不可切除肝癌綜合治療的研究進展

［摘要］原發(fā)性肝癌作為全球常見的惡性腫瘤，嚴重威脅人民的健康。不可切除肝癌可以通過綜合治療，實現(xiàn)長期生存甚至治愈的目的。本文對不可切除肝癌的綜合治療方法研究進展進行綜述，以期為不可切除肝癌的診療提供一些新思路。

［關(guān)鍵詞］癌，肝細胞；綜合療法；綜述

［中圖分類號］R735.7

［文獻標志碼］A

［文章編號］2096-5532（2024）04-0623-04doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.128

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240919.1018.003;2024-09-2009：29：43

Research advancesin comprehensive treatment of unresectable hepatocellalar carcinoma

GUO Na， GAO Zhidi

（Department of Me-

dical Oncology， The Affiliated Qingdao Sixth People’s Hospital of Qingdao University， Qingdao 266033， China）

; ［Abstract］Hepatocellular carcinoma is the most common malignant tumor in the world and greatly threatens the health of people. Patients with unresectable hepatocellular carcinoma can achieve long-term survival and even cure through comprehensive treatment. This article reviews the research advances in comprehensive treatment regimens for unresectable hepatocellular carcinoma， so as to provide new ideas for the diagnosis and treatment of unresectable hepatocellular carcinoma.

［Key words］carcinoma， hepatocellular; combined modality therapy; review

2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肝癌位居全球最常見癌癥類型的第6位以及死亡原因的第3位[1]。原發(fā)性肝癌的病理類型主要是肝細胞癌（HCC）。HCC早期發(fā)現(xiàn)對于預后至關(guān)重要，但是大部分病例在發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，沒有根治性手術(shù)的機會[2]，部分中晚期病例經(jīng)過嚴格篩選，行手術(shù)切除后生物學上也很難達到根治，且術(shù)后復發(fā)率很高[3]。如何提高不可切除HCC的療效是當前亟待解決的問題。不可切除HCC根據(jù)治療手段可以分為潛在可切除HCC和無切除可能HCC。本文對不可切除HCC綜合治療方法的研究進展進行綜述，以期為不可切除HCC制定個性化綜合治療手段提供參考。

1潛在可切除HCC

潛在可切除HCC即通過消除不可切除的因素讓初始不可切除HCC達到腫瘤學根治[4]。目前臨床上主要包括：①肝臟基礎功能差的HCC，改善肝功能后可手術(shù)切除[5]；②剩余肝臟體積不足的HCC，使保留側(cè)肝臟體積快速增大后再手術(shù)切除[6]；③其余潛在可切除HCC，使腫瘤能得到有效控制，獲得根治性切除。本文重點闡述后兩種潛在可切除HCC的轉(zhuǎn)化治療A8Vv/t8d1g5eigYRvwXZBsUJ/n3AWYq4D+UdBulMaK8=。

1.1肝體積不足的HCC轉(zhuǎn)化治療

HCC根治性手術(shù)切除必須要有肝功能、剩余肝臟體積以及吲哚菁綠15 min 滯留率的評估。對于肝體積不足的病人，應用門靜脈栓塞術(shù)（PVE）、聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）等技術(shù)，幫助保留側(cè)肝臟體積增大，滿足肝切除的要求后再行二步肝切除術(shù)。也有為了減少等待期間腫瘤進展的風險，將PVE或ALPPS與經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合治療的報道[7]。LI等[8]認為行二步肝切除術(shù)可延長預期窄切緣的肝癌病人的總體生存期和無瘤生存期。

1.1.1PVE通過切除側(cè)門靜脈進行栓塞，導致保留側(cè)肝臟血流增加，使保留側(cè)肝臟體積增大。PVE后肝臟體積增長也受很多因素影響，比如年齡、肝硬化情況、營養(yǎng)狀態(tài)、栓塞程度等[9]。

1.1.2ALPPS通過離斷左右半肝至下腔靜脈前壁以及結(jié)扎門靜脈，阻斷兩側(cè)肝臟的血流交通，使保留側(cè)肝臟體積增大，達到二步肝切除的目的[10]。有研究認為，ALPPS轉(zhuǎn)化可以有效實現(xiàn)肝癌切除術(shù)的根治性，與單純TACE相比較，ALPPS療效基本與一期手術(shù)的HCC療效相當，可提高乙肝相關(guān)的大肝癌的總體生存率（OS）[7]。

1.1.3經(jīng)肝動脈放療栓塞（TARE）TARE使腫瘤側(cè)肝臟萎縮、壞死達到縮瘤的效果，也促進健側(cè)肝臟增生。釔-90為TRAE常用栓塞劑。GABR等[11]研究報道了31例肝癌病人術(shù)前行TARE，在手術(shù)間隔期內(nèi)，腫瘤的疾病控制率可達到100%，健側(cè)肝臟增生率達到23.3%，且病人均完成肝切除術(shù)。目前因肝體積不足情況下的轉(zhuǎn)化治療臨床應用較少，TARE仍需要進一步研究。

1.2其余潛在可切除HCC的降期和轉(zhuǎn)化治療

降期治療指晚期不能手術(shù)的腫瘤通過治療轉(zhuǎn)變?yōu)榉制谳^早的可手術(shù)的腫瘤。轉(zhuǎn)化治療則是不可手術(shù)的腫瘤通過治療轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的腫瘤，腫瘤分期不一定有變化。故降期治療并不能完全等同于轉(zhuǎn)化治療。目前轉(zhuǎn)化治療在臨床上具有更大的實用價值。

SITZMANN等[12]于1993年首次報道了14例無法切除HCC通過放療聯(lián)合化療轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐鼿CC，從而打開了HCC轉(zhuǎn)化治療的大門。隨后各種轉(zhuǎn)化治療方法相繼出現(xiàn)，包括局部治療、系統(tǒng)治療以及聯(lián)合治療。

1.2.1局部治療局部治療包括TACE、放射治療（外放射、內(nèi)放射）、肝動脈灌注化療（HAIC）等，已經(jīng)廣泛用于中晚期HCC。

1.2.1.1TACE把化療藥物與栓塞劑混合在一起或使用藥物洗脫微球，經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入。有報道稱經(jīng)過TACE成功降期的HCC行根治性治療，其1、3、5年OS顯著提高，也說明降期后的根治性治療能使?jié)撛诳汕谐鼿CC獲益[13]。

1.2.1.2放射治療對于局限于肝內(nèi)的大肝癌病人，有一部分可以通過局部放療轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除HCC。術(shù)前放療能顯著改善病人的預后，可以使20.7%的癌栓出現(xiàn)退縮[14]。也有報道，通過對門靜脈主干或者Ⅰ級分支癌栓的放療，讓大部分癌栓達到病理學上的完全壞死[15]。放療對于癌栓的控制在降期治療中有著突出的作用。

1.2.1.3HAICHAIC是經(jīng)腫瘤供血動脈灌注鉑類、抗代謝藥物等化療藥物的手術(shù)。HAIC的降期治療效果很有可能優(yōu)于TACE，尤其對于腫瘤負荷大或者伴有門靜脈癌栓的HCC。2020年歐洲腫瘤學會公布了一項研究數(shù)據(jù)，對比HAIC與TACE轉(zhuǎn)化治療不可切除HCC，HAIC組的轉(zhuǎn)化率為23.8%，而對照組TACE組為11.5%[16]。

1.2.2系統(tǒng)治療系統(tǒng)治療又稱為全身治療，包括抗病毒治療、保肝對癥支持治療等，即對肝癌的基礎疾病治療；也包括分子靶向治療、免疫治療、化學治療以及中醫(yī)中藥治療等，即抗腫瘤治療。系統(tǒng)治療在HCC的轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在藥物的選擇上，晚期HCC建議規(guī)范用藥；而轉(zhuǎn)化治療，建議重點考慮更高客觀緩解率（ORR），由此很多專家建議轉(zhuǎn)化治療選擇更加積極的靶免聯(lián)合方案，從而達到縮瘤甚至降期的目的[17]。QIN等[18]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的ORR可達到44.4%。SUN等[19]報道了60例無法切除的HCC，接受靶免聯(lián)合治療后有11例（18.3%）可以根治性切除，證明了轉(zhuǎn)化治療的可行性和有效性。

1.2.3聯(lián)合治療方式主要包括基于TACE的聯(lián)合治療和基于HAIC的聯(lián)合治療。

1.2.3.1基于TACE的聯(lián)合治療李川江等[20]報道了21例TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除HCC的研究結(jié)果，經(jīng)TACE聯(lián)合索拉非尼降期后行二期手術(shù)切除，其1、2和3年無瘤存活率分別為76.2%、52.4%和43.6%，復發(fā)后再次接受綜合治療包括TACE、放療射頻消融或者再次手術(shù)等，其1、2和3年的生存率分別為85.7%、71.4%和57.1%，凸顯了聯(lián)合治療的優(yōu)勢。

1.2.3.2基于HAIC的聯(lián)合治療HE等[21]研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合HAIC治療不可切除HCC轉(zhuǎn)化率可達12.8%。SHI等[22]報道了HAIC聯(lián)合靶免疫治療晚期HCC，其ORR達到67.6%，這在現(xiàn)有的聯(lián)合治療方案中是最好的研究結(jié)果，也為臨床提供了一個新的基于HAIC的聯(lián)合轉(zhuǎn)化方案。

目前對于轉(zhuǎn)化治療使用的各種方案，沒有更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)證明基于TACE的聯(lián)合治療和基于HAIC的聯(lián)合治療的優(yōu)劣。聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)化率要明顯高于單一治療，聯(lián)合治療是不可切除HCC治療的總趨勢。

2無切除可能HCC

對于無切除可能HCC的治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療發(fā)揮著重要的作用。

2.1分子靶向治療

目前索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼作為一線分子靶向藥物推薦應用。索拉非尼被推薦用于肝功能Child-pugh A或B級HCC，A級病人生存獲益更高。此外REFLECT全球多中心臨床Ⅲ期研究結(jié)果顯示，侖伐替尼中位OS（mOS）不差于索拉非尼，但是其中位無進展生存期（mPFS）顯著優(yōu)于索拉非尼。而對于亞洲HCC，侖伐替尼組OS顯著長于索拉非尼組[23]。多納非尼與索拉非尼相比，可顯著延長晚期HCC的mOS，且具有良好的安全性和耐受性[24]。瑞戈非尼是HCC二線靶向治療藥物。KIM等[25]的REFINE研究最終結(jié)果顯示，瑞戈非尼mOS達13.2個月；對于一線未使用索拉非尼，而使用侖伐替尼等治療，二線給予瑞戈非尼序貫治療者，其二線mOS為17.4個月。甲磺酸阿帕替尼在我國已被批準用于二線治療。與安慰劑相比，阿帕替尼可以使疾病進展風險降低52.9%，死亡風險降低21.5%，可延長晚期HCC的mOS[26]。此外還有雷莫西尤單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于部分肝癌病人的一線治療，可顯著改善病人OS和PFS[27]；卡博替尼被FDA批準用于一線全身抗腫瘤治療后進展的HCC[28]；鹽酸安羅替尼作為一線或二線藥物治療HCC，有一定效果而且安全性可[29]。

2.2免疫治療

免疫治療可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境，抑制免疫逃逸，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。在HCC中，免疫治療的主要靶點是程序死亡受體及配體（PD-1/PD-L1）/細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），PD-1抑制劑主要包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、納武利尤單抗以及帕博利珠單抗等；PD-L1抑制劑主要包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗；CTLA-4抑制劑主要包括伊匹單抗和曲美木單抗。

卡瑞利珠單抗目前在我國被批準用于晚期HCC的二線治療。其與阿帕替尼聯(lián)合用于晚期HCC二線治療的ORR為22.5%，mOS為21.8個月[30]。QIN等[31]研究證實，與索拉非尼相比，一線使用阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗可顯著延長病人OS以及PFS，改善ORR，2023年1月此方案在我國獲批可以用于不可切除HCC的一線治療。替雷利珠單抗目前在我國批準用于治療至少經(jīng)過一種系統(tǒng)治療的HCC。RATIONALE 208研究顯示，其用于二線治療HCC的mOS為13.2個月，ORR則為13.3%[32]。RATIONALE 301研究顯示，一線治療不可切除HCC，替雷利珠單抗與索拉非尼相比，其mOS分別為15.9個月和14.1個月[33]，體現(xiàn)了替雷利珠單抗一線治療的有效性。帕博利珠單抗于2022年10月在我國獲批為HCC的二線治療藥物。KEYNOTE-394研究顯示，帕博利珠單抗與最佳支持治療顯著延長病人的OS[34]。IMbravel 150研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除HCC的mOS達19.2個月[35-36]。在晚期HCC一線治療中，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物對比索拉非尼也可使病人臨床獲益更多[37]。

除此之外，很多聯(lián)合方案仍在不斷探索進步中，比如免疫檢查點抑制劑與免疫藥物、靶向藥物、化療藥物等的聯(lián)合，期待出現(xiàn)更好的結(jié)果，使更多的晚期HCC病人臨床獲益。

2.3化學治療

FOLFOX4方案在我國被批準用于一線治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性HCC。LI等[38]對FOLFOX4聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC進行了研究，試驗納入了34例HCC，結(jié)果顯示其中位緩解持續(xù)時間、PFS和OS分別為6.9、7.4和11.7個月。

2.4中醫(yī)中藥治療

目前，現(xiàn)代中藥制劑、中國醫(yī)藥學方藥以及中醫(yī)藥特色診療技術(shù)，多被用來配合西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合控制癥狀，預防肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移。

3結(jié)語與展望

原發(fā)性肝癌惡性程度高，預后差，采用綜合治療方案，是延長病人生存期的關(guān)鍵。隨著HCC治療手段的增加，HCC診治的多學科交流合作愈發(fā)重要。經(jīng)過全方位評估后，早期可切除HCC行外科根治性手術(shù)，中晚期潛在可切除HCC經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后行根治性切除，無切除可能HCC行局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療，從而使HCC病人獲得個體化綜合性治療方案，提高生活質(zhì)量，延長生存期。目前系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療在晚期HCC的治療中應用越來越多。隨著臨床試驗的不斷推進，靶向藥物與TACE、消融的聯(lián)合治療也將會是晚期HCC治療的一個重要方向。如何組合最優(yōu)綜合治療方案，是臨床醫(yī)生所要面對的主要問題，應在治療過程中不斷跟進、不斷修正，從而使病人獲得最優(yōu)預后。

［參考文獻］

[1]SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA： a Cancer Journal for Clinicians， 2021，71（3）：209-249.

[2]GALUN D， MIJAC D， FILIPOVIC A， et al. Precision medicine for hepatocellular carcinoma： clinical perspective[J]. Journal of Personalized Medicine， 2022，12（2）：149.

[3]SEEHOFER D， SUCHER R， DENECKE T. Resection and transplantation for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Der Radiologe， 2022，62（3）：210-218.

[4]周偉平，袁聲賢. 肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療的研究進展[J]. 中華消化外科雜志， 2020，19（2）：130-134.

[5]中國醫(yī)療保健國際交流促進會肝臟腫瘤學分會，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤多學科協(xié)作組，中國醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，等. 肝癌轉(zhuǎn)化治療中肝功能全程管理中國專家共識（2022版）[J]. 肝癌電子雜志， 2023，10（1）：1-9.

[6]CHARALEL R A， SUNG J， ASKIN G， et al. Systematic reviews and meta-analyses of portal vein embolization， associa-

ted liver partition and portal vein ligation， and radiation lobectomy outcomes in hepatocellular carcinoma patients[J]. Current Oncology Reports， 2021，23（11）：135.

[7]WANG Z， PENG Y F， HU J W， et al. Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy for unresectable hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma： a single center study of 45 patients[J]. Annals of Surgery， 2020，271（3）：534-541.

[8]LI P P， WANG M C， YANG Y， et al. Preoperative three-dimensional versus two-dimensional evaluation in assessment of patients undergoing major liver resection for hepatocellular carcinoma： a propensity score matching study[J]. Annals of Translational Medicine， 2020，8（5）：182.

[9]BEPPU T， YAMAMURA K， OKABE H， et al. Oncological benefits of portal vein embolization for patients with hepatocellular carcinoma[J]. Annals of Gastroenterological Surgery， 2021，5（3）：287-295.

[10]宋曉科，李星悅，張志，等. ALPPS與門靜脈栓塞治療未來剩余肝臟體積不足肝癌臨床療效的Meta分析[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 2022，30（18）：3340-3346.

[11]GABR A， ABOUCHALEH N， ALI R H， et al. Outcomes of surgical resection after radioembolization for hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Vascular and Interventional Radiology： JVIR， 2018，29（11）：1502-1510.e1.

[12]SITZMANN J V， ABRAMS R. Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multimodality treatment[J]. Annals of Surgery，1993，217（2）：149-154.

[13]GHANAATI H， MOHAMMADIFARD M， MOHAMMADIFARD M. A review of applying transarterial chemoembolization （TACE） method for management of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Family Medicine and Primary Care， 2021，10（10）：3553-3560.

[14]WEI X B， JIANG Y B， ZHANG X P， et al. Neoadjuvant three-dimensional conformal radiotherapy for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor Thrombus： a randomized， open-label， multicenter controlled study[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2019，37（24）：2141-2151.

[15]ZHOU X H， LI J R， ZHENG T H， et al. Portal vein tumor th-

rombosis in hepatocellular carcinoma： molecular mechanism and therapy[J]. Clinical & Experimental Metastasis， 2023，40（1）：5-32.

[16]LYU N， WANG X， LI J B， et al. Arterial chemotherapy of oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma： a biomolecular exploratory， rando-

mized， phase Ⅲ trial （FOHAIC-1）[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2022，40（5）：468-480.

[17]袁聲賢，周偉平. 原發(fā)性肝癌綜合治療的進展和熱點[J]. 中華消化外科雜志， 2021，20（2）：163-170.

[18]QIN S K， REN Z G， MENG Z Q， et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma： a multicentre， open-label， parallel-group， randomised， phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology， 2020，21（4）：571-580.

[19]SUN H C， ZHU X D， HUANG C， et al. Initially unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination therapy of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody followed by resection[J]. Journal of Clinical Oncology， 2020，38（15_suppl）：e16690.

[20]李川江，周杰. 肝細胞肝癌經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼降期后二期切除的初步報告[J]. 腹部外科， 2017，30（4）：295-298，301.

[21]HE M K， LI Q J， SHI M. Potential areas of interest in a trial of sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin for hepatocellular carcinoma-In reply[J]. JAMA Oncology， 2019，5（12）：1806-1807.

[22]SHI M， LI Q， HE M， et al. 9ZbbIgGIJ8kLbsdFdmsnkCg==81O Hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） with oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin （FOLFOX） versus transarterial chemoembolization （TACE） for unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）：a randomised phase Ⅲ trial[J]. Annals of Oncology. 2020，31（suppl4）：S629-S644.

[23]KUDO M， FINN R S， QIN S K， et al. Lenvatinib versus so-

rafenib in first-line treatment of patients with unresectable he-

patocellular carcinoma： a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. The Lancet， 2018，391（10126）：1163-1173.

[24]QIN S K， BI F， GU S Z， et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma： a randomized， open-label， parallel-controlled phase Ⅱ-Ⅲ trial[J]. Journal of Clinical Oncology， 2021，39（27）：3002-3011.

[25]KIM Y J， MERLE P， FINN RS， et al. Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） in routine clinical practice： final analysis of the prospective， observatio-

nal REFINE study[Z]. Madrid：ILCA Annual Meeting， 2022：Abstract P-99.

[26]QIN S， LI Q， GU S Z， et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma （AHELP）：a multicentre， double-blind， randomised， placebo-controlled， phase 3 trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology， 2021，6（7）：559-568.

[27]ZHU A X， KANG Y K， YEN C J， et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations （REACH-2）：a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology， 2019，20（2）：282-296.

[28]EL-KHOUEIRY A B， HANNA D L， LLOVET J， et al. Cabozantinib： an evolving therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Treatment Reviews， 2021，98：102221.

[29]SUN Y K， ZHOU A P， ZHANG W， et al. Anlotinib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma： an open-label phase Ⅱ study （ALTER-0802 study）[J]. Hepatology International， 2021，15（3）：621-629.

[30]ZHANG Y， XU J M， SHEN J， et al. Update on overall survival （OS） of RESCUE： an open-label， phase 2 trial of camrelizumab （C） in combination with apatinib （A） in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）[J]. Journal of Cli-

nical Oncology， 2021，39（15_suppl）：4076.

[31]QIN S K， CHAN S L， GU S Z， et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma （CARES-310）：a randomised， open-label， international phase 3 study[J]. Lancet， 2023，402（10408）：1133-1146.

[32]GOURD K. ESMO world congress on gastrointestinal cancer 2021[J]. The Lancet Oncology， 2021，22（8）：1062.

[33]QIN S K， FINN R S， KUDO M， et al. RATIONALE 301 study： tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Future Oncology， 2019，15（16）：1811-1822.

[34]QIN S K， CHEN Z D， FANG W J， et al. Pembrolizumab versus placebo as second-line fFMBbuqnqYN7lHPB4Pgz6A==therapy in patients from Asia with advanced hepatocellular carcinoma： a randomized， double-blind， phase Ⅲ trial[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2023，41（7）：1434-1443.

[35]FINN RS， QIN S K， IKEDAM， et al. Atezolizumab plus be-

vacizumab in unresectablehepatocellular carcinoma[J]. The New England journal of medicine， 2020，382（20）：1894-1905.

[36]CHENG A L， QIN S， IKEDA M， et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150： atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology， 2022，76（4）：862-873.

[37]REN Z G， XU J M， BAI Y X， et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar （IBI305） versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma （ORIENT-32）：a randomised， open-label， phase 2-3 study[J]. The Lancet Oncology， 2021，22（7）：977-990.

[38]LI H， QIN S K， LIU Y， et al. Camrelizumab combined with FOLFOX4 regimen as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinomas： a sub-cohort of a multicenter phase ib/Ⅱ study[J]. Drug Design， Development and Therapy， 2021，15：1873-1882.

（本文編輯劉寧）