益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療急性期多發(fā)性硬化癥的效果觀察

【摘要】 目的：探究益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療急性期多發(fā)性硬化癥（MS）的效果。方法：選擇2022年1月—2023年7月在天水市第一人民醫(yī)院治療的急性期MS患者62例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（予以甲潑尼龍琥珀酸鈉）及觀察組（聯(lián)合益髓顆粒），各31例。對比兩組擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）、炎癥因子、神經(jīng)因子、血清T淋巴細(xì)胞亞群、腦脊液T淋巴細(xì)胞亞群。結(jié)果：治療后，兩組EDSS評分均降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組γ干擾素（IFN-γ）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）均降低，白細(xì)胞介素-12p40（IL-12p40）均升高，觀察組IFN-γ、MMP-9均低于對照組，IL-12p40高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）均升高，S-100蛋白、Tau蛋白均降低，觀察組TGF-β高于對照組，S-100蛋白、Tau蛋白均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組血清CD4⁺、CD8⁺均升高，CD4⁺/CD8⁺均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組腦脊液CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均降低，CD8⁺均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療急性期MS可降低炎癥因子，改善神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)因子、T淋巴細(xì)胞亞群，延緩免疫應(yīng)答。

【關(guān)鍵詞】 益髓顆粒 甲潑尼龍琥珀酸鈉 急性期多發(fā)性硬化癥

Observation on the Effect of Yisui Granules Combined with Methylprednisolone Sodium Succinate in the Treatment of Acute Multiple Sclerosis/JIE Manzhen. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Yisui Granules combined with Methylprednisolone Sodium Succinate in the treatment of acute multiple sclerosis （MS）. Method： A total of 62 patients with acute MS treated in First People's Hospital of Tianshui from January 2022 to July 2023 were selected and divided into control group （given Methylprednisolone Sodium Succinate） and observation group （combined with Yisui Granules） by random number table method， with 31 cases in each group. The extended disability status scale （EDSS）， inflammatory factors， neurofactors， serum T lymphocyte subsets and cerebrospinal fluid T lymphocyte subsets were compared between the two groups. Result： After treatment， the EDSS scores were decreased in both groups， and that in the observation group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， interferon-γ （IFN-γ） and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） were decreased in both groups， interleukin-12p40 （IL-12p40） were increased in both groups， and IFN-γ and MMP-9 in observation group were lower than those in control group， IL-12p40 was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， transforming growth factor-β （TGF-β） were increased in both groups， S-100 protein and Tau protein were decreased in both groups， and TGF-β in observation group was higher than that in control group， S-100 protein and Tau protein were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， serum CD4⁺ and CD8⁺ were increased in both groups， and CD4⁺/CD8⁺ were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， cerebrospinal fluid CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ were decreased in both groups， and CD8⁺ were increased， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Yisui Granules combined with Methylprednisolone Sodium Succinate in the treatment of acute MS can reduce inflammatory factors， improve nerve function， regulate neurofactors and T lymphocyte subsets， and delay immune response.

[Key words] Yisui Granules Methylprednisolone Sodium Succinate Acute multiple sclerosis

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.005

急性期多發(fā)性硬化癥（MS）屬于自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為與病毒感染等有關(guān)^[1]。該病的病理特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘改變，發(fā)病群體以中、青年為主，女性多于男性，臨床癥狀以神經(jīng)損傷、肢體功能障礙、震顫等為主^[2]。相關(guān)研究顯示，致病T細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要通過血腦屏障，因此血腦屏障的完整性破壞被認(rèn)為是MS發(fā)病的危險(xiǎn)因素^[3]。隨著醫(yī)學(xué)對MS研究的深入，發(fā)現(xiàn)在治療該病中糖皮質(zhì)激素取得較好效果，甲潑尼龍琥珀酸鈉屬于糖皮質(zhì)激素，其能夠抑制炎癥反應(yīng)，阻止T淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，但長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素治療可增加不良反應(yīng)，影響預(yù)后^[4]。隨著中醫(yī)藥研究的深入，認(rèn)為MS與肝腎陰虛有關(guān)，故治療應(yīng)以補(bǔ)肝益腎為主，益髓顆粒是一種中成藥物，可補(bǔ)腎益氣、滋陰補(bǔ)陽^[5]。本文為探究益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療急性期MS的效果，使用分組對照方式加以研究，以期為急性期MS患者提供有效治療方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月—2023年7月在天水市第一人民醫(yī)院治療的急性期MS患者62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性期MS診斷^[6]；（2）入組前未接受激素治療；（3）臨床資料齊全、配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能不全；（2）真菌感染；（3）器質(zhì)性病變；（4）顱內(nèi)外感染。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各31例。研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

對照組接受甲潑尼龍琥珀酸鈉[生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010098，規(guī)格：500 mg（按CHO計(jì)）]治療，將1 g該藥與500 mL氯化鈉（生產(chǎn)廠家：江蘇因倍思科技發(fā)展有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32023179，規(guī)格：500 mL︰4.5 g）配伍，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療15 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加益髓顆粒（生產(chǎn)廠家：西安仁仁藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z61020361，規(guī)格：每袋重7.5 g）口服，7.5 g/次，2次/d，治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）于治療前、治療15 d后根據(jù)擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評價(jià)神經(jīng)功能：EDSS總分0～10分，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重^[6]。（2）炎癥因子、神經(jīng)因子：于治療前、治療15 d后采集兩組靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測γ干擾素（IFN-γ）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白細(xì)胞介素-12p40（IL-12p40）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、S-100蛋白、Tau蛋白。（3）血清、腦脊液中T淋巴細(xì)胞亞群：于治療前、治療15 d后采集兩組靜脈血3 mL、腦脊液4 mL，使用流式細(xì)胞儀檢測CD4⁺、CD8⁺，計(jì)算CD4⁺/CD8⁺。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)。用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，字²檢驗(yàn)差異；用（x±s）表示計(jì)量資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)組間差異，配對t檢驗(yàn)同組治療前后差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組女23例，男8例；年齡24～59歲，平均（42.51±3.05）歲。對照組女22例，男9例；年齡23～58歲，平均（42.71±3.08）歲。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組EDSS評分比較

治療前，兩組EDSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組EDSS評分均降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IFN-γ、MMP-9均降低，IL-12p40均升高，觀察組IFN-γ、MMP-9均低于對照組，IL-12p40高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組神經(jīng)因子比較

治療前，兩組神經(jīng)因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TGF-β均升高，觀察組TGF-β高于對照組，S-100蛋白、Tau蛋白均降低，觀察組S-100蛋白、Tau蛋白均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血清、腦脊液T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前和治療后，兩組血清、腦脊液T淋巴細(xì)胞比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清CD4⁺、CD8⁺均升高，CD4⁺/CD8⁺均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組腦脊液CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均降低，CD8⁺均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4、表5。

3 討論

MS屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)多樣化，治療難度大是該病特點(diǎn)，當(dāng)前對MS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為發(fā)病與自身免疫功能障礙有關(guān)^[7]。同時(shí)，隨著MS發(fā)病率的升高，提高治療效果、降低復(fù)發(fā)頻率已成為臨床研究熱點(diǎn)。

目前，尚不能夠根治MS，治療以控制病情進(jìn)展，延長間歇期為主，糖皮質(zhì)激素在治療急性期MS中取得較好效果，通過阻止炎癥細(xì)胞聚集，吞噬炎癥細(xì)胞，避免炎癥細(xì)胞合成及釋放，達(dá)到抗炎效果^[8]。甲潑尼龍琥珀酸鈉是治療急性期MS的一線藥物，作用機(jī)制為，（1）免疫抑制：該藥物可對機(jī)體產(chǎn)生非特異性免疫抑制作用；（2）該藥物可以降低脊髓中脂質(zhì)過氧化物表達(dá)量，減輕血管、脊髓損傷，恢復(fù)局部血流量，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)，改變脫髓鞘病變過程；（3）該藥物可抑制脊髓的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)髓鞘區(qū)神經(jīng)功能，改變神經(jīng)傳導(dǎo)^[9]。但有研究證實(shí)，長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，故一定程度上限制了該藥物的使用^[10]。益髓顆粒是一種中成藥，由熟地黃、枸杞子、雞血藤等多種中藥材研制而成。其中熟地黃可滋陰補(bǔ)血、補(bǔ)益肝腎；枸杞子可滋陰益精；雞血藤可溫經(jīng)止痛、舒經(jīng)活血；丹參可清心；山茱萸可收澀固脫；黃芪可補(bǔ)氣升陽、生津養(yǎng)血；黃芪具有健脾潤肺功效；丹參具有安神益智、補(bǔ)元?dú)夤πА，F(xiàn)代藥理研究顯示，益髓顆粒具有類似糖皮質(zhì)激素樣作用，可調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血脂、代謝功能，保護(hù)腎上腺素皮質(zhì)功能，且有免疫抑制作用^[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組EDSS評分高于對照組，提示益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉可改善MS患者神經(jīng)功能，效果顯著。

相關(guān)研究顯示，MMP-9、IL-12p40、IFN-γ三種免疫炎癥因子均參與MS的發(fā)生和進(jìn)展，并在脫髓鞘過程起重要作用^[12]。MMP-9是一種彈性蛋白酶，能夠增加血管通透性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，損傷中樞神經(jīng)軸突^[13]。IL-12p40由抗原提呈細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，水平降低會損傷免疫功能。IFN-γ能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放氧自由基，損傷患者機(jī)體^[14-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IL-12p40高于對照組，IFN-γ、MMP-9均低于對照組，提示益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉可抑制炎癥反應(yīng)。

TGF-β、S-100蛋白、Tau蛋白表達(dá)異常會損傷中樞神經(jīng)，導(dǎo)致MS發(fā)生。其中TGF-β表達(dá)量升高可降低炎癥因子，減輕神經(jīng)損傷^[16]。正常情況下S-100蛋白不能通過血腦屏障進(jìn)入血液，但若機(jī)體存在病理損傷，可以檢測到血清S-100白蛋白升高^[17-18]。Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，?主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，?對神經(jīng)元的微管系統(tǒng)具有穩(wěn)定作用，?并參與神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育和神經(jīng)傳導(dǎo)功能的調(diào)控，但其過度磷酸化，大量增加，會導(dǎo)致正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損，引起神經(jīng)元功能損傷^[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TGF-β高于對照組，S-100蛋白、Tau蛋白均低于對照組，提示益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉可減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體受有害物質(zhì)入侵時(shí)，免疫系統(tǒng)會做出一系列免疫應(yīng)答，導(dǎo)致免疫功能異常，影響重要組織器官^[20]。CD4⁺、CD8⁺為T淋巴細(xì)胞亞群中免疫細(xì)胞，可將其應(yīng)用在評價(jià)免疫功能中^[21]。本研究結(jié)果顯示，兩組血清中CD4⁺、CD8⁺均升高，CD4⁺/CD8⁺均降低，腦脊液中CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均降低，CD8⁺均升高，但治療前后組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案治療對MS患者中樞神經(jīng)異常免疫應(yīng)答的改善均有效。分析原因：患者腦脊液CD4⁺升高考慮與其向中樞神經(jīng)遷移，并在病灶內(nèi)沉積有關(guān)，而治療后兩組病情均緩解，可能與CD4⁺細(xì)胞功能恢復(fù)有關(guān)。也說明兩種方案，在藥物進(jìn)入機(jī)體后均會快速發(fā)揮免疫抑制作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能，緩解免疫應(yīng)答。

綜上所述，益髓顆粒聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療急性期MS效果顯著，可降低炎癥因子，改善神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)因子、T淋巴細(xì)胞亞群，延緩免疫應(yīng)答。

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