基于“肺朝百脈”探討腎素─血管緊張素系統(tǒng)在肺間質(zhì)纖維化中的意義

摘要：“肺朝百脈”是指以肺氣宣發(fā)肅降為動力，以肺生血為物質(zhì)基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)周身血脈。腎素血管緊張素系對血管的作用同“肺朝百脈”有著密切聯(lián)系。腎素血管緊張素系統(tǒng)通過ACE-Ang II-AT1R軸與ACE2-Ang-（1-7）-MasR軸在肺間質(zhì)纖維化過程中起重要調(diào)節(jié)作用?；凇胺纬倜}”理論，闡述腎素血管緊張素系統(tǒng)在肺間質(zhì)纖維化形成中的意義，為中醫(yī)藥改善間質(zhì)性肺疾病提供新的思路和研究方法。

關(guān)鍵詞：間質(zhì)性肺疾??；肺間質(zhì)纖維化；肺朝百脈；宣發(fā)肅降；肺生血；腎素血管緊張素系統(tǒng)；血管緊張素II

中圖分類號：R256.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）09-0016-06

Exploration of the Significance of Renin-angiotensin System in Pulmonary Interstitial

Fibrosis Based on the “Convergence of Vessels in the Lung”

MAN Xiao-jun1， MA Jun2

（1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China;

2. The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China）

【Abstract】"The Convergence of Vessels in the Lung" refers to the pulmonal-qi dispersion and descending as the driving force and the pulmonal-blood production as the material basis to regulate blood vessels throughout the body. The effect of renin-angiotensin system on the blood vessels is closely related to the "the Convergence of Vessels in the Lung". The renin-angiotensin system plays an important regulation role in the process of pulmonary interstitial fibrosis through ACE-Ang II-AT1R axis and ACE2-Ang-（1-7）-MASr axis. Based on the theory of "the Convergence of Vessels in the Lung"， the significance of the renin-angiotensin system in the formation of interstitial pulmonary fibrosis is expounded， providing a new idea and research method for improving interstitial pulmonary diseases with traditional Chinese medicine

【Key words】Interstitial Lung Disease; Pulmonary Interstitial Fibrosis; "Convergence of Vessels in the Lung"; Dispersion and Descending; Pulmonal-blood Production; Renin-angiotensin System; Angiotensin II

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseases，ILDs）是一類以進(jìn)行性呼吸困難、彌散功能下降，低氧血癥為臨床表現(xiàn)，以肺泡、肺實(shí)質(zhì)炎癥及間質(zhì)纖維化為病理改變的疾病。有些可發(fā)展為“蜂窩肺”，最終因呼吸衰竭而死亡。近些年研究發(fā)現(xiàn)肺臟局部中存在腎素─血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS），其對肺纖維化的形成起重要調(diào)節(jié)作用［1］。而RAS系統(tǒng)對血管具有重要調(diào)節(jié)作用?；凇胺纬倜}”理論，肺臟通過宣發(fā)肅降調(diào)節(jié)周身血脈［2］。因此二者之間有著密切聯(lián)系。故本文基于“肺朝百脈”理論探究腎素血管緊張素在肺間質(zhì)纖維化中生理病理改變及治療。

1 “肺朝百脈”的生理、病理意義

1.1 “朝”之含義 “肺朝百脈”出自《素問》：“脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛?！薄俺奔础俺?，朝拜”，百脈朝會于肺，由唐代醫(yī)家王冰首次提出，周身血脈如百官朝會，匯聚肺臟，而后通過肺之呼吸，將富含于清氣之血由血脈布散全身［2］?！俺奔础罢{(diào)”之義，從古音、語境角度，亦可認(rèn)為“朝”與“調(diào)”音似，互為通假，認(rèn)為“肺主治節(jié)”、“通調(diào)水道”以及肺對于血脈都可作為肺的“調(diào)節(jié)”功能理解［3］?！俺笔恰俺毕钡囊馑肌慕?jīng)文用法和讀法角度認(rèn)為“朝”為使動用法即“肺使百脈朝”且“朝”與“潮”同音假借，即潮汐之義，肺氣宣降帶動肺百脈之氣血像潮汐般規(guī)律布散周身［4］。綜上所述，無論是肺受百脈來朝，亦或肺調(diào)節(jié)周身血脈，如潮汐般規(guī)律有序，揭示了肺臟與血脈有著緊密關(guān)系，同時(shí)對百脈在周身運(yùn)行，發(fā)揮著統(tǒng)調(diào)治理之功效。

1.2 “肺朝百脈”以“肺之宣降”為動力 肺氣宣降是“肺朝百脈”功能發(fā)揮的基礎(chǔ)?！端貑枴ち⒅即笳摗吩疲骸胺浅鋈雱t無以生長壯老已，非升降則無以生長化收藏，是以升降出入，無器不有”。氣機(jī)的升降出入貫穿人體生命的始終，氣機(jī)流利循環(huán)往復(fù)是維持機(jī)體生理功能的動力源泉［5］，肺主一身之氣生成，調(diào)節(jié)全身氣機(jī)運(yùn)動，而發(fā)揮此功能依靠肺氣宣降之性，“宣”即宣布發(fā)散，“降”即清肅下降，吸濁納清故司呼吸，宣降出入以調(diào)氣機(jī)，故而“肺朝百脈”以此為動力。

1.3 “肺朝百脈”以“肺生血”為物質(zhì)基礎(chǔ) 《靈樞·營衛(wèi)生會篇》：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受氣者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脈，乃化而為血”。中焦將水飲、食物運(yùn)化為水谷精微，上輸給肺臟，依賴肺的宣發(fā)肅降，與清氣結(jié)合化生血液。對于“肺生血”可從“肺氣生血”、“肺津化血”、“肺陽生血”、“肺氣宣降助生血”四個(gè)方面，更為詳細(xì)的闡釋了肺生血是通過肺氣，肺津，肺陽共同作用實(shí)現(xiàn)的［6-7］?！堆C論》在血虛證治療中提出“先補(bǔ)肺胃為要”，從滋補(bǔ)肺陰、溫補(bǔ)肺氣治療血虛之證，亦可佐證肺之陰陽可以生成血液［8］。在現(xiàn)代研究中通過雙光子活體成像及熒光標(biāo)記技術(shù)直觀檢測到血小板在小鼠肺臟中的產(chǎn)生過程和多種造血祖細(xì)胞儲存于肺中，在骨髓造血受損時(shí)發(fā)揮作用，為肺生血的理論又一有力佐證［9］。《脈要精微論》：“夫脈者，血之府也”?！懊}”是血液匯聚的場所，具有約束血液運(yùn)行，讓血液布達(dá)并濡養(yǎng)周身，脈道滑利亦離不開血之濡養(yǎng)。脈與氣血是標(biāo)本、體用的關(guān)系，脈為標(biāo)為體，氣血為本為用，氣血為物質(zhì)基礎(chǔ)，脈為映象［10］，氣血充盛，脈道方能實(shí)現(xiàn)陰陽相貫，如環(huán)無端。因此以“肺生血”為基礎(chǔ)，肺氣宣發(fā)肅降為動力，兩者相互協(xié)調(diào)，充盈脈道，使肺發(fā)揮朝百脈之功效。故肺朝百脈的物質(zhì)基礎(chǔ)在于“肺生血”。

1.4 肺朝百脈”為“肺通調(diào)水道”之功能前提 對于“肺通調(diào)水道”的理解，多從肺脾腎整體q+V9pPs4X/fxADUHX8nOwA==對津液代謝聯(lián)系以及肺宣發(fā)肅降特性進(jìn)行闡釋［11-12］，即脾胃運(yùn)化水液后，上輸于肺，肺宣發(fā)肅降，上宣肌腠、皮毛、清竅，下肅腎臟，蒸騰氣化，實(shí)現(xiàn)對水液的代謝。肺所輸布津液之來源，除脾胃運(yùn)化游溢上承外，還有賴于肺朝百脈津血交換。肺朝百脈，使周身血液匯聚于肺，津化血，血化津，津血同源，實(shí)現(xiàn)五臟六腑津血在肺中的轉(zhuǎn)化，隨后同中焦運(yùn)化的津液一同宣降布散全身實(shí)現(xiàn)肺通調(diào)水道的功能。故”肺朝百脈”是肺通調(diào)水道功能前提。

通過上文對“肺朝百脈”涵義的剖析，認(rèn)為“肺朝百脈”發(fā)揮調(diào)節(jié)血脈作用，離不開肺氣宣降，血脈充盈，因此肺臟氣血不和必然引起“肺朝百脈”功能失常。故調(diào)和肺臟氣血，對肺臟正常發(fā)揮“朝”百脈具有重要意義。

2 腎素─血管緊張素系統(tǒng)在肺間質(zhì)纖維化過程中的意義

腎素─血管緊張素系統(tǒng)是機(jī)體調(diào)節(jié)體液的重要系統(tǒng)，在肺、心、腎等組織器官以及全身循環(huán)中發(fā)揮重要作用［13］，RAS通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）-血管緊張素II（AngII）-AT1R軸與ACE2-Ang（1-7）-MASR軸相互拮抗作用調(diào)節(jié)RAS穩(wěn)態(tài)［14-15］。

2.1 ACE-Ang II-AT1R軸促進(jìn)肺間質(zhì)纖維化 血管緊張素II為該軸主要的作用因子，AngII結(jié)合AT1受體，可激活Caspase-3信號因子，從而誘導(dǎo)II型肺泡上皮凋亡［16］。同時(shí)AngII與AT1和AT2受體結(jié)合，通過PTK/MKP-1、ERK1/2、蛋白激酶C（PKC）等信號通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［17-19］。肺泡炎是ILD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，血管反應(yīng)以及免疫細(xì)胞的活化在肺纖維化中發(fā)揮著重要作用。AngII可以通過影響前列腺素和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的生成增高血管通透性［20-21］。因此血管緊張素系統(tǒng)在炎癥過程中，對血管通透性改變起重要作用。AngII與AT1結(jié)合，生成超氧陰離子介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞P、E選擇蛋白表達(dá)，有利于循環(huán)白細(xì)胞的捕獲［22］。血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）和細(xì)胞間黏附分子（ICAM）兩者相互作用對隨后白細(xì)胞的滾動和黏附過程起著重要影響，研究表明［23］AngII可直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對ICAM和VCAM的表達(dá)，同時(shí)AngII可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞趨化因子，影響炎癥細(xì)胞聚集［24］。上述提示AngII在炎癥過程中對炎癥細(xì)胞浸潤起重要作用。IPF的發(fā)病與持續(xù)肺泡上皮損傷和修復(fù)過程中成纖維細(xì)胞持續(xù)增殖與膠原過度沉積相關(guān)［25］。轉(zhuǎn)化生長因子對異常的成纖維細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用。（TGF）-β1，即轉(zhuǎn)化生長因子被認(rèn)為是組織纖維化的中心介質(zhì)，其可通過Smad 3-c-Jun途徑誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞中的卵泡抑素樣1（Fstl 1）從而促進(jìn)纖維形成，并且TGF-β1在肌成纖維細(xì)胞活化和維持，以及隨后在損傷部位的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生發(fā)揮多效性作用［26-28］。而AngⅡ可促使 ECM 的生成并增強(qiáng)TGF-β1mRNA 在肺的成纖維細(xì)胞中的表達(dá)［29-30］。綜上所述AngII與AT1受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、影響炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)聚集和成纖維細(xì)胞增殖，介導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維等途徑影響肺纖維化。且血管緊張素II還可影響MAPK、RhoA-Rock、Smad、NF-κB等信號通路影響人胚肺成纖維細(xì)胞上TGF-β1、GTGF、ICAM-1等與纖維化相關(guān)的基因表達(dá)，參與肺成纖維細(xì)胞激活、轉(zhuǎn)化和α1-I型膠原合成［31］。

2.2 ACE2-Ang-（1-7）-MasR軸抑制肺間質(zhì)纖維化 Ang-（1-7）由ACE2催化水解AngII中一個(gè)羧基末端產(chǎn)生，也可通過內(nèi)肽酶直接降解AngI產(chǎn)生。研究表明Ang-（1-7）抑制AngII介導(dǎo)的NO、ROS、PAl-1、MDA的產(chǎn)生，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞［32］。激活該軸可抑制TNF-α、IL-1β等起抗炎作用［33］。以及Ang-（1-7）也可以拮抗AngII對TGF-β1、ICAM-1等的調(diào)控［34］。因此激活A(yù)CE2-Ang-（1-7）-MasR軸可以拮抗AngII的作用而發(fā)揮抑制肺間質(zhì)纖維化。活性氧（ROS）激活細(xì)胞自噬，被發(fā)現(xiàn)為肺纖維化的新機(jī)制，研究表明Ang-（1-7）可減輕體內(nèi)和體外NOX4依賴性ROS引起的自噬受損來抑制肺纖維化［35］。

3 “肺朝百脈”功能與RAS的關(guān)系

首先，肺朝百脈的動力來源于肺氣宣降。而肺氣宣降有賴于肺腎調(diào)節(jié)下有節(jié)律的呼吸運(yùn)動。腎藏象水，腎陰充足，上滋肺陰，腎陽溫煦，促生肺陽。肺藏象金，肺之陰陽平衡，下調(diào)腎藏陰陽，金水相生，肺腎之陰陽和調(diào)，則呼吸深長均勻。在醫(yī)學(xué)中腎素、ACE為構(gòu)成RAS的重要因子，ACE可水解由腎素介導(dǎo)產(chǎn)生的AngI，通過內(nèi)切其C末端產(chǎn)生血管緊張素II以實(shí)現(xiàn)RAS在機(jī)體中的功能。腎素由腎臟的近球細(xì)胞產(chǎn)生，為腎氣所化。而ACE分布于肺循環(huán)血管內(nèi)皮，由肺氣所生。故RAS的產(chǎn)生與構(gòu)成是金水相生，肺腎兩臟功能協(xié)調(diào)的微觀表現(xiàn)。

其次“心主血脈、心肺生血”是“肺朝百脈”的物質(zhì)基礎(chǔ)。脈為血之府，血液運(yùn)行流利，離不開血液的充盈和脈道的流利。故肺朝百脈功能通過調(diào)控脈道及其充盈的血量，來發(fā)揮調(diào)節(jié)百脈的作用，因此與心和血脈關(guān)系密切。而RAS 以局部形式存在于心血管系統(tǒng)，通過自分泌或旁分泌，參與心臟的重構(gòu)、心肌的增長以及調(diào)節(jié)血管的張力、重塑，及血栓的形成，對心血管系統(tǒng)及血壓起重要的調(diào)節(jié)作用，為“肺朝百脈”理論提供現(xiàn)代生理學(xué)基礎(chǔ)。

最后，“肺通調(diào)水道”功能依賴于肺朝百脈，肺朝百脈將全身血液匯集于肺，實(shí)現(xiàn)全身津血在肺中轉(zhuǎn)化，隨后通過肺氣宣發(fā)肅降重新輸布全身，故肺朝百脈”為“肺通調(diào)水道”之功能前提。而在RAS中的AngII可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，后者使腎小管對水鈉重吸收，從而維持血容量，形象的反映了肺朝百脈為肺通調(diào)水道的先決條件。諸上可知RAS穩(wěn)態(tài)是肺朝百脈功能正常發(fā)揮的微觀表現(xiàn)和生理學(xué)基礎(chǔ)。

4 基于“肺朝百脈”理論調(diào)節(jié)腎素─血管緊張素系統(tǒng)防治肺間質(zhì)纖維化進(jìn)展

在上文中已闡釋腎素-血管緊張素系統(tǒng)在肺間質(zhì)纖維化形成過程中有著重要的調(diào)節(jié)作用。而“肺朝百脈”功能調(diào)節(jié)周身血脈的作用，與RAS調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)有著密切聯(lián)系［36］。同時(shí)腎素-血管緊張素醛-固酮系統(tǒng)對水液代謝的調(diào)節(jié)，也與肺朝百脈為肺通調(diào)水道功能之前提不謀而合。故有理由認(rèn)為腎素─血管緊張素系統(tǒng)在肺臟所發(fā)揮的作用與“肺朝百脈”有著緊密關(guān)系。因此通過肺朝百脈而調(diào)節(jié)RAS對治療肺間質(zhì)纖維化具有重要意義。

4.1 “肺朝百脈”與肺間質(zhì)纖維化 肺間質(zhì)纖維化，中醫(yī)歸屬于“肺痿”“肺痹”范疇，肺臟痿痹，如枯葉之狀，探其機(jī)理為肺朝百脈功能失常，肺氣虛弱，百脈失調(diào)，肺之血液無處而生，肺之津液無道輸布，則津血不用，肺葉失濡痿而不用，津停氣滯，痰濁壅盛，日久入絡(luò)，痰瘀氣滯，肺絡(luò)痹阻，發(fā)為痿痹。虛實(shí)夾雜，痿中有痹，痹中有痿，遷延難愈，預(yù)后較差［37］。而基于“肺朝百脈”功能治療肺痿關(guān)鍵在于補(bǔ)益肺脾之氣、補(bǔ)血生津，使肺臟氣血相和，日久虛實(shí)夾雜者，兼顧理氣化痰、活血通絡(luò)。

4.1.1 肺氣虛損則無力朝百脈 《辨證錄》：“肺痹之成于氣虛。”強(qiáng)調(diào)肺痹病機(jī)在肺氣虛損，肺臟為多氣之府，肺臟痹，則為氣痹。肺氣宣發(fā)肅降為肺朝百脈的原動力，肺氣虛損，氣機(jī)宣降障礙，百脈輸布不暢，則肺絡(luò)痹阻，津液失調(diào)，日久虛實(shí)夾雜，肺絡(luò)痹阻。是以補(bǔ)益肺氣，肺氣充足，百脈通調(diào)，則津血互化濡養(yǎng)肺臟。雖肺主氣，然補(bǔ)氣之藥不能直入于肺，須肺脾雙補(bǔ)，以生肺氣。故治以補(bǔ)益肺脾，中藥可選用補(bǔ)益肺脾之品如黃芪、人參、甘草、白術(shù)、黨參、大棗［38-42］等。

4.1.2 “肺朝百脈”失常則津血不化 肺為嬌臟，津血充沛，濡潤肺臟，則肺葉柔韌，呼吸自如?！督饏T要略》：“痿者萎也……為津爍而肺焦也”，同時(shí)在《諸病源候論》中強(qiáng)調(diào)肺痿是肺臟氣血虛弱及津液枯竭導(dǎo)致肺不能宣通諸臟之氣而發(fā)為肺痿。因此若肺朝百脈功能失調(diào)，氣血不能輸布周身百骸，營血留滯，肺新血不生，津不化血，血不化津，肺失濡潤，肺葉枯焦而發(fā)為肺痿。故治療應(yīng)選用補(bǔ)血生津之品，如當(dāng)歸、阿膠、白芍、麥冬［43-46］。

4.1.3 “肺朝百脈”失調(diào)日久致肺絡(luò)痹阻 《靈樞》：“久病者，邪氣入深”，同時(shí)葉天士強(qiáng)調(diào)經(jīng)主氣，絡(luò)主血，病初氣結(jié)在經(jīng)，久血傷入絡(luò)，故久病血瘀。肺間質(zhì)纖維化發(fā)病隱匿，病程日久，符合中醫(yī)絡(luò)病理論“久病入絡(luò)”的特點(diǎn)，故肺絡(luò)痹阻、痰瘀阻滯為肺間質(zhì)纖維化重要病機(jī)［47］。肺痿起病之初，肺氣虛損，百脈失調(diào)，津血不化，日久痰阻氣滯，瘀血阻絡(luò)，肺絡(luò)痹阻。是以治療可選用如：丹參、三七、川芎［48-50］、當(dāng)歸［43］、龍血竭、水蛭、旋覆花［51-53］等理氣化痰、活血化瘀之品。

4.2 中醫(yī)藥基于RAS治療肺間質(zhì)纖維化的研究 在現(xiàn)代中醫(yī)藥對肺間質(zhì)纖維化的研究中，如黃芪、丹參、三七等補(bǔ)氣、活血藥具有調(diào)節(jié)RAS而抗纖維化作用。林其明等用黃芪甲苷對肺纖維化大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，通過Elisa法檢測肺組織中AngII、Ang-（1-7）、ACE2發(fā)現(xiàn)AngII降低，Ang-（1-7）與ACE2升高，認(rèn)為黃芪甲苷通過抑制AngII、增強(qiáng)ACE2-Ang-（1-7）-MasR軸來抑制肺纖維化［54］。丹參酮II作為丹參主要活性成分之一，吳華杰等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮II可阻止博來霉素誘導(dǎo)的SD大鼠慢性肺纖維化，而主要通過上調(diào)大鼠模型肺組織ACE2的表達(dá)和增加Ang-（1-7）的蛋白水平［55］。韓立等［49］研究發(fā)現(xiàn)從三七中提取的三七皂苷，可調(diào)節(jié)腎素血管緊張素系統(tǒng)緩解BLM誘導(dǎo)的大鼠PF。李瑞杰等發(fā)現(xiàn)清肺化纖湯（黃芪、當(dāng)歸、麻黃、杏仁等）通過影響ACE-AngII-AT1R與ACE2-Ang-（1-7）-Mas軸，從而抑制氧化應(yīng)激來改善博來霉素誘導(dǎo)小大鼠的肺纖維化［56］。

5 小結(jié)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)在調(diào)節(jié)肺間質(zhì)纖維化形成中起重要作用?，F(xiàn)代研究表明具有補(bǔ)氣、活血單味藥及復(fù)方制劑可以通過調(diào)節(jié)ACE-AngII-AT1R軸與ACE2-Ang-（1-7）-MasR軸，而對抗肺間質(zhì)纖維化，雖然中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)來對抗肺纖維化的理論研究上取得一些成果，但對其作用機(jī)制研究尚未深入，因此今后可圍繞下列幾項(xiàng)開展工作：（1）“腎素血管緊張素系統(tǒng)”與“肺朝百脈”生理功能聯(lián)系及作用機(jī)制。（2）檢測其他具有抗肺間質(zhì)纖維化的作用的中藥或中藥復(fù)方對肺臟中AngII、Ang-（1-7）、ACE2的影響。

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（收稿日期：2024-03-14）