血清PAPP-A、PP13和sFlt-1/PlGF比值檢測對子癇前期高危孕婦患病的預測價值

［摘 要］目的 分析血清妊娠相關α血漿蛋白（PAPP-A）、胎盤蛋白13（PP13）和可溶性胎盤血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）/胎盤生長因子（PlGF）比值檢測對子癇前期（PE）高危因素孕婦PE發(fā)生的預測價值。方法 選取2021年3月至2023年3月合肥市第二人民醫(yī)院收治的187例具有PE高危因素的孕婦，根據(jù)妊娠20周后是否發(fā)生PE分為患病組（28例）和未患病組（159例）。收集所有孕婦一般資料，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測所有孕婦血清PAPP-A、PP13、sFlt-1、PlGF水平，采用Pearson相關分析各指標的關系，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估各項指標對PE發(fā)生的預測價值。結果 妊娠16周及分娩前患病組血清PAPP-A水平均低于未患病組，血清PP13水平均高于未患病組，sFlt-1/PlGF比值均高于未患病組，差異有統(tǒng)計學意義（t值介于4.198～8.173之間，P＜0.05）；患病組孕婦經(jīng)干預治療后血清PAPP-A水平升高，血清PP13水平降低，sFlt-1/PlGF比值降低，差異有統(tǒng)計學意義（t值介于2.024～3.671之間，P＜0.05）；血清PAPP-A水平與PP13、sFlt-1/PlGF比值均呈負相關性（r值分別為-0.836、-0.775，P＜0.05），血清PP13水平與sFlt-1/PlGF比值呈正相關性（r=0.670，P＜0.05）；ROC分析結果顯示，血清PAPP-A、PP13、sFlt-1/PlGF預測PE發(fā)生的曲線下面積（AUC）分別為0.810、0.805、0.798，均有一定的預測價值（P＜0.05）。結論 血清PAPP-A、PP13和sFlt-1/PlGF比值對PE高危因素孕婦發(fā)生PE有較高的預測價值。

［關鍵詞］子癇前期；妊娠相關α血漿蛋白；胎盤蛋白13；可溶性胎盤血管內(nèi)皮生長因子受體-1；胎盤生長因子

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.09.001

［中圖分類號］R179""" ［文獻標識碼］A"""［文章編號］1673-5293（2024）09-0001-06

Predictive value of serum PAPP-A，PP13 and sFlt-1/PlGF ratio for the occurrence of

preeclampsia in high-risk pregnant women

［Abstract］ Objective To analyze the predictive value of serum pregnancy-associated plasma protein-A （PAPP-A），placental protein 13 （PP13） and the soluble fms-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1）/placental growth factor （PlGF） ratio tests for the occurrence of preeclampsia （PE） in pregnant women with high-risk factors for PE. Methods A total of 187 pregnant women with high-risk factors for PE who were admitted to Hefei Second Peoples Hospital from March 2021 to March 2023 were selected.They were divided into a diseased group （28 cases） and a non-diseased group （159 cases） based on whether PE occurred after 20 weeks of gestation.General information was collected from all pregnant women，and serum levels of PAPP-A，PP13，sFlt-1 and PlGF were measured using enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.Pearson correlation analysis was used to examine the relationships among the indicators，and receiver operating characteristic （ROC） curves were plotted to assess the predictive value of each indicator for the occurrence of PE. Results The serum PAPP-A levels in the diseased group were lower than those in the non-diseased group at 16 weeks of gestation and before delivery，while serum PP13 levels and the sFlt-1/PlGF ratio were higher in the diseased group，with statistically significant differences （t=4.198-8.173，P＜0.05）.After intervention treatment，the diseased group showed increased serum PAPP-A levels，decreased serum PP13 levels，and a reduced sFlt-1/PlGF ratio，with statistically significant differences （t=2.024-3.671，P＜0.05）.The levels of serum PAPP-A were negatively correlated with PP13 and sFlt-1/PlGF ratio （r=-0.836 and -0.775，respectively，P＜0.05），and serum PP13 levels were positively correlated with sFlt-1/PIGF ratio （r=0.670，P＜0.05）.ROC analysis results showed that area under the curve （AUC） for predicting PE occurrence was 0.810 for serum PAPP-A，0.805 for PP13，and 0.798 for the sFlt-1/PlGF ratio，all of which had certain predictive value （P＜0.05）. Conclusion Serum PAPP-A，PP13 and sFlt-1/PlGF ratio have high predictive value for the occurrence of PE in pregnant women with high-risk factors.

［Key words］ preeclampsia;pregnancy-associated plasma protein-A;placental protein 13;soluble fms-like tyrosine kinase-1;placental growth factor

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期間一種常見的高危疾病，表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿和水腫等癥狀，嚴重時會危及母嬰生命。PE不僅是孕產(chǎn)婦發(fā)生不良妊娠結局的重要原因，同時也是出現(xiàn)不良新生兒結局的重要原因。目前PE的病因和具體發(fā)病機制尚不清楚，多認為是一種多因素（多胎妊娠、PE家族史、初產(chǎn)婦、輔助生殖等）、多機制（炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細胞受損等）的疾病。相關研究報道，相較于普通孕婦，PE高危因素孕婦更易發(fā)生PE［1］。因此，盡早預測PE的發(fā)生，對改善PE高危因素孕婦妊娠結局具有重要臨床意義。妊娠相關α血漿蛋白（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）與妊娠期高血壓、PE有一定的關聯(lián)，有研究表明，血清PAPP-A水平降低會抑制胎盤絨毛外滋養(yǎng)層細胞向子宮蛻膜層和肌層血管進一步侵襲、遷移，從而抑制胎盤生長，加重胎盤缺血缺氧，增加各器官功能障礙及母嬰并發(fā)癥的發(fā)生率［2］。胎盤蛋白13（placental protein 13，PP13）在妊娠中起著至關重要的作用，并在先兆子癇的發(fā)展中起作用，有研究表明，PP13表達的減少是PE發(fā)展的最早跡象之一，證明了它對PE的預測性能［3］?？扇苄蕴ケP血管內(nèi)皮生長因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）/胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）與先兆子癇的發(fā)展密切相關［4］。雖然PAPP-A、PP13、sFlt-1/PlGF被廣泛用于有PE臨床癥狀孕婦的研究［5-7］，但很少有關于上述指標在高危無癥狀孕婦中的變化研究。因此，本研究選取187例PE高危因素孕婦作為研究對象，探討了血清PAPP-A、PP13、sFlt-1/PlGF比值檢測對PE高危因素孕婦PE發(fā)生的預測價值，以期為PE的預防提供循證參考。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2021年3月至2023年3月合肥市第二人民醫(yī)院收治的187例具有PE高危因素的孕婦，根據(jù)妊娠20周后是否發(fā)生PE分為患病組（28例）和未患病組（159例）。納入標準：①納入孕婦至少有一項危險因素［8］，且妊娠時間介于14～16周；②均在本院完成妊娠；③均為首發(fā)PE；④病例資料完整，可完成研究。排除標準：①存在惡性腫瘤史；②既往存在心、腦、肝、腎等器官嚴重受損病史；③存在免疫系統(tǒng)損傷。本研究通過合肥市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批后（審批號：2024-科研-051），根據(jù)納入排除標準篩選入組孕婦后，由同一研究組成員向孕婦及其家屬詳細告知本研究內(nèi)容，取得對方同意后指導其簽署知情同意書。

1.2資料收集

收集孕婦年齡、初產(chǎn)婦、肥胖、PE家族史、合并高血壓、合并糖尿病、腎病、多胎妊娠、自然流產(chǎn)史等一般資料。

1.3診斷標準

參照《婦產(chǎn)科學》中相關診斷標準［9］：妊娠20周后出現(xiàn)血壓異常，伴有尿蛋白≥0.3g/24h，或隨機尿蛋白（+）即可確診；若患者無蛋白尿，但含下列五項之一者也可確診：①血小板＜100×109/L；②血清轉(zhuǎn)氨酶水平為正常值2倍以上；③血肌酐水平＞1.1mg/dL或為正常值2倍以上；④肺水腫；⑤新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。所有納入研究的孕婦均要求保持充足睡眠、注意飲食調(diào)節(jié)和心理疏導，PE患者確診后進行相應的干預治療。

1.4血清PAPP-A、PP13、sFlt-1、PlGF水平檢測

采集所有孕婦早晨空腹肘靜脈血3mL，離心處理（轉(zhuǎn)速3 000r/min，半徑10cm）10min后，取血清凍存于-80℃?zhèn)溆?。應用酶?lián)免疫吸附試驗試劑盒測定血清PAPP-A、PP13、sFlt-1、PlGF水平，并計算sFlt-1/PlGF的比值。試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司。所有納入的高危孕婦均在妊娠16周開始每周進行一次檢測，直至分娩前。

1.5統(tǒng)計學方法

將本研究中所有納入孕婦的數(shù)據(jù)資料輸入SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件中進行分析。計數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）的形式表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）的形式表示，組間比較采用獨立t檢驗，治療前后差異比較采用配對t檢驗；Pearson相關分析血清PAPP-A、PP13、sFlt-1、PlGF之間的關系，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各項指標對PE發(fā)生的預測價值，Delong Test函數(shù)比較ROC曲線之間的曲線下面積（area under curve，AUC）值。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患病組與未患病組一般資料比較

187例PE高危因素孕婦中28例發(fā)展為PE。患病組合并妊娠期高血壓比例高于未患病組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.254，P＜0.05），其余指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2患病組與未患病組血清PAPP-A、PP13水平、sFlt-1/PlGF比值比較

妊娠16周及分娩前患病組血清PAPP-A水平均低于未患病組，血清PP13水平均高于未患病組，sFlt-1/PlGF比值均高于未患病組，差異有統(tǒng)計學意義（t值介于4.198～8.173之間，P＜0.05）；患病組孕婦經(jīng)干預治療后血清PAPP-A水平升高，血清PP13水平降低，sFlt-1/PlGF比值降低，差異有統(tǒng)計學意義（t值介于2.024～3.671之間，P＜0.05），見表2。

2.3患病組血清PAPP-A、PP13水平、sFlt-1/PlGF比值之間的關系

由于妊娠16周時，患病組與未患病組各指標已存在顯著差異，因此以妊娠16周時間點的指標進行相關性分析。Pearson相關性分析結果顯示，血清PAPP-A水平與PP13、sFlt-1/PlGF比值均呈負相關性（r值分別為-0.836、-0.775，P＜0.05），血清PP13水平與sFlt-1/PlGF比值呈正相關性（r=0.670，P＜0.05）。

2.4 ROC曲線分析血清PAPP-A、PP13、sFlt-1/PlGF對PE發(fā)生的預測價值

由于妊娠16周時，患病組與未患病組各指標已存在顯著差異，因此以妊娠16周時間點的指標進行PE發(fā)生的預測價值分析。以血清PAPP-A、PP13、sFlt-1/PlGF為檢驗變量，發(fā)生PE為狀態(tài)變量進行ROC分析，AUC分別為0.810、0.805、0.798，均有一定的預測價值（P＜0.05），且各指標的AUC比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖1及表3。

3討論

3.1血清PAPP-A檢測對子癇前期高危孕婦患病的預測價值

PAPP-A是由胎盤、蛻膜、胚胎產(chǎn)生的一種糖蛋白，可以通過檢查PAPP-A間接了解胎兒的發(fā)育情況，判斷胎兒是否存在生理缺陷。研究表明，母體血清PAPP-A水平表達異常，可能會增加胎兒生長受限、糖尿病、先兆子癇、死胎、胎盤早剝、流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良妊娠結局的發(fā)生風險［10-12］。另有研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A與胰島素樣生長因子-1水平呈負相關性，PE患者血清PAPP-A下降，導致胰島素樣生長因子-1水平升高，進而使一氧化氮合酶發(fā)生降解，抑制一氧化氮調(diào)節(jié)血管張力，致使機體無法維持正常的血液循環(huán)和血壓［13］。因此，血清PAPP-A可能對孕婦發(fā)生PE有一定的預測價值。本研究中，PE患病組血清PAPP-A水平低于未患病組，ROC分析結果顯示，血清PAPP-A預測PE發(fā)生的AUC為0.810，有較高的預測價值。Stepan等［14］的研究報道，孕婦血清PLGF水平是輕度PE和重度PE的危險因素，本研究結合上述報道，提示孕中期血清PLGF檢測對PE高危因素孕婦PE的發(fā)生有較高的預測價值。

3.2血清PP13檢測對子癇前期高危孕婦患病的預測價值

PP13可能通過影響血管舒縮因子的表達，導致胎盤的血供及營養(yǎng)物質(zhì)無法正常供應，誘發(fā)病理妊娠。PP13表達異?？赡軙固ケP絨毛間隙的氧張力下降，促使胎兒和母體之間無法正常進行物質(zhì)交換，從而引起胎盤組織的氧化損傷，使胎盤出現(xiàn)發(fā)育不全，導致血管生成的調(diào)控異常，促使PE的發(fā)生［15］，因此，血清PP13可能與孕婦發(fā)生PE有一定的預測價值。本研究中，PE患病組血清PP13水平高于未患病組，ROC分析結果顯示，血清PP13預測PE發(fā)生的AUC為0.805，有較高的預測價值。危麗華等［16］的研究報道，重度PE孕婦的血清PP13水平明顯高于輕、中度PE孕婦，且中度PE孕婦的血清PP13水平明顯高于輕度孕婦，血清PP13水平與PE病情呈正相關性。本研究結合上述報道，提示孕中期血清PP13檢測對PE高危因素孕婦PE的發(fā)生有較高的預測價值。

3.3血清sFlt-1/PlGF比值檢測對子癇前期高危孕婦患病的預測價值

PlGF是一種肝素結合酸性蛋白，正常妊娠時，合體滋養(yǎng)層細胞分泌PlGF，促進胎盤血管發(fā)展，維持妊娠過程中胎盤正常的血供和功能；隨著妊娠期胎盤絨毛膜血管網(wǎng)的發(fā)生、發(fā)展，PlGF水平也產(chǎn)生相應的變化，一般在孕5～15周水平低，孕15～26周水平迅速增加，其水平在孕28～30周時最高。PlGF表達水平在孕中期胎盤形成缺陷時，會出現(xiàn)明顯的下降，提示胎盤發(fā)育不良，較易誘發(fā)不良妊娠結局。PlGF在妊娠高血壓的發(fā)展中具有重要作用，是新生兒預后的一個臨床參考點［17］。sFlt-1是PlGF的特異性受體，調(diào)控孕期胎盤血管生成，該調(diào)控體系的失衡預示著血管生成障礙，并與血管內(nèi)皮損傷有關［18］。PE患者內(nèi)皮細胞功能障礙，患者處于抗血管生成的狀態(tài)，會導致血清中PlGF水平降低，sFlt-1受體水平升高，致使體內(nèi)PlGF與sFlt水平無法維持平衡狀態(tài)，進而無法維持血管的正常功能，致使胎盤缺血缺氧程度加重，最終導致PE病情的發(fā)生、發(fā)展［19］。因此，血清sFlt/PlGF比值可能與孕婦發(fā)生PE有一定的預測價值。本研究中，PE患病組血清sFlt/PlGF比值高于未患病組，ROC分析結果顯示，血清sFlt/PlGF比值預測PE發(fā)生的AUC為 0.798，有較高的預測價值。譚毅、楊建享等［20-21］的研究報道，血清sFlt-1/PlGF比值與妊娠期高血壓病情嚴重程度呈正相關，sFlt-1/PlGF可預測孕婦PE的潛在發(fā)展趨勢。本研究結合上述報道，提示孕中期血清sFlt-1/PLGF比值檢測對PE高危因素孕婦PE的發(fā)生有較高的預測價值。

綜上所述，孕中期血清PAPP-A水平較低、PP13和sFlt-1/PlGF比值較高的孕婦發(fā)生PE的可能性較高，孕中期血清PAPP-A、PP13水平和sFlt-1/PlGF比值對PE高危因素孕婦發(fā)生PE有較高的預測價值。本研究仍有不足之處需要彌補，如納入病例數(shù)較少，后期仍需聯(lián)合其他醫(yī)學單位擴大納入的患兒數(shù)量進行深入研究。

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