隔藥餅灸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔血清Ox-LDL、IFN-γ表達(dá)的影響

〔摘要〕 目的 觀察隔藥餅灸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）兔血清氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL）、干擾素（interferon-γ， IFN-γ）的影響，探討隔藥餅灸抗AS的作用機(jī)制。方法 將18只新西蘭兔隨機(jī)分為正常組、模型組、隔藥餅灸組，每組6只。正常組給予普通飼料喂養(yǎng)，其余2組給予高脂飼料喂養(yǎng)，其中隔藥餅灸組邊造模邊干預(yù)：2組穴位（巨闕、天樞、豐?。恍挠?、肝俞、脾俞）交替行隔藥餅灸干預(yù)，每穴灸4壯，每日1次，干預(yù)12周。HE染色觀察主動(dòng)脈組織病理變化，比色法檢測(cè)總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density liporotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）含量，ELISA法檢測(cè)Ox-LDL、IFN-γ含量。結(jié)果 與正常組比，模型組主動(dòng)脈內(nèi)皮明顯增厚，平滑肌排列絮亂，泡沫細(xì)胞大量聚集，血清TC、TG、LDL-C、Ox-LDL、IFN-γ含量均顯著升高（P＜0.05，P＜0.001），HDL-C含量顯著下降（P＜0.001）。與模型組比，隔藥餅灸組主動(dòng)脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整，平滑肌排列整齊，少見(jiàn)泡沫細(xì)胞，血清TC、TG、LDL-C、ox-LDL、IFN-γ含量均顯著下降（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001），HDL-C含量明顯升高（P＜0.05）。結(jié)論 隔藥餅灸可能通過(guò)降低AS兔血清Ox-LDL、IFN-γ含量，減少巨噬細(xì)胞脂質(zhì)攝取，抑制泡沫細(xì)胞形成，發(fā)揮抗AS的作用。

〔關(guān)鍵詞〕 動(dòng)脈粥樣硬化；隔藥餅灸；氧化低密度脂蛋白；干擾素-γ；泡沫細(xì)胞；脂質(zhì)

〔中圖分類號(hào)〕R245 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.09.009

Effects of moxibustion on medicines on serum expressions of Ox-LDL and IFN-γ in rabbits with atherosclerosis

YI Hongfen1， CHEN Xinyu1， PENG Han1， XIAO Mengxia1， OUYANG Lizhi1， LIU Honghua2*， LIU Mailan1*

1. School of Acupuncture-moxibustion， Tuina and Rehabilitation， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. School of Nursing， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To observe the effects of moxibustion on medicines on serum levels of oxidized low-density lipoprotein （Ox-LDL） and interferon-γ （IFN-γ） in rabbits with atherosclerosis （AS）， and to explore the anti-AS mechanism of moxibustion on medicines. Methods Eighteen New Zealand rabbits were randomly divided into normal group， model group， and moxibustion on medicines group， with six rabbits in each group. The normal group was fed a normal diet， while the other two groups were fed a high-fat diet. The moxibustion on medicines group received intervention during the modeling process. Alternating moxibustion on medicines was applied to two sets of acupoints ["Juque" （CV14）， "Tianshu" （S25）， "Fenglong" （S40）; "Xinshu" （BL15）， "Ganshu"（BL18）， and "Pishu"（BL20）] ， with four cones per acupoint， once daily for 12 weeks. The pathological changes of aorta were observed using HE staining. Total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density liporotein cholesterol （LDL-C）， and high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） content were measured by colorimetric method. Ox-LDL and IFN-γ levels were determined by ELISA. Results Compared with the normal group， the model group showed significant thickening of the aortic endothelium， disordered arrangement of smooth muscle cells， and massive accumulation of foam cells. Serum content of TC， TG， LDL-C， Ox-LDL， and IFN-γ were significantly elevated （P<0.05， P<0.001）， while HDL-C content was significantly lower （P<0.001）. Compared with the model group， the moxibustion on medicines group showed intact aortic endothelial structure， orderly arrangement of smooth muscle cells， and rare foam cells. Serum content of TC， TG， LDL-C， ox-LDL， and IFN-γ were significantly lower （P<0.05， P<0.01， P<0.001）， while HDL-C content was significantly higher （P<0.05）. Conclusion Moxibustion on medicines may exert anti-AS effects by decreasing serum content of Ox-LDL and IFN-γ in rabbits with AS， thereby reducing macrophage lipid uptake and inhibiting the formation of foam cells.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 atherosclerosis; moxibustion on medicines; oxidized low density lipoprotein; interferon-γ; foam cells; lipids

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是由多因素導(dǎo)致的一種炎性致病性動(dòng)脈疾病，是心血管疾病的主要發(fā)病原因。研究表明，動(dòng)脈血管壁內(nèi)血脂代謝紊亂，富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞形成與聚集是AS早期主要病變特征[1]。泡沫細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及其他炎癥介質(zhì)，促進(jìn)AS炎癥反應(yīng)[2]。同時(shí)，泡沫細(xì)胞在血管壁內(nèi)堆積形成脂質(zhì)條紋，參與粥樣斑塊形成[3]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞吞噬大量的氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， Ox-LDL）和巨噬細(xì)胞膽固醇流出的不平衡會(huì)促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[4-5]。Ox-LDL作為致AS的關(guān)鍵脂蛋白，促使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，釋放炎性因子，導(dǎo)致動(dòng)脈血管炎癥和粥樣斑塊形成[6]。干擾素（interferon-γ， IFN-γ）是經(jīng)典的巨噬細(xì)胞激活因子，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞促進(jìn)Ox-LDL攝取，并通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝，阻礙膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂質(zhì)超載和泡沫細(xì)胞形成[7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS歸屬于“胸痹”“脈痹”“偏枯”等疾病范疇，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以臟腑虧虛為本，以痰瘀毒邪為標(biāo)，痰瘀互結(jié)是AS的主要病理機(jī)制，辨治多從痰、瘀、毒入手[8-9]。隔藥餅灸是一種綜合性的中醫(yī)傳統(tǒng)特色療法，采用活血化瘀、行氣導(dǎo)滯、化痰通絡(luò)的藥餅配方（丹參、山楂、澤瀉、大黃、郁金）和強(qiáng)心利脈、化痰除濕、去瘀排毒的臟腑辨證取穴處方（心俞、脾俞、肝俞、巨闕、天樞、豐?。10]，可降低血脂水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[11-12]，抑制炎癥反應(yīng)[13-14]。但隔藥餅灸抗炎、抗AS的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步闡明。本研究觀察隔藥餅灸對(duì)血清Ox-LDL、IFN-γ表達(dá)的影響，探討隔藥餅灸抗AS的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物與分組

3月齡普通級(jí)新西蘭純種兔18只，雄性，體質(zhì)量1.5～2.5 kg，購(gòu)自湖南太平生物有限公司[動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（湘）2020-0005]。每只兔分籠圈養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物中心實(shí)驗(yàn)室，飼養(yǎng)溫度20～25 ℃，濕度50%～70%。

1.2 主要儀器與試劑

酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo公司，型號(hào)：MultiskanFC）；石蠟包埋機(jī)、手動(dòng)輪轉(zhuǎn)式切片機(jī)（德國(guó)萊卡公司，型號(hào)分別為EG1150、HistoCore BIOCUT R）；倒置熒光顯微鏡（德國(guó)蔡司公司，型號(hào)：Axio Vert. A1）；高速低溫離心機(jī)（美國(guó)Scilogex公司，型號(hào)：D3024R）。

蘇木素-伊紅染液（武漢谷歌生物科技有限公司，批號(hào)：G1005）；4%組織細(xì)胞固定液（北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：P1110）；乙醇、二甲苯（中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，批號(hào)分別為10009257、100234192）；甘油三酯（triglyceride， TG）測(cè)定試劑盒、總膽固醇（total cholesterol， TC）測(cè)定試劑盒、低密度脂蛋白膽固醇（low density liporotein cholesterol， LDL-C）測(cè)定試劑盒、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）測(cè)定試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號(hào)分別為A110-1-1、A111-1-1、A113-1-1、A112-1-1）；IFN-γ ELISA試劑盒、Ox-LDL ELISA試劑盒（武漢Elabscience公司，批號(hào)分別為E-EL-R0009c、E-EL-H6021）。

1.3 分組與造模

18只實(shí)驗(yàn)兔適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將其隨機(jī)分為正常組、模型組、隔藥餅灸組，每組6只。正常組喂養(yǎng)普通飼料12周，模型組與隔藥餅灸組采用高膽固醇飲食喂養(yǎng)120 g/d，其中隔藥餅灸組邊造模邊干預(yù)，連續(xù)12周。高膽固醇飲食配方：膽固醇1%、蛋白粉10%、豬油5%、正常粗顆粒飼料84%、丙硫氧嘧啶[10 mg/（kg·d）]。AS模型成功標(biāo)準(zhǔn)[15]：兔TC值高于正常血清TC含量（1～2 mmol/L）3倍以上，血清TG和LDL-C顯著升高（P＜0.05），且解剖可見(jiàn)腹主動(dòng)脈有脂質(zhì)粥樣斑塊凸出。

1.4 干預(yù)方法

將隔藥餅灸組兔以仰臥位捆綁于固定臺(tái)上，參照《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》，并根據(jù)兔子骨骼和體型取巨闕、天樞（雙側(cè)）、豐?。p側(cè)）、心俞（雙側(cè)）、肝俞（雙側(cè)）、脾俞（雙側(cè)），穴位處局部剪毛，穴位聚維酮碘溶液消毒后涂抹凡士林并沾上厚0.5 cm、直徑1 cm的藥餅（將丹參、山楂、郁金、大黃、澤瀉按照等比例進(jìn)行粉碎成末），將0.5 cm的艾炷放在藥餅上點(diǎn)燃施灸，待艾炷燃盡后更換另一壯，每穴連續(xù)灸4壯，每日1次，兩組穴位（Ⅰ組：巨闕、天樞、豐隆；Ⅱ組：心俞、肝俞、脾俞）隔日交替施灸，連續(xù)治療12周。

1.5 標(biāo)本采集

3%戊巴比妥鈉（1 mL/kg）經(jīng)兔耳緣靜脈麻醉注射，取腹主動(dòng)脈血液樣本，3 000 r/min半徑16 cm離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存。取血后將主動(dòng)脈及其根部相連心臟組織一同取出，PBS反復(fù)漂洗，并用2 mL無(wú)菌凍存管采集主動(dòng)脈組織，置入干冰，所有樣本采集結(jié)束即刻轉(zhuǎn)入-80 ℃冰箱保存。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 HE染色觀察腹主動(dòng)脈組織病理變化 將兔腹主動(dòng)脈組織用4%多聚甲醛固定，依次放入乙醇、二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ進(jìn)行脫水，石蠟包埋、成塊切片，烘干脫蠟并進(jìn)行蘇木精、伊紅染色，中性樹(shù)膠封片后于顯微鏡下分析主動(dòng)脈組織形態(tài)。

1.6.2 比色法檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C含量 分別取各組兔血液樣本10 μL，依次加入TC、TG、LDL-C、HDL-C試劑盒中的工作液1 mL，混勻，取200 μL混合液轉(zhuǎn)移至96孔板，37 ℃孵育10 min。酶標(biāo)儀在510 nm波長(zhǎng)下檢測(cè)各孔的吸光度值。根據(jù)公式計(jì)算各指標(biāo)含量：指標(biāo)含量=[（樣本吸光度值-空白吸光度值）/（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照吸光度值-空白吸光度值）]×標(biāo)準(zhǔn)品濃度。

1.6.3 ELISA法檢測(cè)Ox-LDL、IFN-γ含量 取出血清樣品，置于冰上融化，將Ox-LDL、IFN-γ標(biāo)準(zhǔn)品離心，加入稀釋液配制成所需濃度的工作液，確保標(biāo)準(zhǔn)品完全溶解并混勻。向微孔板的標(biāo)準(zhǔn)孔和測(cè)試孔中分別加入標(biāo)準(zhǔn)品和待測(cè)樣品，封板后在37 ℃下孵育90 min，去除孵育液，加入生物素化抗體工作液，孵育60 min。反復(fù)洗滌后加入酶結(jié)合物工作液，孵育30 min，并用底物溶液TMB進(jìn)行顯色，之后加入終止液停止反應(yīng)。在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)量各孔的吸光度值，最后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算每個(gè)組織的指標(biāo)含量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有檢測(cè)數(shù)據(jù)均以“ｘ±s”表示。組間比較時(shí)，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)性且方差齊，則采用LSD法，若方差不齊則使用Tamhane方法進(jìn)行方差分析；若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則選擇秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組兔腹主動(dòng)脈組織病理變化

正常組：主動(dòng)脈血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整，中膜平滑肌細(xì)胞排列整齊；模型組：主動(dòng)脈血管內(nèi)皮明顯增厚，中膜平滑肌排列絮亂，泡沫細(xì)胞大量聚集；隔藥餅灸組：主動(dòng)脈血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整，血管中膜平滑肌排列整齊，血管內(nèi)皮增厚被抑制，少見(jiàn)泡沫細(xì)胞。詳見(jiàn)圖1。

2.2 各組兔血清TC、TG、LDL-C、HDL-C含量變化

與正常組相比，模型組血清TC、TG、LDL-C含量均升高（P＜0.05，P＜0.001），HDL-C含量顯著下降（P＜0.001）；與模型組相比，隔藥餅灸組血清TC、TG、LDL-C含量均下降（P＜0.05，P＜0.001），HDL-C含量升高（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.3 各組兔血清Ox-LDL、IFN-γ含量變化

與正常組相比，模型組兔血清Ox-LDL、IFN-γ含量均明顯上升（P＜0.001）；與模型組相比，隔藥餅灸組Ox-LDL、IFN-γ含量均下降（P＜0.05，P＜0.01）。詳見(jiàn)表2。

3 討論

AS是一種以脂質(zhì)代謝失常為特征的慢性炎性動(dòng)脈疾病，其病變過(guò)程涉及動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積、泡沫細(xì)胞積聚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及粥樣斑塊形成。目前，AS模型建立的方法主要為單純高脂飼料喂養(yǎng)，高脂飼料喂養(yǎng)引起的血脂水平異常是導(dǎo)致AS的主要因素[16]。兔在脂肪代謝和AS病變演化等方面與人類相似，通過(guò)表達(dá)血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP），增加對(duì)膽固醇的敏感性，并且經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后可快速形成粥樣斑塊[17-18]。新西蘭兔因其性格溫順，有較強(qiáng)的適應(yīng)性、繁殖性及抗病力等特點(diǎn)，成為AS模型中最常用的模型動(dòng)物。研究表明，AS模型制備成功的標(biāo)準(zhǔn)主要以血脂水平變化和病理形態(tài)學(xué)顯示粥樣斑塊為主，而血脂指標(biāo)主要包括TC、TG、LDL-C、HDL-C等[19-20]。本研究以新西蘭兔為研究對(duì)象，采用高脂飼料喂養(yǎng)12周，其結(jié)果顯示，與正常組比，模型組血清TC、TG、LDL-C均明顯升高，HDL-C明顯降低，HE染色見(jiàn)大量泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)斑塊形成，提示AS模型制備成功。

脂質(zhì)代謝紊亂是AS的主要病理基礎(chǔ)，血脂異常是其最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，故目前AS的治療手段主要以調(diào)節(jié)血脂為主。周莉等[21]發(fā)現(xiàn)，神闕透刺結(jié)合中藥治療可調(diào)整肥胖伴高脂血癥患者的脂質(zhì)代謝，具有減肥和降脂的雙重作用。楊海艷[22]在治療老年冠狀A(yù)S性心臟病并高同型半胱氨酸的研究中發(fā)現(xiàn)，溫針灸結(jié)合西藥常規(guī)治療可顯著降低其血脂水平。徐驲等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，健脾化濁調(diào)脂顆?？山档虯S患者TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平，改善其血脂狀態(tài)，發(fā)揮治療AS的作用。本課題組前期研究表明，隔藥餅灸能有效降低血清TC、TG、LDL-C等含量，升高HDL-C含量，調(diào)節(jié)血脂水平與脂質(zhì)代謝，發(fā)揮抗AS的作用[11-12， 24]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比，隔藥餅灸組TC、TG、LDL-C明顯降低，HDL-C明顯升高，與前期研究結(jié)果一致，表明隔藥餅灸可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平影響AS的發(fā)展。

泡沫細(xì)胞形成與聚集是AS病變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，泡沫細(xì)胞參與AS炎癥反應(yīng)和粥樣斑塊形成，促進(jìn)AS的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，泡沫細(xì)胞的形成是巨噬細(xì)胞脂質(zhì)攝取與流出的動(dòng)態(tài)失衡而導(dǎo)致，這與Ox-LDL增加、膽固醇流出減少等因素密切相關(guān)[3]。Ox-LDL作為AS早期發(fā)病關(guān)鍵分子，經(jīng)LDL在血管內(nèi)皮下累積及其氧化修飾形成，與清道夫受體（scavenger receptors， SRS）結(jié)合增加單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附[25-26]，加速巨噬細(xì)胞泡沫化[27]。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1）是Ox-LDL在內(nèi)皮細(xì)胞中的主要受體，Ox-LDL與LOX-1結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1等多種黏附分子和趨化因子的釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬大量的Ox-LDL，使Ox-LDL在巨噬細(xì)胞累積，形成泡沫細(xì)胞[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)，Ox-LDL與清道夫受體CD36結(jié)合，可激活絲裂原活化激酶1和絲裂原活化激酶2，上調(diào)CD36表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)Ox-LDL的攝取，加速巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞分化[30]。

IFN-γ是一種與先天免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，已在AS患者的冠狀動(dòng)脈中檢測(cè)到[31]。IFN-γ可增加趨化因子CXC配體16和清道夫受體A的表達(dá)，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞毒性分子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL形成泡沫細(xì)胞[32]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1依賴性途徑抑制ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1表達(dá)[33]，減少巨噬細(xì)胞載脂蛋白E合成[34]，從而減少膽固醇流出。DONG等[35]證實(shí)，IFN-γ可減輕巨噬細(xì)胞中腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合盒亞家族G成員1介導(dǎo)的膽固醇外流，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中的膽固醇累積，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的生成。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常組比，模型組血清Ox-LDL、IFN-γ顯著上升；與模型組比，隔藥餅灸組Ox-LDL、IFN-γ明顯下降。這提示隔藥餅灸可能通過(guò)降低AS血清Ox-LDL、IFN-γ的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞對(duì)Ox-LDL的攝取及細(xì)胞內(nèi)膽固醇的累積，降低巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，抑制泡沫細(xì)胞形成，從而發(fā)揮抗AS的作用。

綜上所述，隔藥餅灸可調(diào)節(jié)AS血脂水平，可能通過(guò)降低AS兔血清Ox-LDL、IFN-γ含量，抑制泡沫細(xì)胞形成，緩解AS進(jìn)程，發(fā)揮抗AS的作用。

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本文引用： 易洪芬， 陳昕羽， 彭 涵， 肖孟霞， 歐陽(yáng)里知， 劉紅華， 劉邁蘭. 隔藥餅灸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔血清Ox-LDL、IFN-γ表達(dá)的影響[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2024， 44（9）： 1614-1619.

〔收稿日期〕2024-05-16

〔基金項(xiàng)目〕國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074559）；湖南省青年科技創(chuàng)新人才項(xiàng)目（2022RC1222）；湖南省中醫(yī)藥管理局一般課題（202206）；長(zhǎng)沙市杰出創(chuàng)新青年培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（kq1905036）；湖南省教育廳優(yōu)秀青年項(xiàng)目（22B0377）。

〔通信作者〕*劉邁蘭，女，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：445007305@qq.com；劉紅華，女，博士，副教授，E-mail：735291123@qq.com。