中醫(yī)藥治療冠狀動(dòng)脈微血管疾病研究進(jìn)展

摘要：冠狀動(dòng)脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是造成心肌缺血的重要原因之一，其臨床意義越來越受到重視，中醫(yī)藥對(duì)于該疾病的診治研究取得了一定進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為CMVD屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛病”的范疇，臨床癥候分型主要為氣虛血瘀型、肝郁氣滯型、痰瘀互結(jié)型等。學(xué)者們用益氣活血法、疏肝行氣法、祛瘀化痰法等辨證施治，對(duì)CMVD的治療上取得了良好的效果。通過從西醫(yī)和中醫(yī)對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)、西醫(yī)診治措施、中醫(yī)辨證論治，特別是中醫(yī)藥的治療研究進(jìn)展等方面做一綜述，以期為CMVD的臨床診治提供參考。

關(guān)鍵詞：冠狀動(dòng)脈微血管疾病；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R543.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）09-0090-04

冠狀動(dòng)脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）是指冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和（或）功能方面的改變，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流受損，最終引起心肌缺血。有流行病學(xué)研究表明CMVD在男性和女性中都非常普遍，發(fā)生率分別為51%和54%［1］，且被認(rèn)為是造成心肌缺血的重要原因之一［2］，可導(dǎo)致不良預(yù)后［3］，需引起臨床的重視。

1 CMVD概述

冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)由三個(gè)連續(xù)的腔室組成：近端腔室以大的心外膜冠狀動(dòng)脈為主，中間腔室為前小動(dòng)脈（內(nèi)徑0.1～0.5mm），遠(yuǎn)端腔室為小動(dòng)脈（內(nèi)徑<0.1mm）［4］，其中前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管共同組成了冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)。在多種致病因素下，該系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常導(dǎo)致勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征即為CMVD。根據(jù)病因的不同，可以將CMVD分為不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD、合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD以及其他類型的CMVD［5］。

2 西醫(yī)對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)

CMVD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，病理生理上表現(xiàn)為冠脈微血管結(jié)構(gòu)、功能異常。微血管結(jié)構(gòu)的異常多表現(xiàn)為管腔狹窄、壁內(nèi)纖維化以及毛細(xì)血管稀疏等，常見于肥厚性心肌病、高血壓等左室質(zhì)量增加的患者中［6］。微血管的功能異常表現(xiàn)為舒張受損、收縮增強(qiáng)、微血管栓塞等，目前較明確的是內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放的血管活性因子，如血管擴(kuò)張劑前列環(huán)素、一氧化氮（NO）以及血管收縮劑內(nèi)皮素-1（ET-1）等可以對(duì)微血管舒張和收縮進(jìn)行調(diào)控［7］。

CMVD的診斷主要通過非侵入性和侵入性的方法測(cè)量其相關(guān)參數(shù)，如冠狀動(dòng)脈流量儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）以及冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）等［8］。雖然PET和冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲分別是測(cè)量CFR的無創(chuàng)和有創(chuàng)技術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上仍缺乏簡便易行而又相對(duì)全面準(zhǔn)確評(píng)估冠脈微循環(huán)狀態(tài)的技術(shù)。CMVD的治療，對(duì)于合并有其他疾病的CMVD應(yīng)首先根據(jù)各自潛在疾病的指南建議管理，針對(duì)CMVD制定特定的藥物治療策略，目前尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)。通常采用傳統(tǒng)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類藥物等，聯(lián)合抗心肌缺血的藥物：β受體阻滯劑、非二氫砒啶類鈣離子通道抑制劑、雷諾嗪、尼可地爾等降低心血管危險(xiǎn)因素，緩解心絞痛［9］。許多小型研究通過評(píng)估CFR、IMR或FFR證實(shí)了上述藥物對(duì)治療CMVD的積極效果［10］，但是仍然存在研究規(guī)模較小、療效不穩(wěn)定、缺乏獨(dú)立益處、長期預(yù)后不明等問題［11-13］，除此之外，值得注意的是大多數(shù)推薦用于CMVD的藥物主要在非微血管水平發(fā)揮作用，而主要影響微循環(huán)內(nèi)皮功能和細(xì)胞內(nèi)系統(tǒng)的非傳統(tǒng)藥物仍缺乏進(jìn)一步的研究［14］。

3 中醫(yī)對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)

《素問·脈要精微論》：“夫脈者，血之府也。”在中醫(yī)理論中，“心-脈-血”與人體的心臟血液循環(huán)系統(tǒng)息息相關(guān)［15］?！靶闹餮}”，心氣推動(dòng)和調(diào)節(jié)血液循行于脈中，而脈又能起到運(yùn)行血液和濡養(yǎng)代謝的作用，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心血管系統(tǒng)十分相似。其中脈又可以逐層下分，《靈樞·脈度》：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫。”作為“脈”最下層結(jié)構(gòu)的孫絡(luò)即對(duì)應(yīng)了微循環(huán)，有學(xué)者據(jù)此提出了“孫絡(luò)-微血管”的脈絡(luò)學(xué)說［16］，故心血虧虛、氣血不足，脈絡(luò)瘀阻等與“心-脈-血”相關(guān)的病理改變均可致使CMVD的發(fā)生。

根據(jù)CMVD患者胸悶、胸痛、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬祖國醫(yī)學(xué)“胸痹心痛病”的范疇，病因多為年老體虛、情志失調(diào)、飲食失節(jié)、外邪侵襲等，病機(jī)總屬心血不足，氣虛血瘀；肝氣郁結(jié)，行氣不疏；脾失健運(yùn)，痰凝阻脈等，病位主要在心，涉及肝脾腎，病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)，氣血虧虛為本，瘀血?dú)鉁禎岷秊闃?biāo)［17］。CMVD的中醫(yī)辨證分型主要為：氣虛血瘀證，臨床表現(xiàn)以刺痛，痛有定處，舌質(zhì)暗紅，或紫暗瘀斑，苔薄，脈弦澀為特點(diǎn)，好發(fā)于中老年人［18］，多因稟賦不足或年老體虛致使心氣受損，心血不足，血行不暢，氣機(jī)瘀滯，與西醫(yī)認(rèn)知的血流灌注不足導(dǎo)致心絞痛以及微血管舒張受損、收縮增強(qiáng)、微血管栓塞導(dǎo)致CMVD的機(jī)理相同，以益氣活血法治療；肝郁氣滯證，臨床表現(xiàn)以胸脅脹滿，悶痛，痛無定處，情志因素易誘發(fā)或加重，噯氣或矢氣后緩解，舌紫暗，苔薄，脈細(xì)弦為特點(diǎn)，好發(fā)于女性，多因精神刺激，情志不遂導(dǎo)致肝失疏泄，氣機(jī)阻滯，脈絡(luò)失養(yǎng)，西醫(yī)中也有不良情緒刺激影響冠脈微血管的研究［19］，以疏肝行氣法治療；痰瘀互結(jié)證，臨床多見氣短痰多，形體肥胖，肢體困重，舌胖大，邊有齒痕，苔厚膩，脈滑。多因飲食不節(jié)，則脾失健運(yùn)，聚濕生痰，痰瘀互結(jié)，西醫(yī)也有研究表明，糖尿病以及低密度脂蛋白膽固醇水平增高是冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生的影響因素［20］，當(dāng)治以祛瘀化痰；另有以溫經(jīng)通脈法治療的寒凝脈絡(luò)證，以滋補(bǔ)肝腎法治療的肝腎虧虛證等等。臨床上以氣虛血瘀證、肝郁氣滯證、痰瘀互結(jié)證為多，在下文論述其治法。

4 中醫(yī)藥治療CMVD

4.1 益氣活血法 張辰浩等［21］對(duì)801例接受PCI手術(shù)的冠心病患者進(jìn)行中醫(yī)證候的總結(jié)，其中氣虛血瘀證占比最高，達(dá)到了37.20%，由此可見氣虛血瘀證在臨床上較為常見，十分重要。《醫(yī)林改錯(cuò)·論抽風(fēng)不是風(fēng)》云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀。”心氣不足繼而運(yùn)血無力，致使血行不暢，絡(luò)脈失養(yǎng)，運(yùn)用具有益氣活血法以補(bǔ)氣生血，化瘀通經(jīng)。王樂琪等［22］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)丹參中的藥效成分作用多個(gè)靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號(hào)通路（VEGF）、神經(jīng)突出信號(hào)傳導(dǎo)、醛固酮-調(diào)節(jié)鈉重吸收等信號(hào)通路起到治療CMVD的作用。黃琨等［23］通過建立急性心肌梗死的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)使用益氣活血中藥的治療組大鼠血清ET-1相較不給予藥物治療的模型組明顯下降，而血清NO、前列腺素較模型組明顯升高，并且明顯降低了內(nèi)皮損傷標(biāo)志性的內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）的水平，證實(shí)了益氣活血中藥對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，從而能夠改善微循環(huán)損傷。王文會(huì)等［24］選取102例ACS患者隨機(jī)分為常規(guī)使用西醫(yī)治療的對(duì)照組和加用益氣舒心丸的觀察組，益氣舒心丸中以黨參、白術(shù)等益氣藥補(bǔ)氣養(yǎng)血，三七、丹參等活血藥化瘀通經(jīng)，益氣與活血藥物兼用，標(biāo)本兼治，使患者心氣還補(bǔ)，脈絡(luò)暢通。研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者刺痛、舌下瘀斑、脈澀等中醫(yī)證候較對(duì)照組有更明顯的改善，并且觀察組的CFR測(cè)定結(jié)果較對(duì)照組也有明顯提升，為益氣活血藥物的臨床功效提供了有效支撐。

4.2 疏肝行氣法 肝主疏泄，能促進(jìn)血液的輸布，肝與心為母子，肝氣郁結(jié)則肝失疏泄，心脈瘀滯，運(yùn)用疏肝行氣法可以解郁通經(jīng)，使肝氣暢達(dá)，心脈流通。有關(guān)CMVD的中藥用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究顯示［25］，共納入的131味中藥里，歸肝經(jīng)的用藥頻次最高，占比20.32%，提示我們要注重對(duì)肝的治療。王賢良等［26］建立冠脈微血管血栓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)用以柴胡、枳殼等解郁行氣藥為君藥的理氣化痰活血方可以有效減少微血管血栓的形成，降低阻塞的程度。施麗春［27］選取30例微血管心絞痛患者，應(yīng)用枳實(shí)薤白桂枝湯寬胸下氣，觀察了中醫(yī)癥狀和心絞痛發(fā)作頻率，均優(yōu)于對(duì)照組。尹培永等［28］隨機(jī)選取82例穩(wěn)定心絞痛患者，將其分為常規(guī)西藥治療的對(duì)照組和在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用逍遙通脈湯的觀察組，逍遙通脈湯中柴胡、香附疏肝解郁，瓜蔞、薤白行氣寬胸，諸藥合用除煩散結(jié)，祛瘀通脈，使觀察組的患者不僅胸脅脹滿、舌紫暗等中醫(yī)證候的改善明顯高于對(duì)照組，其CFR、IMR指標(biāo)也優(yōu)于單用西藥的對(duì)照組。

4.3 祛瘀化痰法 肥胖、糖尿病、高血脂等心血管疾病的高危因素與不健康的飲食習(xí)慣密切相關(guān)，飲食不節(jié)加之缺乏運(yùn)動(dòng)日久，則脾失健運(yùn)，聚濕生痰，痰凝氣滯，脈絡(luò)瘀阻，運(yùn)用祛瘀化痰法能健脾燥濕，祛瘀除痹。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明［29］，“陳皮-半夏”藥對(duì)通過對(duì)心血管相關(guān)通路（PI3K-AKT）、炎癥相關(guān)通路（TNF）以及VEGF信號(hào)通路等的調(diào)節(jié)起到治療CMVD的作用。肖福龍等［30］建立心肌缺血再灌注大鼠模型，使用搜風(fēng)祛痰中藥后，大鼠血清ET-1降低，NO增加，并且EPCR和TM的mRNA表達(dá)下降，驗(yàn)證了其對(duì)冠脈微循環(huán)內(nèi)皮屏障的保護(hù)作用。齊峰等［31］搜集了80例明確診斷為微血管性心絞痛患者，研究發(fā)現(xiàn)使用基于痰瘀理論自擬的莪術(shù)膠囊干預(yù)的治療組患者心絞痛的癥狀以及運(yùn)動(dòng)耐量明顯優(yōu)于對(duì)照組。有學(xué)者隨機(jī)篩選出65例痰瘀互結(jié)型微血管性心絞痛患者［32］，將其分為常規(guī)西藥治療的對(duì)照組和加用瓜蔞薤白半夏湯合桃紅四物湯加減的觀察組，方中瓜蔞、薤白寬胸化痰，半夏降逆祛痰，桃仁、紅花活血化瘀，諸藥配伍加強(qiáng)化痰通絡(luò)，祛瘀止痛。研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者肢體困重、痰多等中醫(yī)癥狀以及心電圖缺血情況的改善均優(yōu)于對(duì)照組。

中醫(yī)藥治療CMVD既有中醫(yī)理論基礎(chǔ)，又有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果支撐，并且在臨床當(dāng)中運(yùn)用廣泛，具有多靶點(diǎn)，多療效，靈活度高，副作用小，患者依從性高等優(yōu)勢(shì)。但不足之處仍然存在，例如目前暫無對(duì)CMVD統(tǒng)一的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同研究中的分型界限不一致，互有重合；仍缺乏大規(guī)模的臨床研究更有力的佐證中藥對(duì)于CMVD的作用；只有較少的研究能直接通過CFR、IMR或FFR等診斷指標(biāo)系統(tǒng)的評(píng)估治療效果，而多數(shù)則通過對(duì)CMVD相關(guān)通路以及臨床癥狀等進(jìn)行評(píng)估。

5 小結(jié)

CMVD的西醫(yī)管理存在著長期預(yù)后不明、缺乏針對(duì)性藥物治療等難點(diǎn)。而中醫(yī)學(xué)者們通過不斷地研究發(fā)現(xiàn)了中醫(yī)藥對(duì)于CMVD的獨(dú)特療效，但仍有很大的改善空間，如確立統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高研究規(guī)模，規(guī)范化評(píng)估治療效果等。將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，揚(yáng)長避短，可以提高治療效果，改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2024-03-06）