盆底肌電刺激治療復(fù)發(fā)性陰道炎的臨床效果

【摘要】 目的：探究盆底肌電刺激治療復(fù)發(fā)性陰道炎的臨床效果。方法：選取102例在2020年6月—2023年1月于南昌市第三醫(yī)院進(jìn)行治療的復(fù)發(fā)性陰道炎患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為E組（n=52）和C組（n=50）。C組進(jìn)行常規(guī)陰道炎西醫(yī)治療，E組在C組基礎(chǔ)上聯(lián)合盆底肌電刺激治療。比較兩組臨床癥狀、陰道分泌物實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、盆底肌肌力值、臨床效果及治療結(jié)束后1年的復(fù)發(fā)率。結(jié)果：E組各類型陰道炎患者臨床癥狀改善時(shí)間均短于Ｃ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。E組pH值3.8～4.5，陰道清潔度為Ⅰ、Ⅱ級(jí)比例與C組相比均高，過氧化氫（HO）陽性率與C組比較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組陰道乳酸桿菌數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組陰道乳酸桿菌數(shù)目均較治療前有所提升，且E組較C組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組盆底肌肌力值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，E組盆底肌肌力Ⅳ、Ⅴ級(jí)占比較C組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。E組臨床總有效率高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。E組在治療后1年內(nèi)，其陰道炎復(fù)發(fā)率比C組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：與單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)西藥治療相比，盆底肌電刺激的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)復(fù)發(fā)性陰道炎患者效果更佳，可顯著縮短患者臨床癥狀的恢復(fù)時(shí)間，改善患者陰道pH值、清潔度及患者陰道菌群失衡情況，同時(shí)還增強(qiáng)患者的盆底肌肌力。

【關(guān)鍵詞】 盆底肌電刺激 復(fù)發(fā)性陰道炎 陰道炎復(fù)發(fā)率

Clinical Effect of Electric Stimulation of Pelvic Floor Muscle in the Treatment of Recurrent Vaginitis/ZHANG Wei， HU Yanqin， TAI Jing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： 069-073

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of electric stimulation of pelvic floor muscle in the treatment of recurrent vaginitis. Method： A total of 102 patients with recurrent vaginitis treated at the Third Hospital of Nanchang from June 2020 to January 2023 were selected as the study subjects， and were randomly divided into group E （n=52） and group C （n=50）. Group C received routine Western medicine treatment for vaginitis， while group E received electric stimulation of pelvic floor muscle treatment in addition to group C. The clinical symptoms， laboratory examination results of vaginal discharge， pelvic floor muscle strength， clinical effect and recurrence rate at 1 year after the end of treatment were compared between the two groups. Result： The improvement time of clinical symptoms of patients with different types of vaginitis in group E were shorter than those in group C， the differences were statistically significant （P<0.05）. The proportion of pH values of 3.8-4.5， vaginal cleanliness of grade Ⅰ and Ⅱ in group E were higher than those in group C， and the positivity rate of hydrogen peroxide （HO） was lower than that in group C， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the number of vagina lactobacillus between the two groups （P>0.05）; after treatment， the number of vaginal lactobacilli in both groups were increased compared to before treatment， and that in the group E was higher than that in the group C， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in pelvic floor muscle strength between the two groups （P>0.05）; after treatment， the proportion of pelvic floor muscle strength grade Ⅳ and Ⅴ in group E was higher than that in group C，the difference was statistically significant （P<0.05）. The total clinical effective rate of group E was higher than that of group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. Within one year after treatment， the recurrence rate of vaginitis in group E was lower than that in group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with conventional western medicine alone， the combined application of electric stimulation of pelvic floor muscle has a better effect on patients with recurrent vaginitis， which can significantly shorten the recovery time of clinical symptoms， improve the patient's vaginal pH， cleanliness and imbalance of vaginal flora， and enhance the patient's pelvic floor muscle strength.

[Key words] Electric stimulation of pelvic floor muscle Recurrent vaginitis Vaginitis recurrence rate

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.017

陰道炎是一種常見的婦科問題，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)有相當(dāng)數(shù)量的婦女患有不同類型的陰道炎^[1]。具體而言，細(xì)菌性陰道炎、假絲酵母菌性和滴蟲性陰道炎是陰道炎癥中最常見的三種^[2-4]。復(fù)發(fā)性陰道炎指的是患者在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)陰道炎的情況，通常使患者產(chǎn)生持續(xù)的不適感，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降^[5]。通常來說，正常情況下陰道內(nèi)會(huì)存在一定數(shù)量的細(xì)菌和真菌，當(dāng)陰道正常菌群失衡，有害微生物（如假絲酵母菌、滴蟲等）可能會(huì)過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致陰道感染和炎癥的發(fā)生^[6]。盡管抗生素和抗真菌藥物在治療急性陰道炎方面取得了顯著成效，但對(duì)于頻繁復(fù)發(fā)的病例，長(zhǎng)期依賴藥物治療不僅可能導(dǎo)致耐藥性的增加，還可能破壞陰道內(nèi)的微生態(tài)平衡，進(jìn)一步加劇病情^[7]。因此，探索一種既有效又無副作用的治療方法成為臨床亟待解決的問題。近年來，盆底肌電刺激技術(shù)作為一種非藥物治療方法逐漸受到關(guān)注^[8]。盆底肌電刺激通過特定的電脈沖作用于盆底肌肌肉，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉的收縮和放松，改善局部的血液循環(huán)，從而改善盆底組織的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和免疫防御能力^[9]。已有研究表明，盆底肌電刺激在治療尿失禁、慢性盆腔疼痛等方面顯示出積極效果^[10-11]，然而，目前對(duì)盆底肌電刺激治療復(fù)發(fā)性陰道炎的臨床效果尚缺乏系統(tǒng)性和充分的研究。因此，本研究旨在探討盆底肌電刺激治療復(fù)發(fā)性陰道炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1gTD3BuMej/dVb8UMbPVIxUHPxu/JrojHqSlCz7F9xp0= 一般資料

前瞻性選取102例在2020年6月—2023年1月于南昌市第三民醫(yī)院進(jìn)行治療的復(fù)發(fā)性陰道炎患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018年歐洲國(guó)際性病控制聯(lián)盟（IUSTI）中復(fù)發(fā)性陰道炎診斷標(biāo)準(zhǔn)^[12]；（2）年齡18～70歲；（3）經(jīng)過抗陰道炎藥物（如抗真菌、抗革蘭陰性菌厭氧菌）治療后效果差，且2年內(nèi)發(fā)病次數(shù)≥4次；（4）均為過氧化氫（HO）陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病、存在免疫系統(tǒng)缺陷；（2）兩周內(nèi)有使用過消炎藥；（3）診斷結(jié)果為單純性陰道炎、特異性陰道炎、內(nèi)生殖器癌變；（4）有陰道炎癥急性期、月經(jīng)期、妊娠期、陰道異常出血等電刺激禁忌證；（5）合并造血系統(tǒng)、重要器官方面嚴(yán)重疾??；（6）有精神疾病或無法配合。隨機(jī)將患者分為C組（n=50）與E組（n=52）?；颊呒凹覍僦橥?，且自愿簽署知情同意書。本次研究經(jīng)過南昌市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

C組進(jìn)行常規(guī)陰道炎西醫(yī)治療，假絲酵母菌性陰道炎使用抗真菌藥物克霉唑陰道片（生產(chǎn)廠家：Bayer AG，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130174，規(guī)格：0.5 g），陰道給藥，使用前需洗凈陰道，然后將片劑置于陰道深處，每晚1次，1片/次，使用1次為一個(gè)療程；細(xì)菌性陰道炎使用抗生素甲硝唑栓劑（生產(chǎn)廠家：湖北東信藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42021784，規(guī)格：0.5 g），0.5 g/次，1或2次/d，放入陰道深處；滴蟲性陰道炎口服甲硝唑片（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021903，規(guī)格：0.2 g），0.4～0.6 g/次，3次/d，療程7 d。

E組在C組的基礎(chǔ)聯(lián)合盆底肌電刺激治療，使用麥瀾德-盆底康復(fù)盆底電刺激設(shè)備，采用的電參數(shù)為：4～10 mA，波寬1～5 ms，頻率20～50 Hz（以20 Hz低頻為多用），1次/d，10次為1個(gè)療程。

兩組均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組臨床癥狀改善時(shí)間。細(xì)菌性陰道炎：白帶異常、外陰灼痛、外陰瘙癢；假絲酵母菌性陰道炎：白帶異常、外陰瘙癢、排尿灼燒感、腰腹疼痛；滴蟲性陰道炎：白帶異常、外陰瘙癢、外陰灼痛、腰腹疼痛。（2）陰道分泌物實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：包括治療結(jié)束后pH值、陰道清潔度、陰道環(huán)境監(jiān)測(cè)HO及陰道微生物檢測(cè)（陰道乳酸桿菌）。（3）盆底肌肌力值：包括5個(gè)階段，分別是前靜息、快肌、慢肌、耐力及后靜息。2個(gè)療程后，使用PHENIX檢查儀評(píng)價(jià)肌力，≤Ⅲ級(jí)有不同盆底功能障礙，從0～Ⅴ級(jí)共6級(jí)^[13]。（4）臨床效果。在治療2個(gè)療程后進(jìn)行臨床效果評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)為顯效、有效、無效。細(xì)菌性陰道炎：顯效，陰道疼痛、外陰瘙癢等臨床癥狀消失，白帶分泌恢復(fù)正常，陰道分泌物檢查pH<4.5；有效，患者臨床癥狀較治療前明顯改善，陰道分泌物檢查呈陰性；無效，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。假絲酵母菌性陰道炎：顯效，患者白帶異常、外陰瘙癢、排尿灼燒感、腰腹疼痛等臨床癥狀及體征明顯緩解或消失，陰道分泌物菌絲呈陰性；有效，患者臨床癥狀有一定程度的改善，陰道分泌物菌絲部分表現(xiàn)為陰性；無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。滴蟲性陰道炎：顯效，外陰瘙癢、灼痛等臨床癥狀消失，鏡檢無滴蟲；有效，外陰瘙癢、灼痛等臨床癥狀減輕，鏡檢滴蟲數(shù)減少；無效，臨床癥狀無改善或加重，鏡檢滴蟲數(shù)為減少甚至增多。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（5）治療結(jié)束后1年的復(fù)發(fā)率：治療后1年內(nèi)患者陰道炎復(fù)發(fā)例數(shù)情況，并計(jì)算出復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)率=每組復(fù)發(fā)例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 22.0為工具，計(jì)量資料在確保符合正態(tài)分布的情況下，使用t檢驗(yàn)（組間使用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)使用配對(duì)t檢驗(yàn)），而計(jì)數(shù)資料使用字²檢驗(yàn)，分別用（x±s）、率（%）表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組基線資料相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 臨床癥狀改善情況

E組中各類型陰道炎的臨床癥狀改善時(shí)間均短于C組（P<0.05），見表2、表3、表4。

2.3 陰道分泌物實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

E組pH值3.8～4.5，陰道清潔度為Ⅰ、Ⅱ級(jí)比例與C組相比均高，HO陽性率與C組比較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前兩組陰道乳酸桿菌數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后均較治療前有所提升，且E組在治療后陰道乳酸桿菌數(shù)目較C組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.4 盆底肌肌力值

治療前，兩組盆底肌肌力值相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，E組盆底肌肌力Ⅳ、Ⅴ級(jí)占比較C組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.5 臨床效果

E組臨床總有效率與C組相比，E組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=4.642，P=0.031），見表7。

2.6 陰道炎復(fù)發(fā)情況

治療后1年，E組陰道炎復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為7.69%（4/52），C組陰道炎復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率為28.00%（14/50）。E組陰道炎復(fù)發(fā)率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=7.233，P=0.007）。

3 討論

復(fù)發(fā)性陰道炎給女性健康和生活質(zhì)量帶來了諸多困擾^[14]。傳統(tǒng)的西醫(yī)治療在一些患者身上并不總是有效，且容易導(dǎo)致藥物耐藥性和不良反應(yīng)^[15]。盆底肌電刺激治療近年來備受關(guān)注。通過對(duì)盆底肌進(jìn)行電刺激，該治療方式可以調(diào)節(jié)陰道微環(huán)境，增強(qiáng)局部免疫力，促進(jìn)陰道黏膜修復(fù)，從而有效地緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)性陰道炎，此外，盆底肌電刺激治療具有安全性高、無創(chuàng)傷、無藥物副作用等優(yōu)點(diǎn)，受到患者的歡迎^[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，加用盆底肌電刺激治療的E組患者的臨床總有效率高于進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療的C組陰道炎患者，且治療后E組患者各類型陰道炎臨床癥狀改善時(shí)間均顯著短于C組，表明盆底肌電刺激治療加用常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)于陰道炎患者具有較好效果，且可加速患者臨床癥狀的改善時(shí)間。盆底肌電刺激能夠通過增加盆腔區(qū)域的血液流動(dòng)，改善局部微循環(huán)，從而促進(jìn)炎癥區(qū)域代謝產(chǎn)物的排除，進(jìn)一步促進(jìn)受損組織的修復(fù)，有助于減輕黏膜充血和外陰疼痛；電刺激還能夠增強(qiáng)盆底肌肉的收縮力和彈性，對(duì)于因盆底肌肉松弛導(dǎo)致的陰道松弛和尿失禁等問題有直接改善作用，更強(qiáng)健的盆底肌肉能有助于提高局部抵抗力，減少病原菌入侵的機(jī)會(huì)，間接促進(jìn)陰道炎的康復(fù)^[17]；另外，通過刺激神經(jīng)肌肉，可以激活身體的修復(fù)機(jī)制，提升局部的自我修復(fù)能力，從而進(jìn)一步加速癥狀緩解過程。本研究結(jié)果還顯示，治療后E組患者中，pH值為3.8～4.5的患者占比、陰道潔凈度為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者占比均顯著高于C組，HO陽性占比的患者顯著低于C組，且E組患者治療后的陰道乳酸桿菌數(shù)目顯著高于治療前和對(duì)照組，治療后盆底肌電值Ⅳ、Ⅴ級(jí)占比顯著高于C組，表明盆底肌電刺激的復(fù)合治療可以改善復(fù)發(fā)性陰道炎患者的陰道酸堿度及清潔度，可有效調(diào)節(jié)患者陰道內(nèi)的菌群失衡，對(duì)于陰道環(huán)境的穩(wěn)定及盆底肌肉的改善具有顯著作用^[18]。盆底肌電刺激促進(jìn)盆底肌肉收縮和松弛的作用有助于增強(qiáng)盆底肌肉張力，改善陰道的緊縮度，分泌物和異物的排出可以使陰道保持清潔及維持酸堿度的平衡；電刺激促進(jìn)局部血液循環(huán)的作用還可以加速新陳代謝，有助于陰道黏膜的修復(fù)和再生，進(jìn)一步提高陰道的潔凈度。HO陽性通常與陰道內(nèi)菌群失衡有關(guān)，特別是乳桿菌數(shù)量的減少。盆底肌電刺激可以通過促進(jìn)盆底肌肉的收縮和松弛，改善陰道的局部環(huán)境，有利于乳桿菌的生長(zhǎng)和繁殖；同時(shí)，電刺激還可以抑制其他病原菌的生長(zhǎng)，從而降低HO陽性率^[19]。既往研究表明，電刺激的輔助治療可以改善老年性復(fù)發(fā)性陰道炎患者療效顯著，且有利于陰道微生態(tài)指標(biāo)的改變^[20]，與本研究結(jié)果一致。

綜上，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行盆底肌電刺激綜合治療，在復(fù)發(fā)性陰道炎的治療中顯示出了良好的臨床效果。在未來的研究中，可以考慮擴(kuò)大樣本量、采用更嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)、進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察、加強(qiáng)對(duì)患者整體影響評(píng)估等方面的改進(jìn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證盆底肌電刺激治療在復(fù)發(fā)性陰道炎中的效果和安全性。

參考文獻(xiàn)

[1] PORELA-TIIHONEN S，KOKKI H，KOKKI M.An up-to-date overview of sublingual sufentanil for the treatment of moderate to severe pain[J].Expert Opin Pharmacother，2020，21（12）：1407-1418.

[2] NEAL C M，KUS L H，ECKERT L O，et al.Noncandidal vaginitis： a comprehensive approach to diagnosis and management[J].Am J Obstet Gynecol，2020，222（2）：114-122.

[3] COUDRAY M S，MADHIVANAN P.Bacterial vaginosis-A brief synopsis of the literature[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2020，245：143-148.

[4] SUN Z，GE X，QIU B，et al.Vulvovaginal candidiasis and vaginal microflora interaction： microflora changes and probiotic therapy[J].Front Cell Infect Microbiol，2023，13：1123026.

[5]馮浩華，譚皓妍，何艷屏，等.社區(qū)復(fù)發(fā)性陰道炎的病原學(xué)分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2017，28（11）：1861-1862.

[6]張東霞.乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合氟康唑?qū)γ咕躁幍姥谆颊吲R床療效及血清IL-6、CRP、TNF-α水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2021，18（29）：62-66.

[7] RIGO G V，TASCA T.Vaginitis： review on drug resistance[J].Curr Drug Targets，2020，21（16）：1672-1686.

[8]何耿，陳仕款，沈宏峰.補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合盆底肌電刺激治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱的療效及對(duì)尿流動(dòng)力學(xué)的影響[J].微創(chuàng)泌尿外科雜志，2024，13（2）：125-129.

[9]蔣秀華，婁艷輝.二氧化碳點(diǎn)陣激光、電刺激療法聯(lián)合應(yīng)用治療陰道松弛癥35例[J].山東醫(yī)藥，2024，64（15）：90-93.

[10]曹輝，楊華，范莉，等.盆底肌磁聯(lián)合電刺激治療女性壓力性尿失禁的療效及對(duì)盆底肌張力的影響[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2024，44（2）：268-272.

[11]閆樹萍，王春珺，李雪潔，等.盆底肌電刺激聯(lián)合肌筋膜手法按摩治療慢性盆腔疼痛的療效觀察[J].北京醫(yī)學(xué)，2022，44（12）：1147-1150.

[12]王辰，王慧慧，李煥榮，等.《2018歐洲國(guó)際性病控制聯(lián)盟/世界衛(wèi)生組織關(guān)于陰道分泌物（陰道炎癥）管理指南》解讀[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，34（12）：1360-1365.

[13]張晉，李輝，白楓，等.產(chǎn)后盆底肌肉生物反饋訓(xùn)練加電刺激治療臨床觀察[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2015，23（11）：773-774.

[14] KALIA N，SINGH J，KAUR M.Microbiota in vaginal health and pathogenesis of recurrent vulvovaginal infections： a critical review[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob，2020，19（1）：5.

[15] ELLINGTON K，SACCOMANO S J.Recurrent bacterial vaginosis[J].Nursing，2021，51（3）：48-52.

[16]鐘小蓓，王迪華，羅前，等.疏氣定痛方化裁聯(lián)合經(jīng)皮穴位電刺激治療老年慢性盆腔炎患者的療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2023，33（20）：86-90.

[17]逯曉婷，段蓉蓉，秦曉宇，等.經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)圍術(shù)期患者免疫功能調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展[J].西部中醫(yī)藥，2023，36（1）：157-160.

[18]趙菊芬，楊柳風(fēng)，王云雁.生物反饋電刺激治療對(duì)盆底功能障礙性疾病患者盆底肌肉張力、盆底功能及POP-Q的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2022，34（6）：76-79.

[19]鄧羅蘭，蔡瓊.子宮血循環(huán)改善方法臨床探究[J].保健文匯，2020（33）：287-288.

[20]伍世端，梁燕梅，張旗炘，等.電刺激聯(lián)合生物反饋治療對(duì)老年性復(fù)發(fā)性陰道炎患者陰道微生態(tài)平衡的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2022，16（8）：184-186.