查效率，加快建立基于風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查體系，并及時(shí)更新倫理和專業(yè)知識(shí)，切實(shí)保護(hù)受試者的生命權(quán)、知情權(quán)、隱私權(quán)等合法權(quán)益。

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