極早產(chǎn)兒重復實施微創(chuàng)肺表面活性物質治療的近期臨床結局研究

［摘 要］目的 評估重復實施微創(chuàng)肺表面活性物質治療（MIST）對極早產(chǎn)兒近期臨床結局的影響。方法 選擇2016年1月至2022年11月于揚州大學醫(yī)學院附屬鹽城婦幼保健院分娩、實施二劑肺表面活性物質（PS）治療且首劑給藥方式為MIST的183例極早產(chǎn)兒為研究對象。根據(jù)第二劑PS給藥方式不同，分為重復MIST組（rMIST組，n=112）和氣管插管組（ETT組，n=71）。分析比較兩組極早產(chǎn)兒及其母親的臨床資料及相關預后指標，并采用多因素Logistic回歸分析rMIST與支氣管肺發(fā)育不良（BPD）發(fā)生的相關性。結果 rMIST組患兒第二劑PS前最高吸入氧濃度（FiO2）低于ETT組，首劑與第二劑PS應用間隔時間長于ETT組，差異有統(tǒng)計學意義（t值分別為3.779、4.115，Plt;0.05）；rMIST組機械通氣比率、通氣時間和BPD發(fā)生率低于ETT組，差異有統(tǒng)計學意義（t/χ2值分別為4.825、1.599、4.546，Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示rMIST為BPD發(fā)生的保護因素，使用機械通氣和通氣時間較長為BPD發(fā)生的危險因素，其aOR值及95%CI分別為0.863（0.162～0.913）、2.002（1.114～4.116）、2.058（1.011～5.026）。結論 對極早產(chǎn)兒重復實施MIST，可降低其機械通氣的比率，可能會降低其BPD的發(fā)生率。

［關鍵詞］微創(chuàng)肺表面活性物質治療；支氣管肺發(fā)育不良；早產(chǎn)兒；臨床結局

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.09.009

［中圖分類號］R174.1""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）09-0057-07

Short-term clinical outcome of repeated minimally invasive surfactant therapy in very premature infants

［Abstract］ Objective To evaluate short-term clinical outcome of repeated minimally invasive surfactant therapy （rMIST） in very （extremely） premature infants. Methods 183 extremely premature infants who gave birth，received two doses of pulmonary surfactant （PS） treatment and received the first dose of PS by MIST in The Affiliated Yancheng Maternal and Child Health Hospital of Yangzhou University from January 2016 to November 2022 were selected as study subjects.According to administration method of the second dose of PS，they were divided into repeated MIST group （rMIST group） and endotracheal intubation group （ETT group）.The clinical data and prognostic indexes of very premature infants and their mothers in the two groups were analyzed and compared.Independent sample t-test or continuity-adjusted Chi-square test were used for statistical analysis，and multifactorial Logistic regression was used to analyze correlation between rMIST and bronchopulmonary dysplasia （BPD）. Results The maximum fraction of inspired oxygen （FiO2） before PS in the rMIST group was significantly lower than that in the ETT group，and the interval between the first and the second doses of PS was significantly longer than that in the ETT group （t=3.779 and 4.115 respectively，both Plt;0.05）.The mechanical ventilation rate，ventilation time and the incidence of BPD in the rMIST group were significantly lower than those in the ETT group，and the differences were significant （t/χ2=4.825，1.599 and 4.546 respectively，all Plt;0.05）.Multifactorial Logistic regression analysis showed that repeated MIST （aOR=0.863，95%CI：0.162-0.913） was protective factor of BPD，while utility of mechanical ventilation （aOR=2.002，95%CI：1.114-4.116） and mechanical ventilation time （aOR=2.058，95%CI：1.011-5.026） were risk factors for BPD. Conclusion Repeated implementation of MIST on extremely premature infants can reduce rate of mechanical ventilation and may reduce the incidence of BPD.

［Key words］ repeated minimally invasive surfactant therapy;pulmonary surfactant;bronchopulmonary dysplasia;premature infant;clinical outcome

無創(chuàng)呼吸支持如經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure ventilation，nCPAP），已成為早產(chǎn)兒呼吸功能不全的常規(guī)治療方法［1］。然而，由于早產(chǎn)兒肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）缺乏，經(jīng)常因并發(fā)嚴重呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）而導致nCPAP治療失?。?］。近年來，微創(chuàng)肺表面活性物質治療（minimally invasive surfactant therapy，MIST）等新給藥方式的出現(xiàn)，結合無創(chuàng)呼吸支持，降低了有創(chuàng)機械通氣的使用率［3-4］。有Meta分析表明，MIST降低了早產(chǎn)兒生后72h內有創(chuàng)機械通氣的需求，降低了支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)生率，并降低了嚴重顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）的風險［5-6］。盡管在目前的臨床實踐和指南中，MIST已被推薦為PS給藥的首選方法，但因與該技術相關的幾個臨床難題仍未解決，限制了其在臨床的實施和接受程度［7-10］。比較突出的問題就是當早產(chǎn)兒接受一劑MIST治療后，因RDS持續(xù)存在需要使用第二劑PS，是否仍推薦MIST方式？歐洲RDS管理指南建議對第二劑或第三劑PS仍重復MIST程序［11］。但目前關于重復MIST治療（repeated MIST，rMIST）臨床效果的研究較少，諸如對重復實施MIST避免有創(chuàng)機械通氣的概率，以及決定其成功或失敗的因素仍未明確［12］。特別是對于rMIST與采用傳統(tǒng)氣管插管方式（endotracheal intubation，ETT）給予第二劑PS的早產(chǎn)兒之間的近期臨床結局是否相同尚不清楚。因此，本研究旨在比較使用MIST給予首劑PS后因RDS持續(xù)存在，重復實施MIST與氣管插管給予第二劑PS的兩組早產(chǎn)兒之間機械通氣比率、BPD發(fā)生率等近期臨床結局。

1資料和方法

1.1研究對象

選擇2016年1月至2022年11月?lián)P州大學醫(yī)學院附屬鹽城婦幼保健院分娩的極早產(chǎn)兒為研究對象。納入標準：①胎齡28～31+6周；②收住新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）；③適于胎齡兒；④使用兩劑PS，首劑PS采用MIST方式給予；⑤住院時長≥28d。排除標準：①先天性心臟病、膈疝等嚴重先天性畸形；②病史資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（KY2022003），所有研究對象的監(jiān)護人均知情同意自愿參與研究。

1.2資料收集

回顧性收集患兒性別，胎齡，出生體重，是否為多胎，胎兒宮內窘迫，Apgar評分，首劑及第二劑PS給予的方式、劑量、給予前最高吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）、兩劑之間的時間間隔，以及近期的臨床結局，包括機械通氣、是否發(fā)生RDS、Ⅱ級及以上RDS、ICH、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和BPD，出院結局和住院時長。疾病診斷參照第5版《實用新生兒學》［13］。

同時記錄收集患兒母親年齡，剖宮產(chǎn)、組織學絨毛膜羊膜炎（histological chorioamnionitis，HCA）、妊娠期糖尿病及高血壓發(fā)生情況，產(chǎn)前糖皮質激素（antenatal corticosteroid，ACS）及硫酸鎂使用，產(chǎn)前出血（antepartum haemorrhage，APH）情況。

1.3首劑PS給予方式

不需插管但需呼吸支持的極早產(chǎn)兒娩出后采用nCPAP方式，起始呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）6～8cmH2O，如FiO2gt;0.4，則采用MIST方式給予首劑PS（固爾蘇，100～200mg/kg）替代治療［14］。MIST：患兒始終保持在nCPAP輔助通氣下，在溫箱內取仰臥位，以直接喉鏡暴露聲門，將一次性使用呼吸道用吸引導管（無錫九龍）插入聲門至預期深度［出生體重（kg）+6cm］，移除喉鏡，保持患兒口閉合；將已抽取好PS的注射器連接吸引導管，2min內緩慢推注，間斷回抽胃管以核實藥物有無注入胃內；注射完畢后拔除導管，繼續(xù)nCPAP無創(chuàng)輔助通氣［15］。

1.4分組方法

第一次MIST后仍持續(xù)存在呼吸窘迫，即nCPAP支持下，PEEP 6～8cmH2O時，F(xiàn)iO2gt;0.4，經(jīng)皮血氧飽和度（transcutaneous oxygen saturation，TcSO2）lt;0.90，則給予第二劑PS（固爾蘇，100～200mg/kg）。rMIST組：仍采用MIST方式給予第二劑PS。ETT組：暫停nCPAP，使用喉鏡經(jīng)口氣管插管給予第二劑PS，以氣囊加壓及拍背促進PS彌散。

1.5統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及四分位間距M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。rMIST與BPD發(fā)生相關性的多因素分析采用Logistic回歸分析。Plt;0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組一般情況比較

本次研究期間共分娩新生兒37 726例，其中胎齡28～31+6周早產(chǎn)兒1483例，使用兩劑PS 201例，其中大于胎齡兒9例，小于胎齡兒7例，嚴重先天性畸形2例。本研究共納入極早產(chǎn)兒183例，其中rMIST組112例，ETT組71例。

兩組患兒性別、胎齡、出生體重、多胎、宮內窘迫及Apgar評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。兩組患兒母親年齡、剖宮產(chǎn)率、HCA、妊娠期糖尿病及高血壓發(fā)生情況、ACS及硫酸鎂使用、APH等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2兩組患兒入NICU治療情況與近期臨床結局比較

rMIST組患兒第二劑PS前最高FiO2低于ETT組，首劑與第二劑PS應用間隔時間長于ETT組，差異有統(tǒng)計學意義（t值分別為3.779、4.115，Plt;0.05）；兩組患兒在首劑PS前最高FiO2、首劑和第二劑PS劑量及出生至首劑PS應用間隔時間方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表3。

rMIST組機械通氣比率、通氣時間和BPD發(fā)生率低于ETT組，差異有統(tǒng)計學意義（t/χ2值分別為4.825、1.599、4.546，Plt;0.05）；兩組患兒在RDS、Ⅱ級及以上RDS、ICH、PDA、ROP、NEC、死亡率及住院時間方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.3多因素Logistic回歸分析rMIST與BPD發(fā)生的相關性

對BPD組與非BPD組進行單因素方差分析，結果顯示差異有統(tǒng)計學意義的因素有rMIST、氣管插管（第二劑PS）、第二劑PS前最高FiO2、首劑與第二劑PS應用間隔時間、機械通氣及通氣時間。以上述因素為自變量，以BPD發(fā)生為因變量，在校正胎齡、出生體重、性別、產(chǎn)前糖皮質激素應用、妊娠期糖尿病等混雜因素后，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示rMIST為BPD發(fā)生的保護因素，使用機械通氣和通氣時間較長為BPD發(fā)生的危險因素，其aOR值及95%CI分別為0.863（0.162～0.913）、2.002（1.114～4.116）、2.058（1.011～5.026），Plt;0.05，見表5。

3討論

3.1 MIST聯(lián)合nCPAP治療可有效避免肺泡萎陷，適用于使用無創(chuàng)通氣胎齡lt;32周的極早產(chǎn)兒

MIST是在直接喉鏡下將細導管送入氣道，通過細導管緩慢注入PS，是一種可避免氣管插管和機械通氣、保持早產(chǎn)兒自主呼吸給予PS的新方法，目前在早產(chǎn)兒中已廣泛應用［16］。MIST無需氣管插管，自主呼吸不受影響，聯(lián)合nCPAP治療時PEEP未中斷，給藥方式更符合生理，可有效避免肺泡萎陷［17］。但Herting等［2］研究發(fā)現(xiàn)MIST技術并未給胎齡gt;32周早產(chǎn)兒帶來更多益處，不建議常規(guī)應用。故本研究為回顧性分析胎齡lt;32周極早產(chǎn)兒實施MIST的相關臨床數(shù)據(jù)，雖重復MIST組早產(chǎn)兒胎齡、出生體重與傳統(tǒng)氣管插管組比較無統(tǒng)計學差異，但有趨于對小胎齡、低體重的早產(chǎn)兒實施MIST的傾向，與上述研究相符。原因系胎齡較大早產(chǎn)兒和足月兒等應用MIST過程中易因咳嗽反應、自主呼吸較強、氣道阻力較大而出現(xiàn)低氧血癥、藥物返流及嘔吐等不良反應［18］。所以目前實施MIST的適應癥建議為胎齡lt;32周使用無創(chuàng)通氣的極早產(chǎn)兒［19］。

3.2與氣管插管給予第二劑PS的早產(chǎn)兒相比，重復MIST仍可降低極早產(chǎn)兒機械通氣的比率和時間，從而降低極早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率

MIST與傳統(tǒng)氣管插管給藥方法相比，細導管減少了對會厭和聲帶的機械損傷，減少了喉部水腫和出血，降低了CPAP治療失敗率，減少了早產(chǎn)兒機械通氣需求，降低其BPD發(fā)生率［20］。然而，當極早產(chǎn)兒需要第二劑PS時，是氣管插管還是重復實施MIST仍困擾著臨床醫(yī)師。有許多研究與共識建議在RDS持續(xù)存在的情況下，推薦重復實施MIST，但對其療效并沒有具體分析［21-23］。而亦有研究不建議采用MIST實施第二劑PS治療［24］。本研究探討了重復實施MIST的早產(chǎn)兒是否比氣管插管給予第二劑PS的早產(chǎn)兒具有更好的臨床結局。結果表明，與氣管插管給予第二劑PS的早產(chǎn)兒相比，實施重復MIST的早產(chǎn)兒機械通氣的比率和通氣時間降低，BPD發(fā)生率也顯著降低。說明在RDS持續(xù)存在的情況下，給予第二劑PS時選擇重復實施MIST仍可降低極早產(chǎn)兒機械通氣的概率，減少機械通氣的時間，并可降低其BPD的發(fā)生率。此結論與荷蘭學者關于重復實施MIST早產(chǎn)兒近期臨床結局的研究結果一致［25］。

有創(chuàng)機械通氣與早產(chǎn)兒不良的近期和遠期臨床結局相關［26］，出生后早期應用nCPAP及PS替代治療是避免早產(chǎn)兒機械通氣和肺部損傷的主要做法，而傳統(tǒng)氣管插管與MIST相比，需暫停nCPAP，容易發(fā)生肺泡萎陷；使用手動正壓通氣時，因通氣壓力不穩(wěn)定，易發(fā)生PS彌散不均勻，并易發(fā)生氣壓傷。由于機械通氣引起的氣壓傷、肺不張及肺部的炎癥性改變的“生物創(chuàng)傷”之間存在明顯關聯(lián)，有創(chuàng)機械通氣作為BPD發(fā)生的危險因素已為較多的研究及共識所證實，且隨著通氣時間的延長，BPD的發(fā)生率和嚴重程度均逐漸增加［27-29］。本研究中發(fā)現(xiàn)，在給予第二劑PS時，氣管插管組早產(chǎn)兒機械通氣比率及通氣時間均高于重復MIST組，提示首次MIST使用后，因呼吸窘迫持續(xù)存在或好轉后又有加重，重復MIST仍可降低極早產(chǎn)兒機械通氣的比率和時間，從而降低極早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率［25］。

本研究采用回顧性病例對照研究，雖校正了相關混雜因素，但仍存在如機械通氣模式（常頻、高頻）及機械通氣前氣管插管方式（經(jīng)口、經(jīng)鼻）選擇等差異，仍存在結論混淆的可能性。另外，本研究為單中心的研究結果，仍需進一步擴大樣本量，并進行多中心前瞻性研究加以證實。

綜上所述，使用MIST給予首劑PS后，因RDS持續(xù)存在，相對于傳統(tǒng)氣管插管方式，重復實施MIST給予第二劑PS仍可降低極早產(chǎn)兒機械通氣的比率，可能會降低其BPD的發(fā)生率。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突。

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