微針遞送系統(tǒng)在口腔疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

［摘要］微針（MN）是一種經(jīng)皮給藥裝置，可以突破口腔黏膜屏障遞送藥物，具有安全、無痛、微創(chuàng)和高效的特點(diǎn)。本文就MN的種類及其在口腔疾病（例如口腔黏膜潛在惡性疾病、復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍和口腔癌）中應(yīng)用的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探討其應(yīng)用的局限性及未來的發(fā)展方向，以期為MN在口腔疾病中的臨床應(yīng)用提供新的思路和方向。

［關(guān)鍵詞］口腔疾??；微針；生物相容性材料；投藥，皮膚；藥物載體；綜述

［中圖分類號］R781.9；R943

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號］2096-5532（2024）04-0619-04doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.140

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240930.1518.003;2024-10-0808：28：07

Research advances in microneedle delivery systems for the treatment of oral diseases

KONG Xiaowen， WANG Shuang， CAO Jie （School of Stomatology， Qingdao University， Qingdao 266021， China）; ［Abstract］Microneedle （MN） is a type of device for transdermal drug delivery that can penetrate the oral mucosal barrier to deliver drugs， with the features of good safety， painlessness， minimal invasiveness， and efficient administration. The article reviews the types of MN and the latest advances in their application in oral diseases， such as potential malignant diseases of oral mucosa， recurrent aphthous ulcers， and oral cancer， as well as their limitations and the directions for future development， in order to provide new ideas and directions for the clinical application of MN in oral diseases.

［Key words］mouth diseases; microneedle; biocompatible materials; administration， cutaneous; drug carriers; review

目前，各種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是口服和注射給藥的重要替代方式[1]。微針（MN）系統(tǒng)中的針體通常能夠穿透黏膜屏障而不接觸神經(jīng)末梢，從而實(shí)現(xiàn)深層給藥[2-3]。近年來，MN因其微創(chuàng)性、商業(yè)可行性和臨床便利性而得到廣泛認(rèn)可[4]。與傳統(tǒng)的口腔黏膜給藥相比，MN給藥還能避免胃腸道酶代謝和肝臟首過效應(yīng)，從而提高藥物的生物利用度。然而，臨床上尚未開發(fā)出令人滿意的穿透口腔黏膜天然物理化學(xué)屏障的給藥策略，目前也缺乏對MN在口腔疾病臨床治療中進(jìn)展和挑戰(zhàn)的全面總結(jié)。鑒于此，本文綜述MN系統(tǒng)的分類設(shè)計(jì)及其在口腔疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀，包括局麻藥物遞送以及口腔黏膜潛在惡性疾病（OPMDs）、復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（RAU）和口腔癌治療等，并探討其應(yīng)用的局限性和未來的發(fā)展方向，以期為MN在口腔疾病中的臨床應(yīng)用提供新的思路和方向。

1MN的類型

根據(jù)制備材料和工藝的不同，MN可分為固體MN、涂層MN、空心MN、多孔MN、可溶性MN和水凝膠MN等。每種類型都有其獨(dú)特的優(yōu)缺點(diǎn)。

1.1固體MN

固體MN由金屬、硅和光刻膠等無孔或無通道的堅(jiān)固材料組成，通常不攜帶藥物，用于物理穿透皮膚并形成暫時(shí)性微通道，以促進(jìn)藥物溶液在敷料內(nèi)的被動擴(kuò)散[5]。固體MN可根據(jù)不同的局部條件進(jìn)行個(gè)性化設(shè)計(jì)，從而靈活控制 MN 的形狀和密度[6]。然而，由于固體MN拔出后微通道的動態(tài)愈合，給藥劑量往往難以精確控制。此外，固體MN的組織相容性較差，存在針頭斷裂和針尖滯留等潛在問題，可能導(dǎo)致局部組織損傷等并發(fā)癥。

1.2涂層MN

涂層MN是一種具有外部藥物涂層的固體MN，具有尖銳的固體核心結(jié)構(gòu)，其表面覆蓋水溶性藥物或生物傳感物質(zhì)[7]。涂層MN可用于高效分子的快速皮內(nèi)遞送、疫苗接種、生物傳感和皮下腫瘤治療等。然而，由于表面積有限，涂層MN需要通過涂層、噴涂或其他涂層技術(shù)才能達(dá)到理想的藥物負(fù)載量。

1.3空心MN

空心MN的典型特征是其尖端存在微小的預(yù)制孔，以支持微量藥物溶液通過微通道持續(xù)流入組織[8]。與固體MN和涂層MN相比，空心MN具備更高的載藥量和更好的穩(wěn)定性，可用于遞送化學(xué)物質(zhì)、蛋白質(zhì)、疫苗和寡核苷酸等[9]。然而，空心MN的制備需要高精度，而且在給藥過程中皮膚組織很容易堵塞空心MN。因此，空心MN的臨床應(yīng)用仍存在局限性。

1.4多孔MN

多孔MN表面和內(nèi)部空間存在許多隨機(jī)排列的孔，大量相互連接的孔隙產(chǎn)生毛細(xì)效應(yīng)，有助于吸附藥物或疫苗溶液用于體內(nèi)遞送，以及吸附間質(zhì)皮膚液中的生物活性成分用于可穿戴設(shè)備和即時(shí)監(jiān)測產(chǎn)品[10]。多孔MN主要應(yīng)用于藥物遞送、間質(zhì)液采集和疫苗輸送等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

1.5可溶性MN

可溶性MN由攜帶藥物的可溶解性材料制備而成。這些針體具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和良好的生物相容性，在穿透組織后無需移除，會自行溶解并釋放出所含的活性藥物成分?？扇苄訫N可通過微成型、液滴吹氣、霧化噴霧、光聚合工藝和3D打印等技術(shù)加工制成，其中微成型是迄今為止最常見的可溶性MN制造技術(shù)[11-13]?？扇苄訫N是目前應(yīng)用最廣泛的，已被開發(fā)并應(yīng)用于透皮給藥、疫苗遞送、局部麻醉、疾病診斷和癌癥治療等多個(gè)領(lǐng)域[14-15]。

1.6水凝膠MN

水凝膠MN由具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的親水性聚合物基質(zhì)構(gòu)成。水凝膠 MN 具有生物相容性好和藥物負(fù)載能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，可為蛋白質(zhì)、肽和寡核苷酸等各種大分子藥物提供載體。近年來，3D 打印技術(shù)[16]已逐漸應(yīng)用于水凝膠MN的制造，快速制備具有足夠強(qiáng)度和智能響應(yīng)性的水凝膠MN已成為可能。

2MN在口腔疾病治療中的應(yīng)用

2.1MN在遞送口腔局部麻醉藥物中的應(yīng)用

治療口腔疾病通常需要局部麻醉，但傳統(tǒng)的局麻藥注射往往會給病人帶來較大的不適。MN能夠克服傳統(tǒng)方法存在的固有缺點(diǎn)（如疼痛、麻醉位置不準(zhǔn)確、注射后腫脹和恢復(fù)慢等），從而提高病人的依從性。固體MN和可溶性MN在口腔局部麻醉中的應(yīng)用均有報(bào)道。DALY 等[17]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中證實(shí)，與單純使用利多卡因凝膠相比，固體MN貼片與利多卡因凝膠結(jié)合使用可顯著減輕局部麻醉時(shí)針頭插入組織的痛感。研究表明，可溶性MN貼片也可以設(shè)計(jì)成具有良好黏附能力和吸水性能的背襯層，能夠克服口腔咀嚼肌收縮和伸展導(dǎo)致的貼片分離以及唾液的沖刷，同時(shí)快速溶解和釋放藥物[18]。

2.2MN在OPMDs治療中的應(yīng)用

OPMDs 是一系列具有癌變潛能的黏膜疾病，如口腔白斑（OLK）、口腔紅斑、口腔扁平苔蘚和口腔黏膜下纖維化（OSF）等。針對OPMDs，目前有局部用藥（如維生素A、抗生素和類固醇）、激光、光動力療法（PDT）以及手術(shù)切除等多種治療策略[19]。在臨床實(shí)踐中，局部用藥因其藥物利用率高、無侵襲性等優(yōu)勢而被廣泛使用。然而，唾液機(jī)械沖洗、酶解和上皮對藥物滲透的限制也會對局部用藥產(chǎn)生影響。針對這一問題，CHENG等[20]開發(fā)了一種基于絲素/單寧酸表層和絲素下層的雙層MN，該雙層MN可以穿透表皮到達(dá)固有層，有效地將皮質(zhì)類固醇藥物曲安奈德輸送至病變部位，用于治療OSF。與其他商用貼片相比較，雙層MN具有更強(qiáng)的濕黏附強(qiáng)度，顯著改善了因口腔環(huán)境造成的持續(xù)給藥性能差的問題。

近年來有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PDT 和光熱療法（PTT）為治療OPMDs的有效方法[21]。然而，在進(jìn)行PDT/PTT時(shí)，通常會通過局部涂抹或注射的方式將光敏劑或光熱劑涂抹或注射到OPMDs病變區(qū)域。涂抹給藥通常需要隔離涂抹區(qū)域并適當(dāng)抽吸以減少唾液沖刷[22]，而注射給藥會導(dǎo)致光敏劑和光熱劑分布不均。MN透皮給藥技術(shù)可減少光敏劑和光熱劑的損失，并為深部病變提供無痛給藥。朱婷婷等[23]設(shè)計(jì)了一種攜帶近紅外光激發(fā)的介孔聚多巴胺納米粒子的雙層可溶性MN，搭載塞來昔布和吲哚菁綠，在釋放過程中同時(shí)具有PDT/PTT和抑制環(huán)氧化酶-2活性的作用，顯示出顯著的抗OLK作用，并能防止OLK發(fā)展為口腔癌。因此，將MN的微創(chuàng)和深穿透能力與PDT/PTT相結(jié)合，有望成為治療OPMDs的新選擇。

2.3MN在RAU治療中的應(yīng)用

RAU是一種影響全球20%人口的疼痛性口腔黏膜病。由于發(fā)生原因的復(fù)雜性，口腔潰瘍目前尚無根治方法，常見的緩解措施是使用局部止痛藥物。

針對RAU的MN，目前的研究重點(diǎn)是基于HA設(shè)計(jì)的速釋型可溶性 MN。SEON-WOO等[24]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載曲安奈德的可溶性MN，使給藥劑量增加了42%。GUO等[25]制備了一種基于 HA 的可溶性 MN 貼片，其中含有倍他米松磷酸鈉和倍他米松二丙酸酯混合物，該貼片在進(jìn)入黏膜3 min后將藥物釋放到潰瘍基底，促進(jìn)傷口愈合。除類固醇藥物外，研究人員還設(shè)計(jì)了攜帶多種藥物的MN，以達(dá)到止痛和促進(jìn)愈合的目的。WANG等[26]利用3D打印技術(shù)構(gòu)建了一種基于HA的MN貼片，該貼片攜帶醋酸地塞米松、維生素C和鹽酸替卡因3種功能藥物，具有抗炎、促進(jìn)愈合和止痛作用。QU等[27]制備了載有曲安奈德、白芨多糖和HA的介孔聚多巴胺納米顆?？扇苄訫N，該MN具有協(xié)同抗炎和促進(jìn)愈合的作用，可加速大鼠口腔潰瘍的愈合。為了提高藥物利用效率和針體的機(jī)械強(qiáng)度，很多研究人員采用兩步鑄造法制備MN，將多種藥物封裝在HA針尖部，而基部不含藥物[28-30]。ZENG等[28]將地塞米松和堿性成纖維細(xì)胞生長因子封裝在HA 針尖部分，使其具有抗炎和促進(jìn)血管生成的特性。YIN等[30]將重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子和氯化十六烷基吡啶加載在HA的針尖部位，以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長和抗菌作用。這些MN針體確保了優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度，能夠刺穿口腔黏膜層并迅速將藥物釋放到潰瘍底部，從而促進(jìn)了大鼠RAU模型口腔潰瘍的愈合過程。除了藥物遞送，研究人員還開發(fā)了多功能復(fù)合貼片。例如，為了防止唾液的侵蝕作用，LI等[29]采用兩步澆鑄法制備了一種負(fù)載倍他米松磷酸鈉的復(fù)合MN貼片，其針體由載藥的HA尖端和不載藥的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）基部組成，背襯層則由聚乙烯醇（PVA）和乙基纖維素組成，具備黏附和防水功能。

由此可見，用于RAU的MN設(shè)計(jì)可實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)和高效的局部給藥，將負(fù)載的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌和促進(jìn)生長藥物直接輸送至基底層或黏膜下層。同時(shí)，這種復(fù)合貼片還具有優(yōu)異的抗菌、黏附和防水功能。因此，載藥MN在治療口腔RAU方面具有很大的臨床應(yīng)用潛力。

2.4MN在口腔癌治療中的應(yīng)用

口腔癌的早期癥狀并不明顯，診斷往往滯后。但一旦發(fā)現(xiàn)，通常已進(jìn)展至嚴(yán)重階段，預(yù)后較差。研究表明，MN可應(yīng)用于口腔癌的早期診斷。KIM等[31]開發(fā)了一種非常方便有效的可遞送金納米顆粒的可溶性MN，通過增強(qiáng)光學(xué)相干斷層掃描成像對口腔癌進(jìn)行早期診斷。MN在早期診斷中的應(yīng)用主要依賴于間質(zhì)液的提取、生物標(biāo)志物的選擇性捕獲和診斷試劑的遞送，可避免常規(guī)活檢帶來的腫瘤種植轉(zhuǎn)移和感染風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前還缺乏將 MN 應(yīng)用于口腔癌早期診斷的研究。

MN在口腔癌治療方面具有廣闊的前景，其將藥物遞送至口腔內(nèi)腫瘤組織的可行性已得到證實(shí)。MA等[32]利用負(fù)載阿霉素（DOX）的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米顆粒制備了一種涂層MN，涂層在插入組織后溶解，可將DOX均勻有效地遞送到局部腫瘤組織。此外，MATTA等[33]設(shè)計(jì)了由羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉和PEG 400合成的負(fù)載5-氟尿嘧啶（5-FU）的可溶性MN，并通過在豬和大鼠口腔黏膜上的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示，貼片30 min之后，MN的穿透深度達(dá)到120 μm，5-FU的局部濃度高達(dá)330 μg/g，明顯高于靜脈注射的濃度。除了負(fù)載DOX和5-FU等常規(guī)化療藥物外，近年來，一些研究人員還設(shè)計(jì)了載有其他抗癌生物活性物質(zhì)的可溶性MN。例如，基于HA負(fù)載姜黃素類似物 AC17的可溶性MN通過激活 FOXO3 信號，誘導(dǎo)人舌鱗癌細(xì)胞CAL 27周期停滯并抑制細(xì)胞增殖，從而抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長[34]。ZHAO等[35]基于化學(xué)動力學(xué)療法原理構(gòu)建了一種腫瘤微環(huán)境反應(yīng)性MN，該MN是一種基于PVA負(fù)載四氧化三鐵（Fe3O4）納米顆粒和維生素C的可溶性MN，可消耗腫瘤微環(huán)境中過量的谷胱甘肽，并在原位產(chǎn)生大量 H2O2，作用于 Fe3O4誘導(dǎo)的 Fenton 反應(yīng)，從而促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療。

研究表明，具有PDT和PTT響應(yīng)效能的MN可望實(shí)現(xiàn)精確有效的藥物和光敏劑輸送[36]。為了實(shí)現(xiàn)藥物與PDT/PTT組合療法，謝稀等[37]制備了攜帶姜黃素納米藥物和光熱觸發(fā)劑新吲哚菁綠的HA可溶性MN。所有這些MN與PDT/PTT結(jié)合使用，都能有效抑制人口腔癌細(xì)胞的增殖，并顯著減小荷瘤鼠的腫瘤體積?？傊?jīng)過對MN技術(shù)的深入探索，局部MN輸送將成為口腔癌治療最有前景的策略之一。

3小結(jié)和展望

綜上所述，多功能、高效MN在口腔黏膜中的廣泛應(yīng)用具有顯著可行性，不僅可在簡單無痛的條件下進(jìn)行局部黏膜麻醉，還可通過改進(jìn)遞送制劑的種類治療口腔黏膜的多種疾病，這對進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化具有重要意義。雖然MN已顯示出巨大的應(yīng)用潛力，但其在口腔黏膜中的應(yīng)用仍處于早期開發(fā)階段?？谇火つそo藥系統(tǒng)的藥代動力學(xué)仍面臨一些挑戰(zhàn)。MN藥物遞送往往受到唾液沖刷敏感性的限制，導(dǎo)致藥物難以保留在組織內(nèi)。因此，未來的研究需要更好地了解擴(kuò)散屏障對MN在口腔內(nèi)藥物輸送方面的影響。此外，由于咀嚼、笑和言語等功能需求，口腔黏膜通常處于運(yùn)動狀態(tài)，濕潤的環(huán)境和頻繁的摩擦對MN的附著能力構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。由于MN的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)尚未全面規(guī)范化，包括形狀、機(jī)械強(qiáng)度、藥物含量、釋放性能和使用安全性等方面存在不確定性，MN在使用過程中可能會面臨各種風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。例如，需要全面評估藥物劑量遞送不準(zhǔn)確或引發(fā)皮膚感染等風(fēng)險(xiǎn)，并制定解決方案，以確保臨床應(yīng)用的安全性和有效性得到充分保障。

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（本文編輯牛兆山）