卒中后抑郁患者靜息態(tài)局部腦活動與默認網(wǎng)絡功能連接改變的磁共振成像研究

朱瑞瑞，張平，閆海清，貴永堃，王昊亮，朱欣茹，張林麗，宋景貴

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）指卒中后以情緒低落、興趣減退、睡眠障礙等為表現(xiàn)的情感障礙，是卒中后最為常見的精神障礙[1-2]。最近的流行病學資料顯示，PSD在卒中后5年內(nèi)的綜合發(fā)生率為31%[3]。近年來靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）因其無創(chuàng)性、無需試驗任務等優(yōu)勢，成為研究腦功能改變的重要手段[4-5]。腦區(qū)間功能連接和局部腦活動分析是rs-fMRI常用的兩種分析方法，前者包括種子點分析及獨立成分分析（independent component analysis，ICA），可從全腦角度比較腦區(qū)之間神經(jīng)活動。相比種子點分析，純數(shù)據(jù)驅(qū)動的ICA不受生理因素影響可分析全腦區(qū)域，但穩(wěn)定性差；后者包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅等，ReHo反映局部腦區(qū)神經(jīng)元激活一致性程度，高穩(wěn)定性，但無法反映空間相隔較遠的腦區(qū)間的功能聯(lián)系。ICA目前在PSD患者腦功能連接改變的研究中應用較少。因此，本研究應用ReHo聯(lián)合ICA分析方法以互補角度探索PSD患者神經(jīng)功能成像與精神狀態(tài)的關聯(lián)。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 PSD組研究對象選自2017年1月-2019年1月于新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院就診的首次缺血性卒中后的抑郁患者。納入標準：①年齡≥18歲；②首次缺血性卒中患者，符合中華醫(yī)學會中國第4屆腦血管病學術會議制定的腦血管病診斷標準，并經(jīng)CT或MRI證實；③抑郁癥符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版（DSM-5）、中國精神障礙分類與診斷標準第3版抑郁癥診斷標準及《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[6]，且明確發(fā)生于卒中后；④神志清楚可配合各項測試和檢查，MMSE：文盲＞17分，小學＞20分，初中及以上＞24分；⑤漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評分＞7分[6]；⑥入院前未曾服用抗抑郁藥物；⑦右利手。

對照組研究對象選自2017年1月-2019年1月于新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院就診的首次缺血性卒中未抑郁患者，與PSD組在性別、年齡、受教育程度等方面基本一致。納入標準：①年齡≥18歲；②首次缺血性卒中患者，符合中華醫(yī)學會全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準，均行頭顱CT或MRI檢查證實；③能完成相關檢查及評分；④HAMD-17評分＜7分[6]；⑤右利手。

排除標準：①年齡＜18歲；②既往有嚴重軀體疾病、抑郁或伴有器質(zhì)性精神類疾??；③聾、啞、失語及意識障礙、存在明顯智力障礙或其他原因而無法配合檢查；④酒精、藥物濫用或依賴史；⑤腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及癲癇患者；⑥MRI掃描頭動＞1．5 mm或1．5 °。

本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2018153）。試驗前向所有被試者或監(jiān)護人介紹本研究內(nèi)容，所有被試者均自愿參與并簽署知情同意書。

1．2 資料采集 記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、受教育年限、既往史（高血壓、高脂血癥、糖尿病）[7-8]、吸煙（平均每天吸煙≥5支，連續(xù)≥1年）、飲酒（平均每天酒精攝入≥24 g，連續(xù)或累積≥1年）、責任病灶側(cè)別等。

通過MMSE檢查評價患者的認知水平，NIHSS評估患者的神經(jīng)功能缺損程度，HAMD-17量表評估抑郁狀態(tài)及程度。量表由兩位專業(yè)精神科醫(yī)師及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行盲法評估，并行一致性檢驗。腦萎縮、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘[9]等MRI結(jié)果判讀由兩名專業(yè)神經(jīng)放射科醫(yī)生在盲法狀態(tài)下完成，判讀不一致時由上級醫(yī)師判讀。

1．3 MRI數(shù)據(jù)采集 采用美國GE Discovery MR750 3．0 T MR掃描系統(tǒng)和8通道頭顱線圈進行數(shù)據(jù)采集。掃描前囑受檢者靜息平臥，掃描過程中保持安靜清醒狀態(tài)，盡量不做思考；取平行于前后聯(lián)合線方向為定位線行常規(guī)MRI，以除外腦內(nèi)器質(zhì)性病變。rs-fMRI圖像采用梯度回波的單次激發(fā)平面回波成像（gradientrecalled echo-planar imaging，GRE-EPI）序列獲取，主要掃描參數(shù)為：重復時間/回波時間=2000 ms/30 ms，層厚=4 mm，視野=256 mm×256 mm，矩陣=64×64，翻轉(zhuǎn)角=90 °。

數(shù)據(jù)預處理：基于MATLAB 2011a，使用DPABI軟件包（http：//rfmri．org/DPABI）進行數(shù)據(jù)預處理，主要步驟如下：去除前10個時間點，以保證信號的穩(wěn)定性；時間及頭動校正；空間標準化：采用EPI模板將個體腦功能圖像配準到蒙特利爾神經(jīng)病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標準腦空間；采用全寬半高（full-width of half-maximum，F(xiàn)WHM）值為8 mm的高斯平滑核對圖像進行平滑處理（ReHo分析前不進行平滑處理），提高圖像信噪比；去線性漂移；對6個頭動參數(shù)、全腦白質(zhì)信號、腦脊液信號和全腦均值進行回歸；濾波（帶寬為0．01～0．08 Hz），消除高頻生理噪聲影響。

ReHo分析：數(shù)據(jù)預處理后利用REST（http：//www．restfmri．net/forum/REST）軟件進行ReHo分析，計算全腦每個體素的肯德爾和諧系數(shù)（Kendall's coefficient of concordance，KCC），然后將每個受試者全腦每個體素的ReHo信號值除以全腦所有體素ReHo信號值的均值，得到個體標準化的ReHo圖，然后再對標準化后的ReHo圖進行平滑處理。

ICA分析：利用GIFT軟件包（http：//icatb．sourceforge．net/）將平滑后的數(shù)據(jù)進行ICA分析。估計每組成分數(shù)，分別得到PSD組38個獨立成分、對照組42個獨立成分。運用Informax算法對每組被試的fMRI影像進行空間ICA，得到兩組默認網(wǎng)絡（default mode network，DMN）空間分布模式。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22．0統(tǒng)計軟件包進行一般臨床資料統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切檢驗分析；符合正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。統(tǒng)計結(jié)果采用雙尾檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

采用SPM 8軟件對fMRI數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。在SPM8軟件上采用獨立樣本t檢驗分析組間ReHo和DMN功能連接的差異，組間ReHo分析以P＜0．001（未校正）及體素值（clusters）＞20 mm3為差異有統(tǒng)計學意義；DMN功能連接分析以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義[校正錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）]，Xjview軟件確定有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)、所在的標準的MNI系統(tǒng)坐標及激活強度大小（t值為改變區(qū)域內(nèi)差異最明顯體素的統(tǒng)計值）。對于PSD組患者，將組間存在顯著差異的平均ReHo值或DMN功能連接值（平均z值）與量表評分進行Pearson相關性分析，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 基線資料 本研究符合PSD入組標準者23例，剔除大面積腦梗死而無法配合檢查者3例，確定PSD組20例。納入卒中未抑郁患者28例，選擇性別、年齡、受教育程度等方面基本一致者，確定對照組19例。PSD組HAMD-17評分高于對照組（P＜0．001），其余基線資料在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）（表1）。

2．2 兩組ReHo值比較 與對照組相比，PSD組左側(cè)小腦腳2區(qū)和右側(cè)海馬旁回的ReHo值升高（P＜0．001，clusters＞20 mm3，未校正）（表2、圖1）。

2．3 兩組DMN功能連接比較 與對照組相比，PSD組左側(cè)楔前葉功能連接增強（P=0．011，clusters＞10 mm3，F(xiàn)DR校正），右側(cè)楔葉功能連接減弱（P=0．006，clusters＞10 mm3，F(xiàn)DR校正）（表3、圖2、圖3）。

2．4 PSD組異常腦區(qū)ReHo值及功能連接值與抑郁量表相關性分析 PSD組右側(cè)海馬旁回ReHo值與HAMD-17評分正相關（r=0．556，P=0．011），右側(cè)小腦腳2區(qū)ReHo值與HAMD-17評分無相關性（r=-0．161，P=0．497）。同時，PSD組右側(cè)楔葉功能連接值與HAMD-17評分呈負相關（r=-0．574，P=0．008），左側(cè)楔前葉功能連接值與HAMD-17評分無相關性（r=-0．080，P=0．737）。

3 討論

目前PSD診斷主觀性強，缺乏客觀指標。需要具有客觀信息指標的手段，以期對PSD的診治開拓一條嶄新的途徑。ICA屬于數(shù)據(jù)驅(qū)動模型，能分離頭動或心跳呼吸等生理活動對信號產(chǎn)生的影響，不基于先驗知識選取區(qū)域，可同時對比多個分散區(qū)域的腦活動，適合于全腦范圍的探索研究。與ICA分析法不同，ReHo分析被用來研究局部區(qū)域的功能異常，穩(wěn)定性較強，從而對ICA產(chǎn)生的結(jié)果做出補充。既往少有研究采用ICA分析法評價PSD。本研究應用ICA分析法聯(lián)合ReHo分析法觀察PSD患者靜息態(tài)大腦功能連接的改變模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSD患者DMN中左側(cè)楔前葉功能連接增強、右側(cè)楔葉功能連接減弱。且右楔葉的功能連接值與HAMD-17評分負相關。

Raichle等[10]提出DMN是大腦在無任務安靜、清醒狀態(tài)下存在有組織的功能活動，可能與自我意識、情景記憶等精神活動密切相關。包括楔前葉、楔葉、扣帶回等區(qū)域。Ho等[11]研究靜息態(tài)下重性抑郁癥患者的DMN，發(fā)現(xiàn)前額葉內(nèi)側(cè)皮層與楔前葉、扣帶回等功能連接增強。一項重性抑郁癥患者Meta分析發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)下DMN功能連接普遍增強[12]。楔前葉是DMN后部重要組成部分，對情景記憶、自我調(diào)整十分重要。相關研究認為，楔前葉在調(diào)節(jié)注意-抑制網(wǎng)絡中起重要作用，該網(wǎng)絡的節(jié)點與節(jié)點之間的異常變化可能是PSD患者情緒改變的又一個潛在神經(jīng)機制[13]。

表1 兩組基線資料比較

表2 PSD組較對照組ReHo值升高的腦區(qū)

圖1 PSD組較對照組ReHo值升高的腦區(qū)

表3 PSD組較對照組DMN功能連接異常的腦區(qū)

圖2 PSD組與對照組比較DMN中功能連接異常腦區(qū)的三維映射圖

本研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)PSD患者右側(cè)楔葉功能連接減弱，且右楔葉的功能連接值與HAMD-17評分負相關。枕葉是視覺刺激初級加工區(qū)域。枕葉病損時也會出現(xiàn)記憶缺陷和運動知覺障礙等癥狀[14]。楔葉屬于枕葉的一部分，同時為DMN的重要腦區(qū)，與視空間意象及情景記憶提取有關[15]。有研究表明，缺血性卒中急性期伴發(fā)抑郁障礙者在靜息狀態(tài)下右枕葉中部及距狀溝等腦區(qū)存在功能異常[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者枕上回活動增加[17]。提示右側(cè)楔葉功能連接較弱可能是導致卒中患者抑郁障礙的原因之一。

同時本研究得出PSD組右側(cè)海馬旁回ReHo激活增強，且右側(cè)海馬旁回的ReHo值與HAMD-17評分呈正相關。Fang等[18]通過對抑郁癥患者進行1個月的經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激治療，發(fā)現(xiàn)患者DMN與海馬旁回的功能連接減弱，與楔前葉連接增強。Kim等[19]發(fā)現(xiàn)，重性抑郁癥患者靜息態(tài)下雙側(cè)杏仁核與海馬旁回功能激活減弱。海馬旁回、海馬與杏仁核等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，與記憶、情緒和行為等心理活動息息相關。海馬旁回功能異常，可能是產(chǎn)生負性情緒及記憶力受損的原因之一。邊緣系統(tǒng)是情感調(diào)節(jié)中樞，海馬旁回功能損害可能是PSD的解剖基礎。由此推測，右側(cè)海馬旁回神經(jīng)元活動異?？赡苁荘SD的一個神經(jīng)生物學機制。

圖3 PSD組與對照組比較DMN中功能連接異常腦區(qū)的矢狀位示意圖

本研究也發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦腳2區(qū)ReHo激活增強。以往認為小腦僅是控制軀體平衡和調(diào)節(jié)運動的腦區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)小腦除了對人體運動平衡有調(diào)控功能，也調(diào)節(jié)恐懼和愉悅反應過程[20]。另有研究表明，首發(fā)未服藥的抑郁癥患者右側(cè)顳下回和右側(cè)小腦的ReHo增強[21]。由此推測，左側(cè)小腦腳2區(qū)功能紊亂可能是導致PSD的敏感因素之一。

本試驗結(jié)果與既往研究有一定相關性，如侯晶晶等[16]發(fā)現(xiàn)PSD患者右角回及右小腦的ReHo值降低。小腦主要參與人體運動的起始與協(xié)調(diào)，其中小腦后葉還在感覺和情緒的初始分辨中有重要作用，因而也是調(diào)控情緒的重要部分[22]。小腦病變可引起小腦認知情感障礙，綜上所述，PSD的發(fā)生發(fā)展與小腦病變有關，且小腦功能改變與抑郁的嚴重程度相關。此外，抑郁障礙的解剖學基礎包括邊緣系統(tǒng)、下丘腦等。抑郁的生物學基礎主要為5-羥色胺失衡，而5-羥色胺能神經(jīng)元的神經(jīng)解剖位置即在邊緣系統(tǒng)，而下丘腦主要調(diào)節(jié)復雜情緒。邊緣系統(tǒng)與下丘腦存在廣泛聯(lián)系。本研究提示，右側(cè)海馬旁回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴重程度存在相關性。因此，海馬旁回功能連接改變與PSD的發(fā)生相關。本研究進一步肯定了以往的研究結(jié)果。

國內(nèi)外抑郁癥相關研究較多，但少有ICA研究顯示PSD患者左側(cè)楔前葉功能連接增強、右側(cè)楔葉功能連接減弱。本研究發(fā)現(xiàn)，DMN部分腦區(qū)與PSD患者功能連接異常的腦區(qū)相吻合。說明DMN功能連接的變化不僅體現(xiàn)于抑郁癥，也與PSD的發(fā)生密切相關。分析既往研究及本研究結(jié)果不完全一致的原因，可能與各個研究的樣本量、病灶數(shù)目、體積、部位不同有關，也可能與疾病本身的異質(zhì)性有關。

本研究利用ICA分析比較卒中后是否發(fā)生抑郁患者之間的區(qū)別，并聯(lián)合ReHo分析法增強研究穩(wěn)定性，確認卒中后神經(jīng)功能改變與抑郁發(fā)生有關，明確了PSD患者的部分腦區(qū)功能紊亂。但本研究也存在以下局限性：未關注PSD患者大腦其他功能網(wǎng)絡，納入病例較少，未進行縱向比較。今后需設立多中心加大樣本量，同時縱向比較PSD患者治療前后的腦功能變化，有助于追蹤PSD全程發(fā)病機制的變化。