臨床預測模型診斷新生兒壞死性小腸結腸炎的研究進展

【摘要】 新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）是一種常發(fā)生在早產(chǎn)兒和低出生體重兒的嚴重腸道疾病，延遲治療可能會發(fā)生神經(jīng)發(fā)育遲緩、生長發(fā)育不良、胃腸道狹窄、短腸綜合征、腸道功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，早期診斷及干預有助于改善其預后。早產(chǎn)、腸內喂養(yǎng)、腸道菌群異常定植、腸道黏膜缺血、感染等都是NEC發(fā)生的主要危險因素，但具體發(fā)病機制尚未完全明確。臨床預測模型（CPMs）是利用數(shù)學公式估計當前個體可能患有某病或將來發(fā)生某結局的概率模型。近年來，通過臨床特征、實驗室指標、生物學標志物、微生物等信息構建的CPMs對NEC的疾病診斷發(fā)揮著重要作用。然而，研究結果卻不相一致，缺乏對NEC診斷預測模型的總結概括以推動臨床實踐。本文就傳統(tǒng)統(tǒng)計方法和機器學習（ML）所構建的NEC診斷模型展開綜述。

【關鍵詞】 新生兒壞死性小腸結腸炎 臨床預測模型 傳統(tǒng)統(tǒng)計方法 機器學習

Research Progress of Clinical Prediction Models in Diagnosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis/LIU Daicheng， WANG Huabin， REN Xueyun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： -188

[Abstract] Neonatal necrotizing enterocolitis （NEC） is a serious intestinal disease that often occurs in preterm and low birth weight infants， and delayed treatment may lead to serious complications such as neurodevelopmental delay， poor growth and development， gastrointestinal stricture， short bowel syndrome， intestinal failure， early diagnosis and intervention can help improve its prognosis. Preterm birth， enteral feeding， abnormal colonization of intestinal flora， intestinal mucosal ischemia， and infection are the main risk factors for the occurrence of NEC， but the specific pathogenesis is not fully understood. Clinical prediction models （CPMs） is a probability model that uses mathematical formulas to estimate the current individual may have a disease or a future outcome. In recent years， CPMs constructed by clinical features， laboratory indicators， biological markers， microorganisms and other information plays an important role in the diagnosis of NEC. However， the results of the study are inconsistent， and there is a lack of summary generalizations of the NEC diagnostic predictive model to advance clinical practice. This paper reviews the NEC diagnostic models constructed by traditional statistical methods and machine learning （ML）.

[Key words] Neonatal necrotizing enterocolitis Clinical prediction models Traditional statistical methods Machine learning

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.042

新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是一種嚴重的腸道破壞性炎癥疾病，主要發(fā)生于早產(chǎn)兒和低出生體重兒，其病死率高，對家庭和社會造成巨大經(jīng)濟負擔^[1]。研究證實早產(chǎn)、腸內喂養(yǎng)、腸道菌群異常定植、腸道黏膜缺血、感染等都是NEC發(fā)生的主要危險因素^[2-3]，但確切病因及機制仍不明確。NEC常見的并發(fā)癥包括神經(jīng)發(fā)育遲緩、生長發(fā)育不良、胃腸道狹窄、短腸綜合征、腸道功能衰竭等難以處理的疾病^[4-5]，其中高達61%的幸存者有明顯的神經(jīng)發(fā)育遲緩，嚴重影響患兒遠期生活質量^[6]。據(jù)報道，貝爾Ⅱ/Ⅲ期NEC患兒比貝爾Ⅰ期NEC患兒有更為嚴重的并發(fā)癥^[7]。因此，NEC的早期診斷和早期干預對疾病的發(fā)生發(fā)展極為重要。近年來，NEC受到兒科醫(yī)師的廣泛關注，通過臨床癥狀、實驗室指標、生物標志物、微生物等信息構建的臨床預測模型（clinical prediction models，CPMs）對NEC的疾病診斷發(fā)揮著重要作用。然而，研究結果不相一致，缺乏對NEC診斷的有效預測及總結概括去推動臨床實踐。因此，本文就臨床預測模型在診斷NEC方面的研究進展來展開綜述。

1 CPMs的定義

CPMs又稱臨床預測規(guī)則、風險預測模型、預測模型或風險評分，主要指利用數(shù)學公式估計當前特異性個體可能患有某種疾病或將來發(fā)生某種結局的概率模型，包括診斷模型和預后模型，通常需要經(jīng)過模型的構建、內外部驗證、評估等多個步驟才能應用于臨床^[8]。這類模型在醫(yī)學領域中不斷涌現(xiàn)，其目標往往是指導患者的風險分層，并協(xié)助為個體患者做出最優(yōu)決策^[9]。

2 CPMs的內容

CPMs的建立包括確立研究問題、選擇數(shù)據(jù)來源、篩選預測變量、處理預測變量、建立預測模型、驗證和評估預測模型、呈現(xiàn)預測模型等多個步驟^[8]。數(shù)據(jù)來源的方式有公共數(shù)據(jù)庫、醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)、電子病例信息等數(shù)據(jù)庫。篩選預測變量的方法包括基于單因素的回歸結果、逐步回歸、全子集回歸、Lasso回歸、彈性網(wǎng)絡等。建立預測模型時選擇合適的統(tǒng)計方法非常重要，如NEC診斷模型的建立通常選用多因素logistic回歸分析，而預后模型的建立則多選用Cox回歸分析。除了上述傳統(tǒng)統(tǒng)計方法外，近年來機器學習（medical learning，ML）在臨床預測模型方面同樣得到廣泛應用^[10]。模型的驗證和評估包括內部驗證和外部驗證^[11]。內部驗證的目的是驗證模型開發(fā)的可重復性，且能夠評價模型是否存在過擬合現(xiàn)象，一般包括交叉驗證、Bootstrap驗證和隨機劃分驗證；外部驗證包括時間驗證和空間驗證，主要考查模型的移動及廣泛應用性；同時用區(qū)分度、校準度等來評價預測模型的準確性^[12]。目前模型可視化的呈現(xiàn)方式主要包括評分系統(tǒng)、風險圖、列線圖（nomogram）、網(wǎng)頁或計算機程序（APP）等^[13]。

3 傳統(tǒng)統(tǒng)計模型在診斷NEC中的研究進展

在用CPMs診斷NEC的發(fā)展進程中，傳統(tǒng)統(tǒng)計模型即logistic回歸分析，是最為基礎、常用的一類。

3.1 臨床指標

LaGamma等^[14]在1985年進行了一項單中心回顧性研究，首次提出了NEC風險評估工具（NEC risk score，NRS），包括9項指標，出生體重、胎齡、出生后5 min的Apgar評分、氧氣需求、機械通氣、低血壓、癲癇或腦室出血、動脈導管未閉、臍靜脈置管，但在1994年McKeown等^[15]研究發(fā)現(xiàn)NRS并不能有效預測NEC，其原因可能是NRS納入了較多呼吸相關變量，而大部分風險評分表明呼吸相關因素與NEC的關系是間接的、非獨立的。因此，NRS的臨床應用價值還有待考究。在2008年Moss等^[16]嘗試了僅基于臨床參數(shù)建立進展期NEC風險預測模型，共確定了12種與進展期NEC相關的獨立預測因子，但納入的預測因子單一，并不能根據(jù)診斷NEC時的臨床參數(shù)就去預測進展期高風險患兒。該研究提示僅對臨床參數(shù)的分析并不會對進展期NEC的預測有顯著效果，未來的研究還需考慮更為先進的生物學標志物。

3.2 生物學標志物

生物學標志物可在新生兒血液、糞便或尿液中提取，對其進行定量分析從而實現(xiàn)NEC早期預測和診斷^[17-18]。Sylvester等^[19]建立的FGA模型證明了臨床參數(shù)和生物標志物（3個尿液多肽生物標志物，即纖維蛋白原多肽：FGA1826、FGA1883和FGA2659）的結合能夠早期診斷NEC進展期患兒，受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（AUC）為0.856，能準確識別高風險患兒。雖然該模型目前僅限于患者分診工具的使用，但進一步完善該工具有可能提高對NEC患兒的護理水平。Heath等^[20]通過一項前瞻性的多中心診斷性研究認為堿性磷酸酯酶是首要診斷NEC的生物學標志物，其含量和活性預測進展期NEC的AUC分別為0.97和0.76（P<0.01），對于疑似NEC，其含量預測AUC也高達0.97（P<0.01），并能將NEC與敗血癥等其他炎癥疾病區(qū)分開來。但還需注意檢測操作的統(tǒng)一性和規(guī)范性。

3.3 胎齡

2011年González-Rivera等^[21]首次建模研究了胎齡對NEC發(fā)病時間的影響。研究結果表明，診斷NEC的時間與胎齡之間的關系是非線性的，胎齡較小的患兒發(fā)病時間更晚。但由于其回顧性研究的性質，限制了考慮可能影響發(fā)病年齡的潛在變量，結果還有待驗證。然而，在2014年Gordon等^[22]通過收集全國性研究數(shù)據(jù)結果表明，NEC的發(fā)病時間與胎齡成反比線性關系。在以往胎齡對NEC影響的研究基礎上，Battersby等^[23]通過一項多中心前瞻性研究開發(fā)了胎齡特異性有序NEC評分。該評分具有胎齡特異性截斷值的二分式病例定義，與佛蒙特牛津病例定義^[24]相比，評分表現(xiàn)更好。該評分工具包括：腹部紅斑（1分）、腹部壓痛（1分）、腹脹（1分）、一種或多種腹腔積氣/固定腸袢和門靜脈積氣（1分）、血便（2分）、腸壁積氣征（3分），總分為1～9分；將不同胎齡層共分為四組，不同胎齡組所對應的NEC發(fā)生風險不一樣：當臨界評分≥2分（胎齡<30周）、≥3分（30周≤胎齡<37周）、≥4分（胎齡≥37周）時，均視為高風險NEC患兒。其研究的主要目的是開發(fā)一個簡單實用的特異性胎齡二分類病例定義，犧牲了一定的準確度。該病例定義不能用來指導臨床決策，僅是提供了一個客觀的風險度量。因此，胎齡與NEC發(fā)病時間的關系目前還存在爭議，有待考究。

4 模型呈現(xiàn)方式

4.1 評分系統(tǒng)

由Gephart等^[25]構建的eNEC?評分工具，對出生1個月內的患兒情況每周評估一次。該評分工具的風險因素得分采用逐級疊加且不可消除的方式，可以提醒醫(yī)護人員對高風險患兒及時干預和處理。但該評分工具納入的風險因素過多，并且需風險因子權重驗證和最佳評分頻率驗證，限制了其在臨床上的應用。在此基礎上，2014年開發(fā)的GutCheckNEC風險評估工具共納入了9項風險指標包括胎齡、庫存紅細胞輸注史、所在病房NEC發(fā)生率、晚發(fā)膿毒癥、多重感染、肌力藥物治療低血壓、黑人或西班牙人種族、院外出生狀態(tài)和代謝性酸中毒，總分共58分。當?shù)梅?gt;32分時，其診斷NEC的敏感度和特異度較好（AUC為0.72）。該評分工具反映了NEC的發(fā)生風險不僅與患兒自身有關還與新生兒監(jiān)護病房的護理策略有關^[26]。Rozé研究團隊證實新生兒監(jiān)護病房中的喂養(yǎng)策略與NEC的發(fā)生風險相關^[27]。Naberhuis等^[28]在此基礎上開發(fā)了喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒NEC評估工具：包括胎齡、出生體重、喂養(yǎng)類型、產(chǎn)后嬰兒因素、呼吸窘迫（輔助通氣>24 h）、先天性心臟病或動脈導管未閉、出生時缺氧或窒息、膿毒癥、抗生素使用≥5 d、宮內生長受限或小于胎齡兒、圍生期母體因素、絨毛膜羊膜炎、懷孕時非法吸毒、胎盤早剝、早產(chǎn)胎膜早破、延遲破膜、嬰兒舒張末期血流缺失或反向等共44分。1～5分表示患兒處于低風險，6～8分為中風險，≥9分為高風險。該工具方便醫(yī)護人員使用，但其研究樣本量少、變量多，臨床實用性還有待評估。Fox等^[29]前瞻性開發(fā)的NEC早期e8al4hQk9Pj9PtZ/qk8nIvsYI6gJudAUIdLjjx2x1vo=預警評分（neonatal necrotizing enterocolitis early detection score，NeoNEEDS）工具包括：行為、心血管系統(tǒng)、酸堿失衡、毛細血管再充盈時間、呼吸、腹部情況和喂養(yǎng)耐受性。當患兒出生體重<1 000 g或胎齡<28周，有配方奶喂養(yǎng)時，分數(shù)再各加1分；評分≥5分時，預測早期腸功能障礙（Ⅰ期NEC）敏感度高達95%，提醒需做腹部X線進行排查。除此之外，該工具還能客觀識別患兒生命體征和體格檢查的每日基線變化，并評估4 h內生命體征期間得分模式的動態(tài)變化。雖然該得分系統(tǒng)在預測NEC方面具有較高準確性，但行為、心血管系統(tǒng)、酸堿失衡評分指標缺乏一定的特異性。

4.2 列線圖

CPMs的呈現(xiàn)方式有很多種，與人工神經(jīng)網(wǎng)絡、回歸樹模型、評分系統(tǒng)等相比，列線圖更簡便、可視性更強^[30]。劉延霞等^[31]回顧性分析了1 137名新生兒臨床資料，采用logistic回歸模型分析顯示，胎齡<32周、出生體重<1.5 kg、合并感染性休克、合并敗血癥、合并妊娠期糖尿病、人工喂養(yǎng)為影響新生兒NEC發(fā)生的獨立危險因素。AUC為0.714，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.447，繪制的校準曲線斜率接近1，具有良好的區(qū)分度與準確度。該研究并沒有區(qū)分建模集、驗證集和構建NEC臨床決策曲線，因此臨床實用性還有待評估。在此基礎上，Liu等^[32]收集了752例極早產(chǎn)兒為研究對象，包括2015—2020年極早產(chǎn)兒（建模集）654例和2021年極早產(chǎn)兒98例（驗證集），確定的獨立危險因素包括新生兒窒息、敗血癥、休克、低白蛋白血癥、嚴重貧血及配方奶喂養(yǎng)。AUC分別為0.833和0.826，校正曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗均顯示該模型在預測值和真實值之間的一致性較好。因此，該列線圖模型可為極早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生提供簡便直觀的工具。盡管該模型進行了時間外部驗證，但由于時間跨度較長、早年醫(yī)療水平有限，未能收集到更多與NEC發(fā)生風險因素相關的數(shù)據(jù)。所以遠期還需多中心前瞻性的收集特異性NEC風險指標來提高模型的穩(wěn)定性。在2022年Kordasz等^[2]通過多中心回顧性研究確定了低Apgar評分、低血紅蛋白濃度、高乳酸水平、存在先天性心臟病或小兒動脈導管未閉與NEC患兒發(fā)生NEC貝爾分期Ⅲ期顯著相關，幫助臨床醫(yī)生早期識別晚期NEC，在腸穿孔前及時行手術或其他干預治療。

5 ML在診斷NEC中的應用

近年來，ML已被廣泛用于解決各種醫(yī)學問題，提高了疾病診斷系統(tǒng)的可靠性、可預測性和準確性^[33]。與傳統(tǒng)統(tǒng)計方法不同，ML是算法在做決策時模仿人類認知的過程^[34]。ML主要分為三類：強化學習、無監(jiān)督學習、有監(jiān)督學習^[35]。強化學習主要由智能體、環(huán)境、狀態(tài)、行動、獎勵五個基本成分組成；無監(jiān)督學習主要分為：聚類、離散點檢測和降維^[36-37]；監(jiān)督學習主要包括決策樹、線性回歸、樸素貝葉斯和支持向量機等^[38-39]。

5.1 臨床指標

Mueller等^[40]開發(fā)了一種利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡預測NEC高風險的算法診斷NEC。該研究收集的單中心回顧性研究數(shù)據(jù)包括197例早產(chǎn)兒。在納入的57個變量中，小于胎齡兒和機械通氣被定為首要和次要影響NEC發(fā)生的指標。但由于該人工神經(jīng)網(wǎng)絡使用的變量少，并不能有效預測NEC這一類復雜性疾病，還需進一步建模，確定更多預測變量，開發(fā)一系列人工神經(jīng)網(wǎng)絡去預測NEC。

5.2 生物學標志物和腸道微生物

研究報道，腸道神經(jīng)感受器可調節(jié)腸道微生物群的平衡，以預防NEC的發(fā)生^[41]。Rusconi等^[42]利用聚類的方法表明腸道神經(jīng)酰胺減少和鞘磷脂增加可作為NEC的前期表現(xiàn)。但所收集的樣本量少，還需進一步驗證。Olm等^[43]對早產(chǎn)兒的1 163份糞便樣本進行基因組分辨和宏基因組分析，共確定了預測NEC的微生物特征包括基因、菌株類型、真核生物、噬菌體、質粒和生長速率。ML分類器發(fā)現(xiàn)在NEC診斷前采集的樣本中含有更多的克雷伯桿菌和基因能編碼出菌毛的細菌，且在NEC診斷的前2 d所有的細菌尤其是腸桿菌科細菌增殖率顯著升高。該研究表明腸道菌群的異常增殖可預測早期NEC，并提供了一個可能基于微生物靶點治療的方向。Lin等^[17]開發(fā)了一個動態(tài)的、可追蹤解釋的、基于神經(jīng)網(wǎng)絡的獨立微生物DNA序列架構解決方案，用于縱向預測早產(chǎn)兒群體的NEC發(fā)生風險。該研究在兩個隊列的獨立數(shù)據(jù)集上進行測試，包括來自261例風險嬰兒的3 595個糞便樣本，同時還引入了一個“增長袋”分析的新概念，它隨著時間的推移應用于多示例學習，允許將過去的數(shù)據(jù)納入每一個新的風險中計算。其平均敏感度為86%，特異度為90%，真陽性NEC預測平均發(fā)生在發(fā)病前第8天。故該方法可以更早期準確的預測NEC。此外，該研究還可能對NEC發(fā)病機制的新假設指明方向。

5.3 影像學

van Druten等^[44]基于深度學習模型，以自動化方式對腹部X射線圖像（abdominal radiographs，ARs）診斷的NEC進行分類，并結合新生兒科和放射科的意見，從與NEC影像結果一致的各種成像特征中生成類激活圖及熱圖，突出ARs中NEC的影像情況。因此，該技術可以極大地提高NEC的篩查率。但作者沒有提供任何關于該研究數(shù)據(jù)集的信息，也沒有進行量化評估。在2021年Gao等^[45]基于腹部X射線圖像和臨床數(shù)據(jù)，構建了一個包括特征工程、ML和深度學習的新型多模態(tài)AI系統(tǒng)。對來自1 823名疑似NEC患者的4 535個腹部X射線圖像進行遷移學習分析，然后使用來自827名疑似NEC患者的醫(yī)學圖像和臨床參數(shù)對AI進行訓練、驗證和測試。結果表明，該系統(tǒng)能有效預測NEC的發(fā)生，這種多模態(tài)人工智能系統(tǒng)可以幫助臨床醫(yī)生提高診斷效率，減少漏診次數(shù)，并促進早期診斷和治療，以防止疾病進展甚至死亡。與以往臨床參數(shù)和實驗指標不同，Ntonfo等^[46]使用紅外熱像儀進行熱圖像采集，從新生兒腹部熱圖像中提取熱特征，再將獲得的統(tǒng)計特征輸入到機器分類器中診斷NEC。該研究在非創(chuàng)傷性檢查中對NEC具有一定的診斷性，然而僅納入了2名研究對象，還需大樣本驗證其臨床實用性。

5.4 不同ML方法診斷NEC的應用比較

高文靜等^[47]搜集了2011—2018年的248例患兒，通過遞歸式消除特征方法選擇最優(yōu)的特征集，運用XGBoost、決策樹、人工神經(jīng)網(wǎng)絡3種不同的方法進行訓練，并用五折交叉驗證及超參數(shù)搜索選擇最優(yōu)參數(shù)，構建最優(yōu)模型。用這3種方法得到的分類器對50例臨床未能確診NEC的病例進行預測：其中XGBoost敏感度為80.48%，特異度為100%，AUC為0.902 4；決策樹敏感度為60.98%，特異度為82.93%，AUC為0.719 5；人工神經(jīng)網(wǎng)絡敏感度為78.05%，特異度為100%，AUC為0.890 2。XGBoost具有最精確的預測能力，決策樹的預測能力最差，人工神經(jīng)網(wǎng)絡需要提前設計適當?shù)木W(wǎng)絡結構，而這些設定很難得到損失函數(shù)的最優(yōu)解。因此，在運用ML時，應根據(jù)不同的研究類型、樣本量大小、納入變量的數(shù)量，來選擇不同的分類器，得出最準確的預測。

6 討論

這篇綜述中，我們介紹了目前CPMs在診斷NEC方面的文獻，傳統(tǒng)統(tǒng)計方法和ML均可有效預測NEC的發(fā)生，只是優(yōu)缺點不同。傳統(tǒng)統(tǒng)計方法與ML相比具有簡單易懂的優(yōu)點，當納入變量有限且變量定義在現(xiàn)有文獻中有明確定義、樣本量明顯多于納入變量時，傳統(tǒng)統(tǒng)計方法更為適用^[48]。ML則更具靈活性和可擴展性，在NEC風險分層、診斷、生存預后中均能有效預測^[49]。當樣本量少且預測因子較多時，如在基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學中，ML尤其適用^[50]。ML還能容易地處理相互作用，而傳統(tǒng)統(tǒng)計方法很難實現(xiàn)^[48]。此外，ML能夠分析各種數(shù)據(jù)類型（例如，成像數(shù)據(jù)、人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和實驗室指標），并將其集成到NEC風險、診斷、預后和適用治療的預測中^[49]，但需要重點關注缺失值的處理、內部驗證的方法及校準評價，提高預測準確性^[51]?？傊?，我們應根據(jù)現(xiàn)實的臨床情況來選擇最合適的預測方法，而不是把這兩種預測方法放在對立面。目前大多數(shù)文獻多為回顧性單中心數(shù)據(jù)研究，缺乏大型多機構數(shù)據(jù)集。因此，我們需要進一步前瞻性、多中心的創(chuàng)建并完善新生兒大數(shù)據(jù)研究去填補這一空白。此外，由于各級醫(yī)院診療水平不同，還可針對性的選取預測因子，建立個體化預測模型，并隨時間的推移定期更新監(jiān)測預測模型，為NEC的精準診斷、治療、預后提供策略支持，提高醫(yī)療水平。

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