替普瑞酮改良四聯(lián)療法對(duì)Hp毒力基因與HGF/c-Met信號(hào)通路的影響

【摘要】 目的：探究替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌（Hp）陽(yáng)性慢性萎縮性胃炎（CAG）的效果，以及對(duì)Hp毒力基因表達(dá)與血清肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGF/c-Met）信號(hào)通路的影響。方法：選取江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2021年7月—2023年6月收治的114例Hp陽(yáng)性CAG患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=57）和觀察組（n=57），對(duì)照組采取常規(guī)鉍劑四聯(lián)療法，觀察組使用替普瑞酮改良四聯(lián)療法，觀察兩組患者的療效、Hp根除率、Hp復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)、Hp毒力因子[細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）、空泡細(xì)胞毒素（VacA）]、血清HGF和胃黏膜HGF、c-Met表達(dá)水平。結(jié)果：觀察組總有效率、Hp根除率均較對(duì)照組高，Hp復(fù)發(fā)率較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組Hp毒力因子CagA、VacA陽(yáng)性率均較對(duì)照組低（P<0.05）。治療后，觀察組血清HGF和胃黏膜HGF、c-Met表達(dá)水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性CAG患者可顯著降低患者CagA、VacA陽(yáng)性率及HGF、c-Met表達(dá)水平，療效優(yōu)于鉍劑四聯(lián)療法，且不會(huì)增加安全風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 替普瑞酮 慢性萎縮性胃炎 幽門螺桿菌 毒力基因 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體

Effects of Teprenone Modified Quadruple Therapy on Hp Virulence Gene and HGF/c-Met Signaling Pathway/ZENG Fusheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： 023-027

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Teprenone modified quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori （Hp） positive chronic atrophic gastritis （CAG） and its effect on the expression of Hp virulence genes and serum hepatocyte growth factor/hepatocyte growth factor receptor （HGF/c-Met） signaling pathway. Method： A total of 114 patients with Hp positive CAG admitted to the Second Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine from July 2021 to June 2023 were selected as the research objects， they were randomly divided into control group （n=57） and observation group （n=57）. The control group was treated with conventional bismuth quadruple therapy， and the observation group was treated with Teprenone modified quadruple therapy. The efficacy， Hp eradication rate， Hp recurrence rate， adverse reactions， Hp virulence factors [cytotoxin-associated protein （CagA）， vacuolated cytotoxin （VacA）]， serum HGF and gastric mucosal HGF， c-Met expression levels were observed in the two groups. Result： The total effective rate and eradication rate of Hp in the observation group were higher than those in the control group， and the recurrence rate of Hp was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After treatment， the positive rates of Hp virulence factors CagA and VacA in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the expression levels of HGF in serum and HGF and c-Met in gastric mucosa in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Teprenone modified quadruple therapy in the treatment of Hp positive CAG patients can significantly reduce the positive rates of CagA and VacA and the expression levels of HGF and c-Met， and has better efficacy than bismuth quadruple therapy without increasing safety risks.

[Key words] Teprenone Chronic atrophic gastritis Helicobacter pylori Virulence genes Hepatocyte growth factor Cell mesenchymal-epithelial transition

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.006

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）指的是人體胃黏膜出現(xiàn)廣泛性、局部性腺體減少、黏膜層發(fā)生萎縮、變薄情況，黏膜肌層變厚，在臨床中，是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，多由慢性淺表性胃炎遷延而來(lái)，沒(méi)有特異性癥狀，主要臨床癥狀為失眠、嘔吐、悶感、上腹部疼痛等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)貧血、消瘦等癥狀^[1]，被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為胃癌的高危因素，癌變率高^[2]。胃癌是2020年中國(guó)最常見(jiàn)癌種患病率位列第3位的病種^[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是導(dǎo)致慢性炎癥、胃黏膜萎縮、腸上皮化生的重要病因，持續(xù)的Hp感染與胃癌之間存在關(guān)聯(lián)，Hp陽(yáng)性患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)高于Hp陰性患者3～6倍，根除Hp可有效改善胃黏膜的炎癥、萎縮病變^[4]。我國(guó)指南推薦Hp感染者行根除治療和使用鉍劑四聯(lián)作為主要的經(jīng)驗(yàn)治療根除Hp方案^[5]。替普瑞酮是萜烯類藥物衍生物，有助于保護(hù)胃黏膜、抗?jié)?。目前使用替普瑞酮改良四?lián)療法治療Hp陽(yáng)性CAG報(bào)道較少，本研究旨在觀察替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性CAG患者的效果及其對(duì)Hp毒力基因表達(dá)與血清肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（cell mesenchymal-epithelial transition，c-Met）信號(hào)通路的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2021年7月—2023年6月江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的Hp陽(yáng)性CAG患者114例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以文獻(xiàn)[6]《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)（2017年，上海）》為診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果確診為Hp陽(yáng)性CAG。（2）近期未接受治療CAG、Hp相關(guān)治療。（3）對(duì)研究中使用的藥物不存在過(guò)敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肺等重要器官功能不全或器質(zhì)性疾病。（2）合并胃及十二指腸潰瘍、胃黏膜病理診斷懷疑惡性病變。（3）處于妊娠期或者哺乳期。（4）隨訪困難。（5）用藥依從性欠佳。（6）既往接受胃部手術(shù)。（7）存在溝通障礙。隨機(jī)分為對(duì)照組（n=57）和觀察組（n=57）。本研究經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

對(duì)照組：阿莫西林（生產(chǎn)廠家：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44021351，規(guī)格：0.25 g）1 g，2次/d；呋喃唑酮（生產(chǎn)廠家：山東汾河制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14022403，規(guī)格：0.1 g）0.1 g，2次/d；雷貝拉唑（生產(chǎn)廠家：山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080683，規(guī)格：10 mg）10 mg，1次/d；枸櫞酸鉍鉀膠囊（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920098，規(guī)格：120 mg）240 mg，2次/d；以上藥物均口服。觀察組：使用替普瑞酮改良四聯(lián)療法，抗菌藥、質(zhì)子泵抑制劑與對(duì)照組使用藥物用法、用量相同，將對(duì)照組中的枸櫞酸鉍鉀膠囊更換為替普瑞酮[生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093656，規(guī)格：50 mg]50 mg，3次/d，口服。兩組治療周期均為2周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 （1）顯效：胃鏡檢查下病理改變基本消失，黏膜病變縮小>80%，腹脹、隱痛、消化不良等主要臨床癥狀消失。（2）有效：胃鏡檢查下病理改變明顯，黏膜病變縮小50%～80%，臨床癥狀改善明顯。（3）無(wú)效：胃鏡檢查下病理改變無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，黏膜病變縮小<50%，甚至惡化?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 Hp根除情況 在治療結(jié)束1個(gè)月后行¹³C尿素呼氣試驗(yàn)檢查患者Hp根除情況。

1.3.3 Hp復(fù)發(fā)情況 兩組患者轉(zhuǎn)陰后隨訪6個(gè)月，觀察患者Hp復(fù)發(fā)情況。

1.3.4 不良反應(yīng) 比較兩組治療過(guò)程中用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5 Hp毒力因子陽(yáng)性率 治療前后抽取患者外周靜脈血，檢測(cè)患者Hp毒力因子細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）、空泡細(xì)胞毒素（VacA）表達(dá)情況。

1.3.6 HGF、c-Met表達(dá)水平 在治療前后抽取患者外周靜脈血、胃鏡下取患者胃黏膜病變處組織2或3塊用于檢測(cè)血清HGF表達(dá)水平與胃黏膜組中的HGF、c-Met表達(dá)水平，其中胃黏膜組中的HGF、c-Met表達(dá)水平為圖像分析得出的累積光密度值，若復(fù)查時(shí)黏膜病變已消失則在原部位取組織，活檢深度要求達(dá)到黏膜肌層。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析軟件使用SPSS 21.0，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，用（x±s）表示；計(jì)數(shù)資料使用字²檢驗(yàn)，用率（%）表示。若P<0.05，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對(duì)照組：男28例，占49.12%，女29例，占50.88%，平均年齡（50.16±8.29）歲，平均病程（6.48±2.10）年。觀察組：男30例，占52.63%，女27例，占47.37%，平均年齡（51.78±7.52）歲，平均病程（6.27±2.46）年。兩組患者性別分布、年齡和病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 療效

觀察組總有效率為92.98%，高于對(duì)照組的77.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=5.600，P=0.018），見(jiàn)表1。

2.3 Hp根除情況和復(fù)發(fā)情況

在治療結(jié)束1個(gè)月后，對(duì)照組Hp根除率為78.95%，低于觀察組的92.98%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者轉(zhuǎn)陰后再隨訪6個(gè)月，對(duì)照組Hp復(fù)發(fā)率為26.32%，高于觀察組的8.77%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.04%，觀察組為10.53%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.326，P=0.568），見(jiàn)表3。

2.5 Hp毒力因子陽(yáng)性率

兩組Hp毒力因子CagA、VacA陽(yáng)性率在治療前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組Hp毒力因子CagA、VacA陽(yáng)性率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 HGF、c-Met表達(dá)水平

兩組血清HGF及胃黏膜的HGF、c-Met表達(dá)水平在治療前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而治療后觀察組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

Hp菌株能夠產(chǎn)生多種細(xì)胞毒素和毒力因子，在其致病過(guò)程中具有重要作用。CagA基因是Ⅰ型Hp菌株攜帶的毒力基因，CagA陽(yáng)性的Hp可快速誘導(dǎo)細(xì)胞肌動(dòng)蛋白聚合，使細(xì)胞骨架重排，以利于Hp的黏附及在胃部微環(huán)境中生存，該基因編碼的蛋白質(zhì)可刺激胃黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-8，加重胃部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)毒素?cái)U(kuò)散^[7-9]。VacA是Hp的重要毒力因子之一，目前推測(cè)認(rèn)為其可通過(guò)減弱組織細(xì)胞間的緊密聯(lián)系從而削弱胃黏膜屏障的保護(hù)作用，免疫抑制，弱化宿主對(duì)細(xì)菌的防御，干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，破壞上皮細(xì)胞骨架，實(shí)現(xiàn)Hp持續(xù)定植，損傷胃黏膜等一系列機(jī)制實(shí)現(xiàn)致病^{[7，10-11]}。

近年來(lái)，HGF/c-Met信號(hào)通路是學(xué)術(shù)界研究的一大熱點(diǎn)，該通路是HGF與其配體c-Met蛋白結(jié)合而引起一系列信號(hào)傳導(dǎo)的酶促反應(yīng)^[12-13]。有研究表明，CagA在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)c-Met，HGF與c-Met結(jié)合刺激上皮細(xì)胞的有絲分裂、運(yùn)動(dòng)和形態(tài)發(fā)生，Hp誘導(dǎo)的c-Met信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致ERK1/2的活化，ERK1/2的激活對(duì)Hp上皮細(xì)胞的細(xì)胞散射的誘導(dǎo)至關(guān)重要，有助于腫瘤細(xì)胞的侵襲^[14]。范曉圓等^[15]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽(yáng)性CAG患者胃組織內(nèi)HGF、c-Met呈高表達(dá)，且其發(fā)病與炎癥反應(yīng)、活動(dòng)性和腸上皮化、上皮類瘤變等有關(guān)。

枸櫞酸鉍鉀膠囊是一種臨床上常見(jiàn)的胃腸黏膜保護(hù)劑，可覆蓋于胃黏膜潰瘍面上形成保護(hù)性薄膜，隔絕胃酸、食物等對(duì)潰瘍黏膜的侵蝕作用，還具有降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、殺滅Hp的作用，促進(jìn)潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合^[16]。替普瑞酮同樣屬于黏膜保護(hù)劑，可促進(jìn)氨基己糖表達(dá)及內(nèi)源性前列腺素的合成，有利于胃黏膜細(xì)胞再生，維持胃黏膜屏障防御功能^[17]，增加胃黏液層的疏水性，降低胃黏膜溶酶體酶活性和減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕黏膜炎性反應(yīng)，對(duì)胃黏膜的屏障結(jié)構(gòu)產(chǎn)生維持和保護(hù)作用，并增強(qiáng)對(duì)幽門螺桿菌的根除作用，進(jìn)而改善患者胃部的病理狀況^[18]。本研究比較常規(guī)四聯(lián)療法與替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性CAG患者的效果，結(jié)果表明觀察組的總有效率、Hp根除率、Hp復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，該結(jié)果與馬黎娟等^[19]、李辰等^[20]研究一致。并且發(fā)現(xiàn)觀察組患者CagA陽(yáng)性率、VacA陽(yáng)性率及血清HGF表達(dá)水平、胃黏膜HGF、c-Met表達(dá)水平均低于對(duì)照組，推測(cè)可能與替普瑞酮促進(jìn)胃黏膜損傷愈合、抗炎，影響Hp在胃黏膜的定植，進(jìn)而影響Hp毒力基因表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性CAG患者可顯著降低患者Hp毒力因子CagA、VacA陽(yáng)性率及HGF、c-Met表達(dá)水平，提高Hp根除率，降低復(fù)發(fā)率，療效優(yōu)于常規(guī)鉍劑四聯(lián)療法，且不會(huì)增加安全風(fēng)險(xiǎn)。本研究為小樣本的單中心研究，隨訪時(shí)間較短，且Hp的感染、耐藥模式、治療手段存在地域及人群差異，結(jié)果可能存在偏移，有待擴(kuò)大樣本，進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]韓付金.慢性萎縮性胃炎的臨床治療研究進(jìn)展[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2021，35（8）：84-86.

[2]穆凱代斯·阿布都熱合曼，李志鋼，郭蕾.探討慢性萎縮性胃炎的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].新疆中醫(yī)藥，2022，40（6）：116-119.

[3]劉宗超，李哲軒，張陽(yáng)，等.2020全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告解讀[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2021，7（2）：1-14.https：//kns.cnki.net/kcms2/article/abstract？v=dMo7FjsfBlEDyiMRcTMPLYp1F7kF1A0eZQ75Z8a4OkfYFOa_2cEl6pArQg20qPhSH-E8hnzqMtFcG7-ItlZ65WtIzziInmXd6byGmxsFrAUSEKoDNDNHc5bseL_mjlL70RNVvOLFjRkkZ-sR92ANGRguBHmDug4SG2T0MqAHgvpj66WWGSpXY_k9fOJllRzOkDN0u-k0Lx4=&uniplatform=NZKPT&language=CHS.

[4] LAHNER E，CARABOTTI M，ANNIBALE B.Treatment of Helicobacter pylori infection in atrophic gastritis[J].World Journal of Gastroenterology，2018，24（22）：2373.

[5]劉文忠，謝勇，陸紅，等.第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J].胃腸病學(xué)，2017，22（6）：346-360.

[6]房靜遠(yuǎn)，杜奕奇，劉文忠，等.中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)（2017年，上海）[J].胃腸病學(xué)，2017，22（11）：670-687.

[7]蔡加錠，蘇海水，洪清楚，等.幽門螺桿菌毒力基因cagA、vacA、iceA表達(dá)與慢性萎縮性胃炎的關(guān)系[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2023，33（1）：27-30.

[8] KNORR J，RICCI V，HATAKEYAMA M，et al.Classification of Helicobacter pylori virulence factors： is CagA a toxin or not？[J].Trends in Microbiology，2019，27（9）：731-738.

[9] ZENG B，CHEN C，YI Q，et al.N-terminal region of Helicobacter pylori CagA induces IL-8 production in gastric epithelial cells via the β1 integrin receptor[J].Journal of Medical Microbiology，2020，69（3）：457-464.

[10] SUKHAN D S，VERNYGORODSKYI S V，HAIDUKOV N V，et al.Molecular and genetic aspects of Helicobacter pylori interaction with cells of gastric mucosa[J].Cytology and Genetics，2020，54（2）：147-153.

[11]白海燕，郝旭蕊，李娜，等.化濁解毒方治療慢性萎縮性胃炎伴幽門螺桿菌感染患者的臨床研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（3）：326-330.

[12] FU J，SU X，LI Z，et al.HGF/c-MET pathway in cancer： from molecular characterization to clinical evidence[J].Oncogene，2021，40（28）：4625-4651.

[13] ZHAO Y，YE W，WANG Y D，et al.HGF/c-Met： a key promoter in liver regeneration[J].Frontiers in Pharmacology，2022，13：808855.

[14] FRANKE R，MüLLER M，WUNDRACK N，et al.Host-pathogen systems biology： logical modelling of hepatocyte growth factor and Helicobacter pylori induced c-Met signal transduction[J].BMC Systems Biology，2008，2：1-17.

[15]范曉圓，史池紅，徐月梅，等.幽門螺桿菌感染對(duì)慢性萎縮性胃炎胃組織HGF/c-Met信號(hào)通路的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2022，32（18）：2799-2802.

[16]高水永.奧美拉唑鎂腸溶片聯(lián)合復(fù)方枸櫞酸鉍鉀甲硝唑膠囊治療幽門螺桿菌感染相關(guān)消化性潰瘍的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2023，21（31）：26-29.

[17]薛宇，季顏平，崔鵬.替普瑞酮對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜組織的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（10）：1267-1269.

[18]徐艷秋.替普瑞酮治療萎縮性胃炎伴幽門螺桿菌感染效果及對(duì)患者胃黏膜的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2023，44（6）：1577-1579.

[19]馬黎娟，張娜娜，蘭云，等.替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染性胃潰瘍患者的療效及對(duì)胃功能和腸道菌群的影響[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，30（10）：94-97.

[20]李辰，歧紅陽(yáng)，毛建娜，等.胃潰瘍患者幽門螺桿菌感染及不同治療方法臨床療效分析[J].中國(guó)病原生物學(xué)雜志，2023，18（12）：1438-1442.