糖尿病與主動脈夾層發(fā)病的研究進展

【摘要】 主動脈夾層是病情兇險、進展迅速、死亡率高的心血管疾病，但其具體的發(fā)病機制尚不明確。當前，主動脈夾層和糖尿病是國內外臨床研究熱點，糖尿病被認為是心血管疾病的危險因素之一，而筆者在諸多研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病與主動脈夾層發(fā)病呈負相關性，即糖尿病對主動脈夾層具有一定的保護作用，其中包括保護主動脈管壁結構、抑制炎癥因子分泌、降低主動脈管壁應力等。為更好地了解糖尿病與主動脈夾層之間的相互作用機制，本文將目前關于糖尿病與主動脈夾層的臨床研究及相關分子通路做一綜述。

【關鍵詞】 糖尿病 主動脈夾層 作用機制 炎癥分子學 生物力學

Research Progress of Diabetes Mellitus and Aortic Dissection/ZOU Mingrui， DONG Shengjun， LIU Baohui， WANG Ao， HAN Yuexin， WANG Yujiu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： -188

[Abstract] Aortic dissection is a cardiovascular disease with dangerous condition， rapid progress and high mortality， but its specific pathogenesis is still unclear. At present， aortic dissection and diabetes mellitus are the focus of clinical research at home and abroad. Diabetes mellitus is considered to be one of the risk factors for cardiovascular diseases， and authors have found in many studies that there is a negative correlation between diabetes mellitus and the incidence of aortic dissection， that is， diabetes mellitus has a certain protective effect on aortic dissection， including protecting the structure of the aortic wall， inhibiting the secretion of inflammatory factors， and reducing the stress of the aortic wall. In order to better understand the interaction mechanism between diabetes mellitus and aortic dissection， this article reviews the current clinical studies and related molecular pathways on diabetes mellitus and aortic dissection.

[Key words] Diabetes mellitus Aortic dissection Action mechanism Molecular inflammation Biomechanics

First-author's address： Department of Cardiovascular Surgery， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.041

多種因素可引起主動脈夾層（aortic dissection，AD），如高血壓、遺傳疾?。ㄈ珩R方綜合征）、主動脈炎性疾病、動脈粥樣硬化及潰瘍、動脈瘤、高齡、妊娠、創(chuàng)傷等[1]。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）被普遍認為是心血管疾病的主要危險因素，其能夠導致血管管壁的內皮細胞損傷、炎癥反應和氧化應激等，但大量的流行病學研究觀點認為DM對AD的發(fā)病具有一定的保護作用[2-4]。本文就DM與AD發(fā)病的研究進展做一綜述，側重闡述DM對AD的保護作用，具體表現(xiàn)為影響主動脈管壁結構、炎癥因子分泌、生物力學因素等，希望將來能在其預防和臨床診治實現(xiàn)新的突破。

1 AD

1.1 病理生理學

主動脈是人體最粗大的動脈血管，直接跟心臟相連，也是心臟中的血向外泵出的直接通道，可分為升主動脈、主動脈弓和降主動脈，其管壁可分為內層（血管內皮細胞）、中層[血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）]和外層（成纖維細胞）[5]。AD病理生理學關鍵在于主動脈中層結構及功能的破壞。主動脈中層主要由VSMC及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）構成[6]。VSMC對于保持血管張力、活性、構型有著重要作用[2]，并且大多數(shù)的VSMC具有收縮表型，這對維持血管穩(wěn)態(tài)及血管重塑都具有重要意義。然而在一系列致病因素（如氧化應激反應、高血壓與炎癥因子等）的作用下會誘導VSMC由收縮型向合成型轉變，這種表型轉化會促進蛋白水解酶[例如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）]的分泌，從而導致ECM中膠原蛋白和彈性蛋白的分解[5]。因此ECM降解被認為是管壁發(fā)生病變的主要原因，具體表現(xiàn)為收縮蛋白表達降低、彈性纖維斷裂、MMP的表達增加及血管壁的鈣化[7]，從而加速AD發(fā)展進程。MMP是一類蛋白水解酶，主要通過內皮細胞和巨噬細胞分泌，其可被血管壁應力激活，并在組織的蛋白水解中表達其活性，MMP-2（通過VSMC釋放）和MMP-9（通過巨噬細胞釋放）都參與破壞ECM[8-9]。

1.2 炎癥分子學

炎癥因子是主動脈壁結構被破壞和重塑的關鍵因素之一[10]。有大量的證據(jù)表明，AD的發(fā)生與炎性細胞的浸潤（即單核細胞和巨噬細胞）密不可分[11-13]。巨噬細胞來自單核細胞，后者來源于骨髓，根據(jù)不同組織或器官的需要分化為巨噬細胞，其分為M1型（促炎表型）和M2型（抗炎表型），不同的細胞表型展現(xiàn)出不同的代謝功能狀態(tài)[14]。M1型巨噬細胞分泌促炎因子，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮合酶（NOS）及MMP等，從而破壞主動脈管壁結構；而M2型巨噬細胞則通過轉化生長因子-β（TGF-β）及白介素-10（IL-10）的表達發(fā)揮抗炎作用，有助于管壁結構與功能的穩(wěn)定[15]。對于炎癥過程來說，一方面，IL-6是由趨化因子CXCL1募集的中性粒細胞產生，而巨噬細胞又是CXCL1的主要來源[16-17]；另一方面，主動脈外膜的成纖維細胞產生IL-6和趨化因子配體2（CCL2）[18-19]，啟動單核細胞募集，進而分化為巨噬細胞促進成纖維細胞的增殖，從而形成惡性循環(huán)加速AD的進展[20]。此外，在AD患者中，主動脈的外膜、中膜及內膜均有巨噬細胞浸潤，但其主要累及在外膜和腔內血栓中[21]。主動脈壁中M2型巨噬細胞的細胞密度高于M1型巨噬細胞，但M1型巨噬細胞主要分布在主動脈外膜，而M2型巨噬細胞多分布在腔內血栓[22]，這表明這兩種巨噬細胞亞型在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了不同的作用，也從側面驗證了夾層是“由外向內”發(fā)展的。

1.3 生物力學

近年來已有證據(jù)表明主動脈壁應力作為生物力學因素參與AD進展[23]。例如馬方綜合征患者的升主動脈近端和降主動脈近端上的壁面剪切力發(fā)生明顯的改變。此外有研究還發(fā)現(xiàn)即使是低強度的壁面剪切力也能激活VSMC的增殖和遷移，使得VSMC由收縮表型向合成表型轉變，從而破壞主動脈壁結構導致AD[24]。

2 DM對AD的影響

DM是一種以高血糖、胰島素抵抗和/或缺乏（相對或絕對）為特征的慢性糖代謝紊亂疾病，是心血管和外周血管疾病的重要風險因素，然而流行病學研究證實DM和AD進展呈負相關性，表明其在AD的形成和進展中具有一定的保護作用[25]。見圖1。

2.1 病理生理學

有證據(jù)表明，在誘導和維持VSMC穩(wěn)態(tài)和分化過程中TGF-β信號通路起到了關鍵作用[26]，而當機體處于高糖代謝狀態(tài)下會通過影響細胞自身分化抗原-1（CDA-1）的上調對TGF-β信號通路起到更大的刺激作用，有助于保持VSMC和ECM的穩(wěn)態(tài)與功能來發(fā)揮其對主動脈管壁的保護作用，進而降低AD發(fā)生風險[27]。ECM主要由彈性蛋白、基底膜、膠原和蛋白聚糖組成，其能夠與位于主動脈壁的各種細胞相互作用共同維持管壁結構的穩(wěn)定[28]。有研究表明，ECM糖基化與糖基化終產物可促使彈性蛋白與膠原糖化交聯(lián)，進而可抑制MMP的分泌，有助于主動脈壁結構與功能的穩(wěn)定[29]。同時也在臨床研究中發(fā)現(xiàn)DM患者和非DM患者MMP活性存在差異，DM患者MMP-1、MMP-2和MMP-9的濃度較低[30]。因此，筆者推斷或許是因為DM患者ECM糖基化程度相對較高，ECM糖基化及其終產物的相互作用通過抑制MMP的分泌減少了對主動脈管壁的破壞程度。Bossone等[31]的臨床研究也證明了主動脈組織間的糖化交聯(lián)發(fā)揮了其對管壁的保護作用。

2.2 炎癥分子學

DM影響AD炎癥的機制可能包括刺激胰島素受體、單核細胞-巨噬細胞系統(tǒng)或C肽。C肽（C-peptide）又稱連接肽，由胰島β細胞分泌，它與胰島素有一個共同的前體胰島素原，因此C肽也就代表著體內胰島素的含量[32]。2型糖尿病患者的C肽水平通常是升高的，然而在C肽的作用下，通過NF-κB介導的途徑，多種促炎細胞因子的表達降低[30，33]。在DM小鼠模型中，低水平的IL-6能夠限制AD進展，因此推斷糖基化有可能將單核細胞-巨噬細胞功能改變?yōu)榭寡妆硇?，從而降低IL-6的產生[34]。

2.3 生物力學

與其他動脈相比，主動脈壁承受更大的血流壓力，主動脈壁應力增加也是AD的病因。然而，DM患者具有較大的基質體積，導致主動脈壁較厚，這降低了主動脈壁應力，其具體機制是通過主動脈壁介質中膠原蛋白的交聯(lián)在穩(wěn)定膠原蛋白網(wǎng)絡中起重要作用[34]，從而增強主動脈壁結構的穩(wěn)定性。

3 降糖藥對AD的影響

降糖藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和胰島素。

3.1 口服降糖藥

雙胍類（如二甲雙胍）的作用機制包括降低肝臟葡萄糖生成，以及改善組織對胰島素的敏感性，具有多效抗炎和血管保護作用（限制主動脈炎癥、減少ECM重塑和降低氧化應激等）。Vasamsetti等[35]在AngⅡ處理的小鼠中證明二甲雙胍能夠降低促炎因子的表達，表明其對夾層形成具有保護作用。體外及臨床研究已表明二甲雙胍能夠降低人主動脈細胞中的MMP-2水平和VSMC增殖。此外，與未使用二甲雙胍的DM患者相比，使用二甲雙胍的DM患者中AD的發(fā)生率較低[36]。

噻唑烷二酮類（如羅格列酮）作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，通過降低TNF-α水平發(fā)揮抗炎作用。Motoki等[37]研究了PPARγ激動劑對AD患者主動脈壁的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過降低MMP-9和TNF-α的表達來預防或延緩AD的進展。

DPP-Ⅳ抑制劑（如阿格列?。┩ㄟ^抑制蛋白水解酶DPP-Ⅳ，從而延長GLP-1的作用并延遲胃排空，增加膳食刺激的胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放。Bao等[38]發(fā)現(xiàn)阿格列汀通過抗氧化作用以劑量依賴性方式減弱管壁破壞程度。實驗結果表明阿格列汀組大鼠的活性氧（ROS）活性及MMP-2和MMP-9水平均較低，從而保護主動脈管壁。肉眼觀察發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，DPP-4抑制劑治療組大鼠的主動脈擴張顯著減少。

SGLT-2抑制劑（恩格列凈等）是一類較新的降血糖藥物，主要是通過抑制腎臟中的SGLT-2，減少腎小球對葡萄糖的重吸收，增加尿糖和滲透性利尿從而降低血糖，同時改善胰島B細胞的功能、增加胰島素敏感性[39]。Ortega等[40]證實恩格列凈可使促炎細胞因子（如MMP-2和MMP-9）下調，并減少動脈粥樣硬化。

GLP-1受體激動劑（利司那肽等）可刺激餐后胰島素分泌，降低胰高血糖素的分泌，從而延遲胃排空，進而引起飽腹感，減少餐后高血糖[39]。Yu等[41]證實了利司那肽通過減少ROS和巨噬細胞浸潤發(fā)揮對主動脈管壁的保護作用。此外，利司那肽還可抑制大鼠主動脈壁中MMP-2、TNF-α和MMP-9等炎癥因子的表達。由此可見，利司那肽能通過抗炎和抗氧化作用來維持管壁結構與功能的完整性。

3.2 胰島素

為了評估胰島素對AD的影響，已有科研團隊在單獨隊列研究中開始胰島素治療。該研究顯示高血糖與管壁新生血管形成減少、巨噬細胞浸潤和中膜彈性蛋白溶解有關，但該研究最終結果顯示胰島素使血糖降低從而部分抵消了對AD的保護作用[42]。然而，口服降糖藥卻已顯示對AD的發(fā)生和進展具有保護作用，這或許歸因于口服降糖藥對管壁本身的保護作用。

4 總結展望

隨著我國人口結構逐漸趨于老齡化，DM被認為是心血管和外周血管疾病的高危因素，因為糖代謝異常會增加動脈粥樣硬化、閉塞性動脈疾病和血管功能障礙的風險，進而引發(fā)一系列心血管和外周血管疾病。但流行病學和實驗研究數(shù)據(jù)顯示：就DM與AD發(fā)病的相關性而言，事實并非如此。國內外研究人員通過抽取一定數(shù)量的住院患者用來確定DM和AD之間的關聯(lián)，其臨床研究表明：DM與AD發(fā)病呈顯著的負相關性。DM患者通過糖化交聯(lián)改變主動脈組織結構與功能，有助于對主動脈穩(wěn)定起到保護作用，進而防止夾層擴張、生長和破裂。并且，用于治療DM的口服降糖藥物已顯示對夾層的形成和進展具有獨立的保護作用，但胰島素卻部分抵消了高血糖對AD的保護作用，或許歸因于口服降糖藥本身對主動脈管壁的保護作用，這一點還需深入研究。雖然這些研究結果說明了DM對AD發(fā)病具有一定的保護作用，但該領域仍然需要更多的深入研究來揭示確切的機制和建立明確的因果關系，而證實和理解這些相互作用有助于制訂更有效的預防和治療策略，特別是對于那些同時患有DM和AD的患者。未來在AD的臨床診治中，或許可以把血糖水平納入AD危險性的評判標準。還需進一步研究DM和AD的相互關聯(lián)，尋找其有效的治療靶點，為AD的預防和臨床診治提供新的治療思路。

參考文獻

[1]郭義山，叢超，楊寧，等.主動脈夾層發(fā)病機制的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2017，23（12）：2339-2343.

[2]李小好，尚桂蓮，姜丹，等.細胞外基質成分對于平滑肌細胞表型及增殖的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2012，22（33）：8-12.

[3] LIU H，SHI L，ZENG T，et al.Type 2 diabetes mellitus reduces clinical complications and mortality in Stanford type B aortic dissection after thoracic endovascular aortic repair： a 3-year follow-up study[J].Life Sci，2019，230：104-110.

[4] BOSSONE E，EAGLE K A.Epidemiology and management of aortic disease： aortic aneurysms and acute aortic syndromes[J].Nat Rev Cardiol，2021，18（5）：331-348.

[5]高文博，余泓池，張瑤佳，等.胸主動脈夾層發(fā)病機制研究進展[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2023，54（3）：699-704.

[6]趙雪敏，李驪華.高血壓導致主動脈夾層發(fā)病機制的研究進展[J].心血管病學進展，2018，39（6）：937-940.

[7] XU H，DU S，F(xiàn)ANG B，et al.VSMC-specific EP4 deletion exacerbates angiotensin Ⅱ-induced aortic dissection by increasing vascular inflammation and blood pressure[J].Proc Natl Acad Sci USA，2019，116（17）：8457-8462.

[8] ZHOU C，LIN Z，CAO H，et al.Anxa1 in smooth muscle cells protects against acute aortic dissection[J].Cardiovasc Res，2022，118（6）：1564-1582.

[9] LIU J，YANG Y，LIU X，et al.Macrophage-biomimetic anti-inflammatory liposomes for homing and treating of aortic dissection[J].J Control Release，2021，337：224-235.

[10] RAFFORT J，LAREYRE F，CLEMENT M，et al.Monocytes and macrophages in abdominal aortic aneurysm[J].Nat Rev Cardiol，2017，14（8）：457-471.

[11] CUI H，CHEN Y，LI K，et al.Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection[J].Eur Heart J，2021，42（42）：4373-4385.

[12] LIU X，CHEN W，ZHU G，et al.Single-cell RNA sequencing identifies an Il1rn+/Trem1+ macrophage subpopulation as a cellular target for mitigating the progression of thoracic aortic aneurysm and dissection[J].Cell Discov，2022，8（1）：11.

[13]朱泓樵，李逸明，周建，等.炎癥反應參與主動脈夾層臨床轉歸的研究進展[J].中國普通外科雜志，2020，29（12）：1509-1514.

[14]納仁高娃，米焱，呂麗.IRF5通過MyD88/TGF-β1/Smads信號通路介導AngⅡ誘導巨噬細胞的極化和炎癥反應[J].免疫學雜志，2022，38（10）：846-853.

[15] MURRAY P J，ALLEN J E，BISWAS S K，et al.Macrophage activation and polarization： nomenclature and experimental guidelines[J].Immunity，2014，41（1）：14-20.

[16] HOU S M，CHEN P C，LIN C M，et al.CXCL1 contributes to IL-6 expression in osteoarthritis and rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by CXCR2， c-Raf， MAPK， and AP-1 pathway[J].Arthritis Res Ther，2020，22（1）：251.

[17] KHAN S，SHAFIEI M S，LONGORIA C，et al.SARS-CoV-2 spike protein induces inflammation via TLR2-dependent activation of the NF-kappaB pathway[J/OL].Elife，2021，10：e68563.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34866574/.

[18] ZHANG X，F(xiàn)AN L，WU J，et al.Macrophage p38α promotes nutritional steatohepatitis through M1 polarization[J].J Hepatol， 2019，71（1）：163-174.

[19] CHENG N，KIM K H，LAU L F.Senescent hepatic stellate cells promote liver regeneration through IL-6 and ligands of CXCR2[J/OL].

JCI Insight，2022，7（14）：e158207.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35708907/.

[20] TIEU B C，JU X，LEE C，et al.Aortic adventitial fibroblasts participate in angiotensin-induced vascular wall inflammation and remodeling[J].J Vasc Res， 2011，48（3）：261-272.

[21] RAO J，BROWN B N，WEINBAUM J S，et al.Distinct macrophage phenotype and collagen organization within the intraluminal thrombus of abdominal aortic aneurysm[J].J Vasc Surg，2015，62（3）：585-593.

[22] BOYTARD L，SPEAR R，CHINETTI-GBAGUIDI G，et al.Role of proinflammatory CD68+ mannose receptor- macrophages in peroxiredoxin-1 expression and in abdominal aortic aneurysms in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（2）：431-438.

[23]高文博，余泓池，張瑤佳，等.胸主動脈夾層發(fā)病機制研究進展[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2023，54（3）：699-704.

[24] VAN Der PALEN R L，BARKER A J，BOLLACHE E，et al.

Altered aortic 3D hemodynamics and geometry in pediatric Marfan syndrome patients[J].J Cardiovasc Magn Reson，2017，19（1）：30.

[25] CLIMENT E，BENAIGES D，CHILLARON J J，et al.Diabetes mellitus as a protective factor of abdominal aortic aneurysm： possible mechanisms[J].Clin Investig Arterioscler，2018，30（4）：181-187.

[26] LI J，HUYNH P，DAI A，et al.Diabetes reduces severity of aortic aneurysms depending on the presence of cell division autoantigen 1 （CDA1）[J].Diabetes，2018，67（4）：755-768.

[27] ARUN D，MUNIR W，SCHMITT L V，et al.Exploring the correlation and protective role of diabetes mellitus in aortic aneurysm disease[J].Front Cardiovasc Med，2021，8：769343.

[28] GURUNG R，CHOONG A M，WOO C C，et al.Genetic and epigenetic mechanisms underlying vascular smooth muscle cell phenotypic modulation in abdominal aortic aneurysm[J].Int J Mol Sci，2020，21（17）：6334.

[29] RAFFORT J，LAREYRE F，CLEMENT M，et al.Diabetes and aortic aneurysm： current state of the art[J].Cardiovasc Res，2018，114（13）：1702-1713.

[30] PORTIK-DOBOS V，ANSTADT M P，HUTCHINSON J，et al.

Evidence for a matrix metalloproteinase induction/activation system in arterial vasculature and decreased synthesis and activity in diabetes[J].Diabetes，2002，51（10）：3063-3068.

[31] BOSSONE E，EAGLE K A.Epidemiology and management of aortic disease： aortic aneurysms and acute aortic syndromes[J].Nat Rev Cardiol，2021，18（5）：331-348.

[32]張蕊.空腹血糖、血清C肽與HbA1c聯(lián)合檢測在2型糖尿病早期診斷中的應用價值[J].臨床醫(yī)學，2023，43（4）：85-87.

[33] CIFARELLI V，LUPPI P，TSE H M，et al.Human proinsulin C-peptide reduces high glucose-induced proliferation and NF-kappaB activation in vascular smooth muscle cells[J].Atherosclerosis，2008，201（2）：248-257.

[34] GOLLEDGE J，KARAN M，MORAN C S，et al.Reduced expansion rate of abdominal aortic aneurysms in patients with diabetes may be related to aberrant monocyte-matrix interactions[J].Eur Heart J，2008，29（5）：665-672.

[35] VASAMSETTI S B，KARNEWAR S，KANUGULA A K，et al.

Metformin inhibits monocyte-to-macrophage differentiation via AMPK-mediated inhibition of STAT3 activation： potential role in atherosclerosis[J].Diabetes，2015，64（6）：2028-2041.

[36] SHANTIKUMAR S，AJJAN R，PORTER K E，et al.Diabetes and the abdominal aortic aneurysm[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2010，39（2）：200-207.

[37] MOTOKI T，KUROBE H，HIRATA Y，et al.PPAR-γ agonist attenuates inflammation in aortic aneurysm patients[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg，2015，63（10）：565-571.

[38] BAO W，MORIMOTO K，HASEGAWA T，et al.Orally administered dipeptidyl peptidase-4 inhibitor （alogliptin） prevents abdominal aortic aneurysm formation through an antioxidant effect in rats[J].J Vasc Surg，2014，59（4）：1098-1108.

[39]郭凌波，王昱.SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者心血管保護作用研究進展[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2023，32（3）：290-294.

[40] ORTEGA R，COLLADO A，SELLES F，et al.SGLT-2 （sodium-glucose cotransporter 2） inhibition reduces AngⅡ （angiotensin Ⅱ）-induced dissecting abdominal aortic aneurysm in ApoE （apolipoprotein E） knockout mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2019，39（8）：1614-1628.

[41] YU J，MORIMOTO K，BAO W，et al.Glucagon-like peptide-1 prevented abdominal aortic aneurysm development in rats[J].Surg Today，2016，46（9）：1099-1107.

[42] MIYAMA N，DUA M M，YEUNG J J，et al.Hyperglycemia limits experimental aortic aneurysm progression[J].J Vasc Surg，2010，52（4）：975-983.

（本文編輯：陳韻）

*基金項目：山東省自然科學基金資助項目（ZR2020QH017）