基于Granada-Ⅱ分類系統(tǒng)評價臨床應(yīng)用曲美他嗪的藥物相關(guān)問題

摘 要 目的：分析曲美他嗪在臨床應(yīng)用中存在的藥物相關(guān)問題（DRPs），促進(jìn)臨床合理用藥。方法：隨機(jī)選取應(yīng)用曲美他嗪的住院患者401例并收集患者相關(guān)信息，以藥品說明書、藥典中有關(guān)曲美他嗪適應(yīng)證、禁忌證、用法用量和注意事項的規(guī)定、相關(guān)指南等為依據(jù)，使用Granada-Ⅱ分類法對應(yīng)用曲美他嗪的相關(guān)性問題進(jìn)行分析評價。結(jié)果：401例患者共有263例發(fā)生了DRPs，主要表現(xiàn)為DRP2（超適應(yīng)證用藥和給藥時機(jī)不適宜）121例、DRP5（禁忌證用藥）63例、DRP6（日累積劑量超說明書推薦劑量上限）48例、DRP4（日累積劑量不足）31例。結(jié)論：曲美他嗪臨床應(yīng)用中普遍存在不合理情況，建議醫(yī)師嚴(yán)格把握其適應(yīng)證和禁忌證，根據(jù)患者情況調(diào)整給藥劑量，還可借助信息化手段完善前置醫(yī)囑審核，限制其不合理用藥情況，保障患者用藥安全。

關(guān)鍵詞 曲美他嗪 Granada-Ⅱ分類法 藥物相關(guān)問題 合理用藥

中圖分類號：R969.3； R972.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）15-0048-05

引用本文 楊穎， 李夢媛. 基于Granada-Ⅱ分類系統(tǒng)評價臨床應(yīng)用曲美他嗪的藥物相關(guān)問題[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（15）： 48-52.

基金項目：南京藥學(xué)會-常州四藥醫(yī)院藥學(xué)科研基金資助項目（2019YX005）

Evaluation of drug-related problems in the clinical use of trimetazidine based on the Granada-Ⅱclassification system

YANG Yin1， LI Mengyuan2

（1. Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Gaochun， Nanjing 210000， China； 2. Department of Pharmacy， the Second Hospital affiliated to Nanjing Medical University， Nanjing 210011， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the drug-related problems （DRPs） of trimetazidine in clinical application， and to promote the rational use of medication in the clinic. Methods： Four hundred and one inpatients who applied trimetazidine were randomly selected and the relevant information of patients was collected. The relevance of the application of trimetazidine was analyzed and evaluated using the Granada-Ⅱclassification method based on the drug instruction， pharmacopoeia regulations on the indications， contraindications， dosages and precautions of trimetazidine and relevant guidelines. Results： A total of 263 DRPs occurred in 401 patients， which were mainly manifested as DRP2 （over-indication of use and inappropriate timing of administration） in 121 cases， DRP5 （contraindication to use） in 63 cases， DRP6 （daily cumulative dose exceeding the upper limit of the recommended dose in the specification） in 48 cases， and DRP4 （insufficient daily cumulative dose） in 31 cases. Conclusion： The clinical application of trimetazidine is generally unreasonable， it is recommended that physicians should strictly grasp its indications and contraindications， adjust the dosage according to the patient’s condition， and also can use information technology to improve the audit of the front medical prescription， limit the irrational use of medication and ensure the safety of patient’s medication.

KEY WRODS trimetazidine； Granada-Ⅱclassification method； drug-related problems； rational drug use

近年來，我國心血管病患者數(shù)量逐年上升。目前推算的中國心血管病現(xiàn)患人口約3.3億，其中患有冠脈粥樣硬化性心臟病的患者數(shù)量約為1 139萬[1]。曲美他嗪通過抑制長鏈3-酮酯酰輔酶A硫解酶，同時增加葡萄糖的氧化作用，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷水平的降低，可優(yōu)化冠心病患者心肌代謝。區(qū)別于傳統(tǒng)抗心肌缺血藥，其較少產(chǎn)生血流動力學(xué)改變，也不減弱心臟收縮[2]。雖然曲美他嗪能夠優(yōu)化心肌細(xì)胞的能量代謝，但仍不能忽略其安全性問題，如不寧腿綜合征、帕金森病等不良反應(yīng)。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）和中國食品藥品監(jiān)督管理總局都曾發(fā)布安全通告，應(yīng)用曲美他嗪可成為藥源性帕金森病的顯著預(yù)測因子，須密切關(guān)注[3]。曲美他嗪臨床應(yīng)用越來越廣泛，其用藥安全性問題逐漸突出，有研究表明在其用藥過程中存在較為明顯的不合理情況[4]。

藥物相關(guān)問題（drug-related problems， DRPs）是指在藥品應(yīng)用過程中產(chǎn)生的偏離期望的后果，包括不合理用藥選擇、藥品不良反應(yīng)、藥品相互作用等[5]。有研究證實，DRPs會造成病患生存質(zhì)量降低，住院及治療成本上升，甚至增加再入院率和死亡率[6-7]。近年來，國內(nèi)學(xué)者對DRPs研究的關(guān)注度逐漸上升，但是關(guān)于DRPs的識別、防治與處理仍缺少標(biāo)準(zhǔn)的體系模式與評判準(zhǔn)則[8]。DRPs常見的分類系統(tǒng)包括歐洲藥物監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)（pharmaceutical care network Europe， PCNE）、APS-Doc和西班牙的Granada-Ⅱ等[9]，其中Granada-Ⅱ分類法已經(jīng)較為廣泛地應(yīng)用到臨床研究中[10-12]。本研究根據(jù)有關(guān)指南和文獻(xiàn)建立評價標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用Granada-Ⅱ分類法對曲美他嗪臨床應(yīng)用開展分析研究，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料和方法

1.1 資料來源

從南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)中隨機(jī)選取2020年1—6月應(yīng)用曲美他嗪的住院患者401例?；仡櫺圆杉颊叩挠嘘P(guān)臨床信息，并設(shè)計和填寫統(tǒng)計表，主要包含：①患者的基礎(chǔ)信息，包括姓名、年齡、入院日期、出院時間以及主要的臨床診斷；②既往病歷，檢查是否合并帕金森病、帕金森綜合征、震顫癥、不寧腿綜合征等病癥；③患者實驗室檢查數(shù)據(jù)，腎功能中的血肌酐，據(jù)此計算肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）；④曲美他嗪使用情況，包括給藥劑量、頻次、給藥方式、療程等；⑤記錄病程中眩暈、頭疼、震顫、步態(tài)不穩(wěn)、胃腸道反應(yīng)等疑似不良反應(yīng)癥狀。

1.2 建立評價標(biāo)準(zhǔn)

采用逐級遞進(jìn)方法，以合理性評價標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行判斷。

1）首先，對禁忌證用藥進(jìn)行判斷，若臨床診斷中出現(xiàn)帕金森病、帕金森綜合征、震顫癥、不寧腿綜合征，或嚴(yán)重腎功能不全（Ccr<30 mL/min）者，均判定為“禁忌證用藥”。

2）在排除禁忌證用藥后剩余的病例中，再次進(jìn)行評價，臨床診斷中如有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠脈支架植入術(shù)后、心絞痛則判定為“適應(yīng)證適宜”，反之則為“超適應(yīng)證用藥”。

3）在判定結(jié)果為“適應(yīng)證適宜”的病歷中繼續(xù)點評，如在臨床檢查中合并含有急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死，并且在入院后第1天就使用曲美他嗪的患者判定為“給藥時機(jī)不適宜”，余下病歷即為“給藥時機(jī)適宜”。

4）在“給藥時機(jī)適宜”病歷中繼續(xù)點評以判斷用法用量是否適宜。符合下列條件的病歷判定為用法用量合理：①給藥途徑為口服給藥。②若Ccr>60 mL/min，曲美他嗪普通片劑的給藥劑量為每天3次，每次20 mg；曲美他嗪緩釋片的給藥劑量為每天2次，每次35 mg。③如Ccr為30～60 mL/min，曲美他嗪普通片劑的給藥劑量為每天1次，每次20 mg；曲美他嗪緩釋片的給藥劑量為每天1次，每次35 mg。其余病歷判定為“用法用量不合理”。

5）最后，對評價結(jié)果進(jìn)行判定。排除“禁忌證用藥”，同時符合“適應(yīng)證適宜”“給藥時機(jī)適宜”“用法用量合理”3項的病歷判定為“合理用藥”，剩余病歷判定為“不合理用藥”。

1.3 合理性評價

查閱電子病歷，運(yùn)用評價標(biāo)準(zhǔn)對住院患者應(yīng)用曲美他嗪的相關(guān)性問題進(jìn)行了分析判斷，并按照Granada-Ⅱ分類標(biāo)準(zhǔn)，對出現(xiàn)的不合理情況進(jìn)行分類歸納，具體劃分標(biāo)準(zhǔn)見表1，并通過Excel等軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計算與分析。

1.4 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

401例病例的平均年齡為（71.45±15.18）歲，其中男性231例（57.61%），女性170例（42.39%），患者年齡、性別分布情況如表2所示。

2.2 曲美他嗪DRPS發(fā)生情況

401例病例中，138例（34.41%）未發(fā)生DRPS，263例（65.59%）發(fā)生了DRPs。主要表現(xiàn)為DRP2、DRP4、DRP5、DRP6。根據(jù)Granada-Ⅱ分類標(biāo)準(zhǔn)，必要性問題121例（46.01%），均為DRP2；有效性問題31例（11.79%），均為DRP4；安全性問題111例（42.21%），DRP5 63例和DRP6 48例；本次研究中未出現(xiàn)DRP1及DRP3（表3）。

3 討論

3.1 曲美他嗪臨床使用情況分析

目前在大部分國家，冠心病已成為成人全因死亡的首要因素，占全球所有死亡人口的30.8～40%[13]。曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化心肌能量代謝，從而改善心肌缺血癥狀[14]。曲美他嗪在國內(nèi)的適應(yīng)證為一線抗心絞痛藥物治療控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者，可作為二線治療藥物，推薦級別為Ⅱb[15-16]。

本研究的401例臨床使用曲美他嗪的病例中，患者主要集中于60～80歲年齡段（45.4%），主要疾病類型為冠心病，單次使用劑量為20 mg或35 mg，期間未收集到不良反應(yīng)報告。

3.2 必要性問題分析

本研究中必要性問題僅有DRP2（使用不必要藥物）。其中“超適應(yīng)證用藥”共計114例（43.35%），占總病例數(shù)的28.43%；“給藥時機(jī)不適宜”7例（2.66%），占總用藥例數(shù)的1.75%。

3.2.1 超適應(yīng)證用藥

本研究中超適應(yīng)證用藥問題主要包括心律失常（如室性期前收縮）、擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭、心肌炎等。冠心病合并心衰患者存在冠狀動脈血流狹窄及儲備功能減退，通常無法調(diào)節(jié)左心室輸出量以滿足外周循環(huán)的需要。曲美他嗪可通過改善心肌細(xì)胞的線粒體代謝通路，發(fā)揮抗心肌缺血和減輕氧化應(yīng)激的作用，甚至改善心室重構(gòu)[17]。但目前國內(nèi)外指南均未將其作為非缺血性心力衰竭的一線治療用藥。國外薈萃分析表明，曲美他嗪有助于改善非缺血性心衰患者運(yùn)動耐力和心功能[18]。2018年《中國心力衰竭指南》指出，曲美他嗪只在心力衰竭合并冠心病一線治療心絞痛效果不佳時考慮推薦應(yīng)用[19]。

目前，國內(nèi)外關(guān)于應(yīng)用曲美他嗪治療心律失常、心肌病等疾病的高質(zhì)量研究較少。李文[20]研究證實，曲美他嗪可以減少合并糖尿病的冠心病患者心室復(fù)極離散度，從而降低室性心律失常發(fā)生率。高用等[21]研究表明，曲美他嗪作為輔助用藥治療心肌炎合并心力衰竭患者可以優(yōu)化患者心肌功能，且毒副作用也較低。李小鵬等[22]薈萃分析顯示，聯(lián)合曲美他嗪治療擴(kuò)張性心肌病可提高患者左室射血分?jǐn)?shù)、降低腦鈉肽水平，改善患者心力衰竭癥狀及生活質(zhì)量。

綜上所述，曲美他嗪在治療心律失常、心力衰竭、心肌病等方面已有一定循證證據(jù)支持，但由于這些研究的規(guī)模較小，且部分研究中可能存在主觀因素，目前仍缺乏高質(zhì)量、大樣本、多中心、隨機(jī)對照試驗證實其在上述心血管疾病的有效性和安全性。因此目前曲美他嗪應(yīng)用于上述疾病的治療屬于超說明書用藥，不推薦應(yīng)用。

3.2.2 給藥時機(jī)不適宜

根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)，曲美他嗪應(yīng)在患者入院后評估冠狀動脈狀態(tài)YgM8VQnVeETdyqPNqmhgRZhy1VewxsGb/nonBTilpeY=后再決定治療方案，不可應(yīng)用于入院前或入院后最初幾天的治療。而本研究中有7例患者入院第1天就給予曲美他嗪，屬于“給藥時機(jī)不適宜”（DRP2）。

急性心梗發(fā)生時的缺血低氧狀態(tài)主要原因是斑塊破裂、血栓形成導(dǎo)致血流減少，心肌灌注不足甚至壞死。此時需要先將血管閉塞處的血流恢復(fù)，再考慮能量代謝改善問題。其次目前急性心梗早期應(yīng)用曲美他嗪的研究較少，一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗表明，無論是急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）還是擇期PCI術(shù)后，在指南推薦的藥物治療基礎(chǔ)上預(yù)防性應(yīng)用抗心絞痛藥物曲美他嗪35 mg并未進(jìn)一步改善患者預(yù)后[23]。因而不推薦用于心肌梗死急性期，尤其是冠脈狀態(tài)不明確時。

3.3 有效性問題分析

401例病例數(shù)中未出現(xiàn)DRP3，僅出現(xiàn)DRP4，即“日累積劑量不足”。共計31例（11.79%），占總病例數(shù)的7.73%。主要表現(xiàn)為Ccr>60 mL/min的患者應(yīng)用曲美他嗪普通片為每日1～2次，每次20 mg；曲美他嗪緩釋片用量為每日1次，每次35 mg，無法達(dá)到治療療效。

3.4 安全性問題分析

本次研究的401例案例中，曲美他嗪安全性問題包括非定量的安全性（DPR5）和藥物定量的安全性（DRP6）。

DPR5問題主要表現(xiàn)為“禁忌證用藥”63例（23.95%），占總病例數(shù)的15.71%。其中，Ccr<30 mL/min仍應(yīng)用曲美他嗪的患者有43例，未測肌酐值的患者有17例，有帕金森病仍應(yīng)用該藥的患者有3例。曲美他嗪說明書明確指出有帕金森病、震顫癥、不寧腿綜合征等運(yùn)動障礙和嚴(yán)重腎功能不全（Ccr<30 mL/min）者禁用該藥。目前曲美他嗪誘發(fā)帕金森綜合征的作用機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制為曲美他嗪是哌嗪類衍生物，而哌嗪結(jié)構(gòu)可通過阻斷多巴胺受體（尤其是紋狀體多巴胺D2受體）導(dǎo)致患者發(fā)生視錐細(xì)胞外系癥狀[24]。

DRP6問題主要表現(xiàn)為Ccr 30～60 mL/min的患者應(yīng)用曲美他嗪時未調(diào)整劑量，超過說明書推薦日累積劑量。共計48例（18.25%），占總病例數(shù)的11.97%。曲美他嗪主要經(jīng)由腎臟代謝，但由于中老年人生理功能的下降，加之?；加卸喾N疾病，腎臟對藥物的代謝能力減弱，曲美他嗪的超劑量應(yīng)用會增加腎臟負(fù)擔(dān)，長期應(yīng)用會加重腎損害[25]。

4 結(jié)語

本研究應(yīng)用Granada-Ⅱ分類法分析發(fā)現(xiàn)曲美他嗪臨床應(yīng)用中普遍存在不合理情況，主要是必要性問題（DRP2），其次是安全性問題（DRP5、DRP6）。建議加強(qiáng)醫(yī)師用藥規(guī)范化管理，醫(yī)師嚴(yán)格把握曲美他嗪適應(yīng)證和禁忌證，根據(jù)患者情況調(diào)整給藥劑量，提高對藥物發(fā)生不良反應(yīng)的監(jiān)測。醫(yī)院層面還可借助信息化手段如完善前置醫(yī)囑審核，將不合理問題攔截在事前，記錄并識別藥物相關(guān)的問題[26]，保障患者用藥安全。

但本研究也存在一定的局限性：①本研究為回顧性研究，評價標(biāo)準(zhǔn)主要參考為藥品說明書和臨床指南，具有滯后性；②本研究中相關(guān)超說明書用藥臨床試驗存在樣本量較小，研究結(jié)論存在爭議等缺陷，目前超說明書用藥循證依據(jù)尚不充分，未來將根據(jù)更高質(zhì)量的循證證據(jù)修改或調(diào)整合理用藥的評價標(biāo)準(zhǔn)；③本研究樣本數(shù)量較小，無法作為大數(shù)據(jù)、高質(zhì)量的依據(jù)為臨床應(yīng)用曲美他嗪做出調(diào)整。

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