HCC根治性切除術后早期復發(fā)的危險因素及預測因子研究進展

【摘要】 肝細胞癌（HCC）作為惡性程度較高的惡性腫瘤。具有發(fā)展快、侵襲性高、預后差等特點。對于早期的HCC患者來說根治性切除術目前還是首選治療手段。但根治性切除術后的早期復發(fā)率較高影響預后。所以能提前了解術后早期復發(fā)的相關危險因素及預測因子，并對其進行及時的監(jiān)測和提前干預顯得十分重要。本文旨在概述和分析近年來國內外相關領域的研究進展與趨勢，以期對該領域未來的發(fā)展方向提供參考和啟示。

【關鍵詞】 肝細胞癌 早期復發(fā) 危險因素 預測因子

Research Progress on Risk Factors and Predictors of Early Recurrence of HCC after Radical Resection/GAO Chaobin， YU Cong， MIAO Huilai. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： -163

[Abstract] Hepatocellular carcinoma （HCC） is a malignant tumor with a high degree of malignancy. It has the characteristics of rapid development， high invasiveness and poor prognosis. Radical resection is still the first treatment for early stage HCC patients. However， the early recurrence rate after radical resection affects the prognosis. Therefore， it is very important to understand the risk factors and predictors of early postoperative recurrence in advance， and conduct timely monitoring and early intervention. This paper aims to summarize and analyze the research progress and trend in related fields at home and abroad in recent years， in order to provide reference and inspiration for the future development direction of this field.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Early recurrence Risk factor Predictor

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.037

肝細胞癌（HCC）在原發(fā)性肝癌的類型中最為常見，也是全球第二大的癌癥相關死亡因素^[1]。每年約有85.4萬新發(fā)病例和81萬例死亡，占所有癌癥的7%^[2]。在特定國家的癌癥發(fā)病率及死亡率方面，我國占全球所有新診斷病24%，占全球癌癥死亡人數(shù)的30%^[3]。作為一種常見的惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌具有發(fā)展快速、侵襲性高和預后差的特點，對人類健康和生活質量構成嚴重威脅。其中，HCC占病例的80%以上^[4]。對于早期HCC患者，手術切除、肝移植和射頻消融被視為根治性治療方案。盡管如此，手術切除仍是大多數(shù)患者的首選，因為它具有較高的手術切除率和較低的死亡率，因此被認為是有益的。然而，即使經過根治性手術治療，癌癥復發(fā)的風險仍然很高，五年內的復發(fā)率為60%～70%，導致整體存活率較低^[5]。及時識別術后早期復發(fā)的高?；颊?，對于患者生存時間的延長和術后生活質量的提升非常重要。因此早期預測根治性切除術后早期復發(fā)并予個體化治療及提前干預成為目前提高HCC患者生存的重點。本文將對HCC術后早期復發(fā)相關預測因子的最新研究進展進行概括性評述。

HCC復發(fā)的獨特生物學因素包括原發(fā)腫瘤的復發(fā)（肝內轉移）和新發(fā)腫瘤的發(fā)展（多中心發(fā)生），二者很難區(qū)分，有學者將復發(fā)時間作為二者最重要的區(qū)分因素^[6]，提出了早期復發(fā)與晚期復發(fā)，后者被認為與新發(fā)腫瘤的發(fā)展有關^[7]。對于早期復發(fā)的時限尚沒有形成統(tǒng)一的標準，大部分學者將HCC術后早期復發(fā)時間定為<2年。根據(jù)臨床實踐指南，也推薦2年作為早、晚期復發(fā)的分界點^[6]。

1 HCC根治性切除術后復發(fā)的危險因素

1.1 宿主因素

HCC復發(fā)的宿主因素可能與患者的性別、年齡、乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）水平和肝硬化等有關。HCC中男性的患病率遠高于女性，這可能與雌激素在乙型肝炎病毒RNA轉錄和炎癥細胞因子水平上升中的抑制有關^[6]。研究發(fā)現(xiàn)，手術年齡≥50歲是HCC復發(fā)的危險因素^[8]，高HBV DNA載量已被報道是HCC術后復發(fā)的危險因素之一^[9]。可能與HBV引發(fā)的致瘤過程在HCC的血管侵襲發(fā)展中發(fā)揮作用有關^[10]。Sohn等^[8]認為，術前HBV DNA水平≥20 000 IU/mL是術后早期復發(fā)（<2年）的危險因素。根據(jù)現(xiàn)有的科學研究，明確了HBV DNA在HCC術后復發(fā)中的重要影響。然而，值得注意的是，由于抗病毒藥物療法的介入，手術前的HBV DNA水平與HCC術后復發(fā)風險之間的關聯(lián)被部分削弱。更高濃度的HBsAg也已被證明會增加乙型肝炎病毒感染者在HCC切除術后的復發(fā)風險。其誘導HCC術后復發(fā)的機制尚不清楚，可能與HBsAg水平與更具侵襲性腫瘤行為相關^[11]。肝硬化也被認為是HCC術后復發(fā)的危險因素之一，盡管在早期的臨床研究中更多地認為肝硬化與晚期復發(fā)相關。

1.2 腫瘤因素

腫瘤生物學被認為是影響HCC切除術后復發(fā)的主要因素。先前的研究表明，腫瘤的數(shù)量和大小、包膜的完整性、腫瘤的組織學分化程度、是否存在微轉移、微血管的侵犯（MVI）、術前甲胎蛋白（AFP）等因素都與HCC術后復發(fā)相關。在這些因素中MVI是影響HCC根治性切除術后復發(fā)最大的獨立危險因素^[12]。因此，術前如何識別MVI的存在是預測HCC切除術后復發(fā)的重要研究方向。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)腫瘤包膜的不完整是MVI的危險因素，而腫瘤包膜的完整性一定程度上可以預測HCC術前是否發(fā)生MVI^[13]。有些學者提出CT、MRI、循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）可以預測MVI的存在^[14-16]。研究結果顯示，手術前具有較高濃度AFP是HCC根治性切除術后復發(fā)的主要風險因素。具體而言，當AFP濃度超過1 000 ng/mL時，患者面臨著早期復發(fā)（即在術后6個月內復發(fā)）的風險。而AFP大于100 ng/mL被認為術后更易復發(fā)和轉移^[17]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，AFP>10 ng/mL的患者術后早期復發(fā)率（術后1年內）也高于AFP<10 ng/mL的患者^[18]。

1.3 手術因素

手術因素也可能是HCC術后復發(fā)的危險因素，包括是否是解剖性切除、手術切緣（RM）、術中輸血量、傳統(tǒng)開腹和腹腔鏡肝切除等。這些手術因素是否確切影響術后復發(fā)存在較多的爭議。根據(jù)Tian等^[19]的研究發(fā)現(xiàn)，解剖性切除術后復發(fā)率比非解剖性切除要低，但這仍受術前肝硬化、黃疸水平、腫瘤分期、最大腫瘤直徑、糖尿病并發(fā)癥、術中低血壓發(fā)作頻率、估計失血量（EBL）等因素的影響。從腫瘤學角度來看，解剖性切除對腫瘤細胞的清除率要高，但從外科學角度來看，由于肝切除量與肝功能儲備的限制，非解剖性切除可能更為安全。手術切緣的大小是否影響術后復發(fā)也存在爭議，有研究發(fā)現(xiàn)RM≥1 cm的HCC根治性切除術有更好的術后復發(fā)率和長期生存^[20]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)邊緣狀態(tài)對復發(fā)沒有顯著影響^[21]。術中輸血且術中出血量>1 000 mL被認為是腫瘤復發(fā)的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)術中輸血可顯著降低巴塞羅那分期（BCLC）0期、A期患者的無復發(fā)生存期^[22]。術中失血量>1 000 mL的患者中位無復發(fā)生存期僅為6個月^[23]。總的來說，腫瘤復發(fā)的手術因素目前尚不十分明確，還需要進一步的研究。

2 HCC根治性切除術后早期復發(fā)的預測因子

2.1 炎癥指標

腫瘤相關炎癥已成為腫瘤的十大特征之一^[24]，而炎癥指標在評估HCC患者預后方面的價值已經得到確認。在這些炎癥細胞中，中性粒細胞是通過免疫抑制，直接增強腫瘤細胞的侵襲性、存活率和轉移能力、細胞外基質重塑和血管生成來促使腫瘤發(fā)展^[25]。相應地，淋巴細胞通過誘導細胞毒性、調控腫瘤生長的細胞因子分泌等方式來控制腫瘤生長，其水平降低會損害宿主免疫功能并加速腫瘤進展^[26]。單核細胞則可以進一步分化為腫瘤相關巨噬細胞，后者誘導具有抗癌活性的CD8⁺T細胞凋亡，并推動腫瘤細胞生長、侵襲和遷移^[27]。既往有些研究表明，血小板可以通過釋放血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子等介質來促進腫瘤的生長和轉移。根據(jù)這些炎癥細胞的特性，衍生出了很多可能對腫瘤的發(fā)展有預測價值的炎癥指標，比如全身炎癥反應指數(shù)（SIRI）、血小板與淋巴細胞比率（PLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）等。Wu等^[28]的研究通過收集了麗水市中心醫(yī)院161例接受HCC根治性切除術患者的術前MLR、SIRI、NLR、PLR等數(shù)據(jù)，通過受試者操作特征曲線確認了MLR=0.25、SIRI=1.03、NLR=2.74、PLR=88為最佳截斷值。然后將≤截斷值的分為低組，>截斷值的分為高組。通過Kaplan-Meier繪制兩組的生存曲線，結果得出，高MLR組、高SIRI組和高NLR組的無復發(fā)生存率均顯著低于低MLR組、低SIRI組和低NLR組（P<0.000 1）。而高PLR組和低PLR組的無復發(fā)生存率比較無顯著差異（P>0.05）。Guo等^[29]的研究收集了山西省癌癥醫(yī)院162例接受了肝部分切除術的HCC患者的術前PLR數(shù)據(jù)，通過受試者操作特征曲線得出PLR的最佳截斷值為86.421。也根據(jù)截斷值將其分為高PLR組和低PLR組。通過Log-Rank檢驗，表明兩組在無復發(fā)生存率方面存在顯著差異（P<0.001）。在上述研究中，他們的樣本量相近，但是在PLR方面卻出現(xiàn)不同結果，可能是由于他們收集的樣本量還是不足有關。雖然這些炎癥指標在HCC切除術后復發(fā)的預測中顯示出潛在價值，但由于不同的檢測方法可能導致數(shù)據(jù)差異，因此在臨床中的廣泛應用仍需進一步研究。

2.2 影像學方向

隨著醫(yī)學影像技術的進步，其在HCC的診斷與治療中扮演著越來越重要的角色。例如，增強計算機斷層掃描（CT）、多參數(shù)磁共振成像（MRI）和超聲造影等技術已被廣泛應用。Li等^[30]的研究跟蹤隨訪了桂林醫(yī)科大學附屬醫(yī)院和北京大學人民醫(yī)院277例接受HCC根治性切除術的患者，發(fā)現(xiàn)早期復發(fā)率為36.82%。通過從這些患者術前CECT的動脈和靜脈期圖像中提取的1 915個放射組學特征，其中31個用于確定放射組學評分，并確定最佳截斷值為15.93，在此基礎上相應劃分低風險和高風險放射組學組，得出早期復發(fā)組與非早期復發(fā)組放射組學評分顯著不同，證明了放射組學評分對早期復發(fā)的預測有價值?；诜派浣M學評分開發(fā)了一個放射組學和臨床聯(lián)合模型。MRI在軟組織成像方面相較于CT具有無放射性和更清晰的顯影優(yōu)勢，能夠更好地反映肝臟組織形態(tài)與腫瘤的演進情況。基于MRI影像組學建立的預測模型表現(xiàn)出了優(yōu)秀的監(jiān)測效果。尤其值得注意的是，多序列MRI模型相較于單個序列模型顯示出更高的價值，它能夠有效預測術后早期的復發(fā)情況。一項研究發(fā)現(xiàn)，將基于多序列的多參數(shù)放射組學評分與臨床放射學危險因素相結合的放射組學列線圖，比單一列線圖[AUC=0.796，95%CI（0.712，0.881），P=0.045]更具有臨床實用性，其預測HCC術后早期復發(fā)表現(xiàn)出更好的準確性與敏感性^[31]。其中，基于OTWI、ITWI、CE-MRI和TWI序列的放射組學模型在所有放射組學模型中表現(xiàn)最佳^[32]。相比較與CT和MRI，超聲造影因為其經濟、快捷、實時、無創(chuàng)等優(yōu)點得到廣泛應用。余衛(wèi)峰等^[33]發(fā)現(xiàn)超聲造影LI-RADS分級與HCC術后早期復發(fā)存在相關性，構建了HCC早期復發(fā)預測模型（HCC-ER）并進行驗證。綜合利用不同影像學技術及其相互結合，使得HCC術后復發(fā)的預測模型變得越發(fā)完善。

2.3 液體活檢

液體活檢是以血液或體液為樣本獲得腫瘤生物學信息的檢測技術，在HCC中包括了循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、血漿游離微RNA（miRNA）及循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）等。CTCs是從原發(fā)性腫瘤中釋放出來并在外周血中發(fā)現(xiàn)的細胞，可以通過血液循環(huán)在遠處定植和發(fā)育。鑒于HCC切除術后復發(fā)率相對較高，部分研究者認為這可能與患者手術前后的CTCs陽性存在關聯(lián)。根據(jù)Wang等^[34]研究通過改進的HCC CTCs檢測方法發(fā)現(xiàn)，CTCs（≥5個細胞每6毫升血液）與HCC患者的早期復發(fā)顯著相關。在Sun等^[35]的研究中，發(fā)現(xiàn)當術前CTCs（≥2個細胞每7.5毫升血液）與早期復發(fā)率相關性更強。他們認為CTCs（≥2個細胞每7.5毫升血液）是獨立的腫瘤復發(fā)危險因素。盡管CTCs在術后復發(fā)的預測中表現(xiàn)出良好的價值，但其不同的檢測方法可能導致數(shù)據(jù)的差異，限制了其在臨床運用的推廣。ctDNA是一種攜帶有腫瘤特異性基因組改變的重要腫瘤標志物，其廣泛應用于各種腫瘤的診斷和預后研究，具有重要的臨床價值。在Zhu等^[36]研究中發(fā)現(xiàn)，在手術前分析的41例患者中，非復發(fā)組的術前ctDNA陽性率是明顯低于復發(fā)組的，且多因素分析表明，術前ctDNA可以是腫瘤術后復發(fā)的強有力的獨立預測因子。在他們的研究中，術后1周的ctDNA水平與復發(fā)無顯著相關性，但術后1個月和4個月的水平與復發(fā)之間顯著相關。表明術后ctDNA可能反映了治療后的腫瘤殘余量。因此，術后早期檢測ctDNA可以更早地預測術后復發(fā)的可能性。miRNA作為一種細胞間重要的信息傳遞介質，其可能是通過增加或減弱腫瘤細胞之間或腫瘤細胞與正常細胞之間的聯(lián)系和調節(jié)微血管的演化促進腫瘤進展參與HCC的發(fā)生發(fā)展^[37]。miRNA在預測HCC術后早期復發(fā)方面顯示出了一定的價值。然而，目前這方面的研究相對較少，需要進一步的研究深入探討。

2.4 生物標志物

AFP作為HCC的診斷指標被大眾廣泛認可，同時它也是非常重要的術后復發(fā)監(jiān)測指標。相關研究發(fā)現(xiàn)，AFP術前與術后的值同患者的預后高度相關^[38]。在Zakaria等^[39]研究中，將AFP與腫瘤總體積（TTV）結合分析預測HCC切除術后的早期復發(fā)。他們選取了11家醫(yī)院分別是浙江省人民醫(yī)院、東方肝膽外科醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、阜陽市人民醫(yī)院、資陽市第一人民醫(yī)院、梅州市人民醫(yī)院、普洱市人民醫(yī)院、同濟醫(yī)院、瀏陽市人民醫(yī)院、孟超肝膽醫(yī)院、重慶大學癌癥醫(yī)院286例接受了肝切除術的患者。將他們分為AFP/TTV≤2、AFP/TTV>2的兩組，發(fā)現(xiàn)這兩組的無復發(fā)生存率具有明顯差異。AFP/TTV>2是腫瘤術后復發(fā)的獨立危險因素。AFP/TTV可以作為HCC切除術后復發(fā)的一個可行預后指標。Yang等^[40]通過術前術后AFP的比值來作為預測術后復發(fā)的生物標志物。他們選取了中國人民解放軍聯(lián)合支援部隊第900醫(yī)院485例接受根治性肝切除術的患者。以手術前后AFP比值0.8為截斷值發(fā)現(xiàn)，手術前后AFP比值<0.8的患者無復發(fā)生存期明顯短于手術前后AFP≥0.8的患者（P<0.05）。盡管AFP和一些AFP衍生的指標在預測腫瘤術后早期復發(fā)顯示出一定的價值，但是目前缺乏統(tǒng)一的標準，需要更多的研究予以確證。此外，還有一些其他的新的標志物如骨橋蛋白（OPN）、血管內皮生長因子（VEGF）、膜聯(lián)蛋白A3等被研究。這些生物學標志物對于術后早期復發(fā)也都有一定的價值，但由于具有相應的缺陷，如特異度低、敏感度差、不易檢出等，仍需更多的臨床驗證。

3 結語

HCC切除術后，復發(fā)率普遍較高，而復發(fā)對患者的長期生存率有顯著影響。因此，如果能及時監(jiān)測早期復發(fā)，甚至在手術前就能提前評估風險并采取及時干預，將對患者的長期生存率有至關重要的積極影響。隨著科技的不斷發(fā)展，越來越多的因素被確認為HCC的術后早期復發(fā)的危險因素，同時監(jiān)測復發(fā)的預測因子也日益增多。然而，目前的研究尚存在較為分散的局面，尚沒有形成統(tǒng)一的標準，其在臨床實踐中的應用受到一定的限制。盡管這些預測因子顯示出對術后早期復發(fā)具有潛在巨大的預測價值，但仍需進行更為詳盡的研究，以期望未來能夠實現(xiàn)早期預測并采取相應干預措施，以提升患者的無復發(fā)生存期。

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