糖尿病腎病足細(xì)胞損傷機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展

摘要：糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是終末期腎病和慢性腎臟性疾病的首要病因，然而關(guān)于DN發(fā)病病因及分子機(jī)制，目前尚不明確。大量研究表明，足細(xì)胞損傷在DN發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵性作用，其機(jī)制涉及到氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化、代謝等因素。通過探討DN中足細(xì)胞損傷的機(jī)制，總結(jié)中醫(yī)藥干預(yù)DN的研究進(jìn)展，為中醫(yī)藥防治DN提供研究思路。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病；足細(xì)胞損傷；中醫(yī)藥干預(yù)

中圖分類號：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）09-0079-06

據(jù)柳葉刀發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，2021年全球有5.29億糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者，全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化糖尿病總患病率為6.1%［1］。隨著DM患病率在全世界迅速增長，DM相關(guān)并發(fā)癥的患病率也隨之增加。其中，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是DM最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是終末期腎?。‥SRD）和慢性腎臟性疾病的首要病因［2，3］，大約40%的DM患者會發(fā)展為DN［4］。因此，深入研究DN的發(fā)病機(jī)制和治療方法，對于防治DN、提高國民健康水平尤為重要。

關(guān)于DN發(fā)病的病因及分子機(jī)制，目前仍尚不明確。研究表明，DN涉及到氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化、代謝等因素［5］。臨床上微量白蛋白尿是診斷DN的標(biāo)志，尿蛋白的形成主要與腎小球?yàn)V過屏障（GFB）的破壞有關(guān)。足細(xì)胞作為GFB的重要組成部分，其損傷會導(dǎo)致蛋白尿出現(xiàn)［6］。故本綜述探討DN中足細(xì)胞損傷的機(jī)制，總結(jié)中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展，為中醫(yī)藥防治DN提供研究思路。

1 足細(xì)胞損傷

1.1 DN中足細(xì)胞損傷特征 足細(xì)胞又稱腎小囊臟層上皮細(xì)胞，足細(xì)胞的足突是足細(xì)胞發(fā)揮功能的特征性結(jié)構(gòu)。相鄰足突互相嵌合，附著于腎小球基底膜（GBM），間隙上由Nephrin、Podocin、CD2相關(guān)蛋白質(zhì)等組成裂孔隔膜復(fù)合體［7］。在DM的發(fā)展過程中，足細(xì)胞損傷的特征包括以下幾個方面：數(shù)量和密度減少、凋亡、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化、肥大，以及足突融合［8］。

1.2 足細(xì)胞損傷機(jī)制

1.2.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是大量活性氧（ROS）蓄積導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷而產(chǎn)生的一種應(yīng)激狀態(tài)。研究證實(shí)，ROS生成增加和/或抗氧化系統(tǒng)不足可導(dǎo)致ROS積累，引起氧化應(yīng)激。在DN的發(fā)生和進(jìn)展過程中，腎臟內(nèi)部的氧化應(yīng)激起著關(guān)鍵作用，腎臟內(nèi)部的ROS主要通過多種NAD（P）H氧化酶介導(dǎo)生成，但也可能由缺陷的抗氧化系統(tǒng)或線粒體功能失調(diào)所致［9］。

（1）氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡 機(jī)體處于慢性高血糖的環(huán)境下，ROS產(chǎn)生過剩并大量釋放。在高糖的刺激下，過量的ROS一方面直接攻擊足細(xì)胞，導(dǎo)致足細(xì)胞氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，加劇ROS的大量釋放從而引發(fā)惡性循環(huán)，進(jìn)一步引起足細(xì)胞損傷并誘發(fā)凋亡；另一方面，由多種NAD（P）H氧化酶介導(dǎo)生成的過量ROS，可能進(jìn)一步加劇NAD（P）H氧化酶的激活，形成另一個ROS大量釋放的惡性循環(huán)［10］。

（2）NAD（P）H氧化酶（NOXs） NAD（P）H氧化酶是在生物膜上傳遞電子的一類跨膜蛋白。其中NOX4和NOX5與DN的足細(xì)胞密切相關(guān)。通過對DM小鼠模型的足細(xì)胞特異性誘導(dǎo)，NOX4導(dǎo)致GBM增厚、蛋白尿產(chǎn)生和足細(xì)胞丟失［11］；在DN的NOX5轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，足細(xì)胞過度表達(dá)NOX5會出現(xiàn)蛋白尿和足突消退［12］。Zhou等［13］發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）可抑制NADPH氧化酶的激活和過多的細(xì)胞內(nèi)超氧化物的產(chǎn)生。

（3）線粒體功能障礙 線粒體逐漸被認(rèn)為是基因和獲得性腎臟疾病的關(guān)鍵因素［14］。在DN的進(jìn)展中，ROS的過量產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡途徑的激活和線粒體自噬缺陷相互關(guān)聯(lián)［15］。ROS會引發(fā)線粒體功能障礙，表現(xiàn)為脂肪酸β氧化、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、線粒體自噬、線粒體動力學(xué)的改變［16］。

1.2.2 代謝紊亂

1.2.2.1 糖脂代謝紊亂

（1）高血糖 高血糖對足細(xì)胞有直接的損傷作用。鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，高級糖基化終產(chǎn)物（AGEs）和其受體RAGE相互作用，導(dǎo)致足細(xì)胞肥大、脫落、凋亡［17］。

（2）脂代謝紊亂 脂代謝紊亂可能影響足細(xì)胞胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。Hu等［18］在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠與體外足細(xì)胞的研究中，證實(shí)了高血糖引起的膽固醇積累和腎小球細(xì)胞損傷可能與三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（ABCA1）回收障礙有關(guān)。高血糖條件下，ABCA1回收紊亂，足細(xì)胞內(nèi)ABCA1減少，從而加劇足細(xì)胞中的膽固醇積累和細(xì)胞損傷。

1.2.2.2 胰島素抵抗 胰島素具有信號傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)糖脂代謝等功能。腎臟作為胰島素的靶器官，胰島素受體在腎小管細(xì)胞和足細(xì)胞上表達(dá)，胰島素信號傳導(dǎo)在足細(xì)胞活力和腎小管功能中起重要作用。在腎臟疾病中，胰島素敏感性和胰島素信號傳導(dǎo)發(fā)生改變［19］。在高糖環(huán)境中，胰島素水平升高會導(dǎo)致胰島素受體降解，從而削弱胰島素信號響應(yīng)能力和誘導(dǎo)足細(xì)胞胰島素抵抗。機(jī)制包括活化NADPH氧化酶引起的反應(yīng)性氧化物產(chǎn)生、AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平下降、去乙?；福⊿IRT1）蛋白水平和活性減少，以及與胰島素依賴性信號通路和葡萄糖攝取調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的鈣信號傳導(dǎo)［20］。

1.2.3 炎癥反應(yīng)

（1）腫瘤壞死因子（TNF）-α/TNF-α受體系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠與小鼠的足細(xì)胞中，活化的巨噬細(xì)胞可通過依賴TNFa-JNK/p38的機(jī)制誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為足細(xì)胞中Nephrin和Podocin基因和蛋白表達(dá)水平的下調(diào)［21］。

（2）單核細(xì)胞趨化蛋白-1/CC趨化因子受體-2（MCP-1/CCR2）系統(tǒng) MCP-1是足細(xì)胞分泌的趨化因子，MCP-1與單核細(xì)胞同源受體CCR2結(jié)合后驅(qū)動腎小球單核細(xì)胞募集活化。在db/db小鼠模型與體外培養(yǎng)人足細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，阻斷或刪除MCP-1或CCR2均可減少單核/巨噬細(xì)胞浸潤、蛋白尿和足細(xì)胞損傷，MCP-1一方面通過吸引巨噬細(xì)胞間接誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，另一方面還可以與CCR2結(jié)合誘導(dǎo)/介導(dǎo)Nephrin下調(diào)、足細(xì)胞遷移和TGF-β1誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡［22-23］。

（3）NALP3/ASC/Caspase-1信號通路 Liu等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在體外小鼠足細(xì)胞中，NALP3/ASC/Caspase-1信號通路減輕了高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。NLRC3通過與ASC競爭前半胱天冬酶-1的結(jié)合來干擾NALP3炎癥小體的活性［25］。

1.2.4 自噬 自噬是一種溶酶體降解細(xì)胞質(zhì)成分的保守途徑。自噬可以清除功能失調(diào)的細(xì)胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)并循環(huán)利用，從而維持足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能和代謝。自噬異常受營養(yǎng)感應(yīng)mTOR復(fù)合物1（mTORC1）、AMPK和nadd依賴性SIRT1途徑的相關(guān)通路調(diào)控［26］。Zhao等［27］在db/db小鼠與足細(xì)胞的模型中，揭示了經(jīng)由激活mTOR并抑制轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）的核轉(zhuǎn)位來抑制足細(xì)胞自噬的機(jī)制。Li等［28］詳細(xì)闡述了AMPK對自噬過程的直接和間接調(diào)控。通過磷酸化自噬相關(guān)蛋白，AMPK可直接促進(jìn)自噬的發(fā)生；而通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子如FOXO3、TFEB和BRD4下游的自噬相關(guān)基因的表達(dá)，AMPK可間接調(diào)控自噬過程。Wang等［29］提出，SIRT1通過調(diào)節(jié)代謝平衡和自噬、抵抗凋亡和氧化應(yīng)激、以及抑制炎癥等多種機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

2 中醫(yī)藥干預(yù)足細(xì)胞損傷治療DN

2.1 葛根及其提取物 葛根性甘、辛、涼。有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)之效。葛根素（puerarin）是葛根發(fā)揮藥效的關(guān)鍵成分。Li等［30］揭示了葛根素在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠與小鼠足細(xì)胞模型中通過上調(diào)SIRT1抑制NF-κB活性，降低NOX4的表達(dá)，從而對足細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化作用的機(jī)制。Li等［31］還發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和用高糖處理的小鼠足細(xì)胞中，葛根素通過血紅素加氧酶1（HMOX-1）、SIRT1和AMPK途徑促進(jìn)自噬，防止足細(xì)胞損傷。Xu等［32］研究證實(shí)，葛根素通過激活PERK/eIF2α/ATF4信號通路的表達(dá)水平，來增強(qiáng)DN中足細(xì)胞自噬的作用；并能減輕STZ誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠模型的腎臟肥大、系膜擴(kuò)張、蛋白尿和足細(xì)胞足突改變，增加足細(xì)胞Nephrin、Podocin的表達(dá)。

2.2 淫羊藿及其提取物 淫羊藿性辛、甘、溫。有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨之效。淫羊藿苷（Icariin，ICA）作為淫羊藿的有效成分，已被研究證實(shí)具有治療DN的作用。Ding等［33］發(fā)現(xiàn)高糖處理的足細(xì)胞和STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型經(jīng)ICA干預(yù)后，通過增加Sesn2誘導(dǎo)的線粒體自噬，來抑制Keap1-Nrf2/HO-1軸激活的NLRP3炎癥小體，改善足細(xì)胞損傷。Qiao等［34］發(fā)現(xiàn)在高糖處理的足細(xì)胞中，ICA可以抑制足細(xì)胞氧化應(yīng)激，減少ROS的產(chǎn)生，保護(hù)線粒體膜的完整性；還可抑制線粒體凋亡信號和通過GPER依賴途徑促進(jìn)Bcl-2線粒體易位來減輕足細(xì)胞凋亡。Qi等［35］報道ICA可以抑制TLR4/NF-κB信號通路來減輕腎臟炎癥反應(yīng)；且顯著降低STZ誘導(dǎo)小鼠的24小時尿蛋白、血清肌酐和尿素氮的水平，減少腎組織中丙二醛（MDA）的含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，從而保護(hù)腎臟免受DN的損傷。

2.3 紅景天及其提取物 紅景天性平、味澀、善潤肺、能補(bǔ)腎。Xue等［36］研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以減輕STZ誘導(dǎo)小鼠的DN癥狀，包括尿蛋白、血尿素氮和血清肌酐的減少，同時通過改善腎臟結(jié)構(gòu)、恢復(fù)腎小球上皮細(xì)胞的完整性以及抑制腎臟纖維化來緩解DN。此外，紅景天苷還能夠促進(jìn)線粒體生物合成，增強(qiáng)Sirt1/PGC-1α信號通路的活性。Pei等［37］驗(yàn)證了紅景天苷通過Akt/GSK-3β信號通路對DN的改善作用，經(jīng)紅景天苷處理后，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟中Akt和GSK-3β的磷酸化水平升高，血清炎性細(xì)胞因子和腎臟氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平降低。

2.4 黃芪及其提取物 黃芪性微溫，味甘，健脾補(bǔ)中，升陽舉陷，益衛(wèi)固表。Su等［38］研究證實(shí)黃芪皂苷II可以部分恢復(fù)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟中與線粒體動力學(xué)和自噬相關(guān)的蛋白表達(dá)，包括Mfn2、Fis1、P62和LC3；此外，黃芪皂苷II通過增加Nrf2的表達(dá)并降低Keap1蛋白水平，提高抗氧化應(yīng)激能力；同時，黃芪皂苷II還可增加與線粒體自噬相關(guān)的PINK1和Parkin的表達(dá)。Feng等［39］揭示了黃芪皂苷IV治療可以顯著改善db/db小鼠模型的腎功能，降低尿蛋白排泄量和尿蛋白肌酐比率，改善腎臟結(jié)構(gòu)改變。黃芪皂苷IV還能夠降低TNF-α和MCP-1的水平，抑制NLRP3炎癥小體和半胱天冬酶-1的表達(dá)來保護(hù)高糖誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞損傷。Xing等［40］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷IV通過激活PPARγ-Klotho-FoxO1信號通路，抑制db/db小鼠和高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞氧化應(yīng)激，減輕足細(xì)胞凋亡。

2.5 黃連及其提取物 黃連性寒，味苦，清熱燥濕，瀉火解毒。小檗堿是存在于小檗屬與黃連屬植物中的季銨生物堿。Qin等［41］揭示小檗堿通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信號通路，促進(jìn)足細(xì)胞中線粒體的能量平衡和脂肪酸氧化，從而抑制db/db小鼠模型和高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞中的脂質(zhì)積累、線粒體ROS過量產(chǎn)生、線粒體功能障礙和脂肪酸氧化不足。Qin等［42］還發(fā)現(xiàn)在db/db小鼠和高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞中，小檗堿可抑制動力蛋白相關(guān)蛋白1（Drp1）的激活來穩(wěn)定足細(xì)胞線粒體形態(tài)，從而減少線粒體碎片化和功能障礙。

2.6 地黃及其提取物 地黃性涼，味甘苦，滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血補(bǔ)血。梓醇是一種在地黃中發(fā)現(xiàn)的環(huán)烯醚萜糖苷。Shu等［43］首次發(fā)現(xiàn)梓醇對于DN中的內(nèi)皮功能障礙和炎癥具有保護(hù)作用。梓醇可以通過抑制RAGE/RhoA/ROCK信號通路，減輕C57BL/6J糖尿病小鼠的內(nèi)皮功能障礙和炎癥；并有效改善腎臟病變，降低尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮水平。Chen等［44］構(gòu)建了STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞模型，驗(yàn)證了梓醇具有抑制DN氧化應(yīng)激和炎癥并降低焦亡的潛力，其作用機(jī)制可能與AMPK/SIRT1/NF-κB通路相關(guān)。

3 小結(jié)

DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其中足細(xì)胞損傷已被證實(shí)在DN發(fā)展過程中密切相關(guān)，足細(xì)胞損傷的機(jī)制同樣復(fù)雜，涉及到氧化應(yīng)激、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、自噬等方面，并且多個信號通路多種損傷機(jī)制之間彼此相互交雜。因此，目前對于足細(xì)胞損傷的研究仍有待突破。在中醫(yī)藥干預(yù)方面，現(xiàn)有的研究大多集中在中藥單體，但目前臨床上應(yīng)用較多的仍是中藥復(fù)方，故應(yīng)加強(qiáng)對中藥復(fù)方的研究，使基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)際相結(jié)合，提高DN研究的全面性。

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（收稿日期：2024-03-13）