奧氮平血藥濃度對精神分裂癥患者泌乳素及糖脂水平的影響

【摘要】 目的：觀察奧氮平血藥濃度對精神分裂癥患者泌乳素（PRL）及糖脂水平的影響。方法：選擇2020年12月—2023年12月宜春市第三人民醫(yī)院收治的86例精神分裂癥患者作為研究對象，根據(jù)奧氮平治療劑量不同分為A組（日服劑量<10 mg/d，n=23）、B組（日服劑量10～19 mg/d，n=34）和C組（日服劑量≥20 mg/d，n=29）。比較三組不同時間點的血清PRL及空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醉（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醉（HDL-C）水平；采用高效液相色譜法測定患者治療前及治療4、8周后的奧氮平血藥濃度。結(jié)果：治療前，三組血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療4、8周后，三組血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C水平均高于治療前，治療8周后，三組血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C水平均高于治療4周后，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療4、8周后，A組血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C水平低于B組、C組，且B組均低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三組不良反應總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療4、8周后，三組奧氮平血藥濃度組內(nèi)波動不明顯，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療4、8周后，三組奧氮平血藥濃度由低到高依次排序為A組<B組<C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Pearson相關系數(shù)分析結(jié)果顯示，奧氮平血藥濃度與血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C顯著相關（P<0.05）。結(jié)論：奧氮平血藥濃度與精神分裂癥患者血清PRL、糖脂代謝水平存在明顯相關性，血藥濃度越高，患者血清PRL、糖脂代謝水平越高。

【關鍵詞】 精神分裂癥 奧氮平 血藥濃度 泌乳素 糖脂水平

Effect of Blood Concentration of Olanzapine on the Levels of Prolactin， Glucose and Lipids in Patients with Schizophrenia/LI Fang， NIU Yongshan， FU Lianhua， WANG Yang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： 0-078

[Abstract] Objective： To observe the effects of blood concentration of Olanzapine on prolactin （PRL） and glucose and lipids levels in patients with schizophrenia. Method： A total of 86 patients with schizophrenia admitted to the Third People's Hospital of Yichun from December 2020 to December 2023 were selected as study subjects and divided into group A （daily dose<10 mg/d， n=23）， group B （daily dose 10-19 mg/d， n=34） and group C （daily dose≥20 mg/d， n=29） according to different doses of Olanzapine. Serum levels of PRL， fasting blood glucose （FBG）， total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） at different time points were compared among three groups. Serum Olanzapine concentration was determined by high performance liquid chromatography before and after 4 and 8 weeks of treatment. Result： Before treatment， there were no significant differences in serum levels of PRL， FBG， TC， TG and LDL-C among three groups （P>0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， serum levels of PRL， FBG， TC， TG， LDL-C and LDL-C in three groups were higher than those before treatment; after 8 weeks of treatment， serum levels of PRL， FBG， TC， TG and LDL-C in three groups were higher than those after 4 weeks of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the levels of serum PRL， FBG， TC， TG and LDL-C in group A were lower than those in group B and group C， and those in group B were lower than those in group C， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions among the three groups was statistically significant （P<0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the blood concentration of Olanzapine in the three groups did not fluctuate significantly， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the blood concentration of Olanzapine in the three groups was ranked as group A <group B <group C from low to high， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Pearson correlation coefficient analysis showed that Olanzapine serum concentration was significantly correlated with serum PRL， FBG， TC， TG and LDL-C （P<0.05）. Conclusion： There is a significant correlation between Olanzapine serum concentration and serum PRL， glucose and lipid metabolism level in schizophrenia patients. The higher the serum concentration， the higher the serum PRL， glucose and lipid metabolism level.

[Key words] Schizophrenia Olanzapine Blood concentration Prolactin Glucose and lipid levels

First-author's address： Department of Clinical Laboratory， the Third People's Hospital of Yichun， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.017

精神分裂癥是臨床常見的精神疾病類型，以妄想、幻覺、言語混亂、社交退縮、認知障礙等為主要癥狀表現(xiàn)，在嚴重影響患者日常生活的同時也有較高的意外傷害風險，導致患者自身及其家庭的精神、經(jīng)濟負擔較重[1-2]。針對精神分裂癥，藥物治療是其首選治療方法。奧氮平是指南推薦的非經(jīng)典抗精神病藥，其應用于精神分裂癥患者具有療效相對較好、不良反應少等特點，臨床應用十分廣泛[3]。但精神分裂癥通常病程較長，且易反復發(fā)作，患者往往需要堅持服藥，以最大程度改善預后。然而，近幾年，越來越多臨床研究顯示，較多精神分裂癥患者在接受奧氮平治療后，因內(nèi)分泌、糖脂代謝異常而出現(xiàn)血清泌乳素（PRL）升高，甚至高催乳素血癥，導致患者治療依從性下降[4-5]。此外，奧氮平的藥代動力學的個體差異較大[6]，藥物劑量可能無法真正預測其臨床療效及對PRL、糖脂代謝水平的影響。目前有關奧氮平在精神分裂癥患者應用中的最佳血藥濃度及劑量尚無統(tǒng)一標準?；诖?，本研究觀察觀察奧氮平血藥濃度對精神分裂癥患者PRL、糖脂水平的影響，旨在促進奧氮平臨床治療的有效性及安全性，為臨床合體調(diào)整用藥劑量提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年12月—2023年12月宜春市第三人民醫(yī)院收治的86例精神分裂癥患者。納入標準：（1）符合ICD-10精神分裂癥診斷標準[7]；（2）年齡>18歲；（3）確診精神分裂癥時間>1個月；（4）至少測定1次奧氮平血藥濃度。排除標準：（1）器質(zhì)性精神障礙；（2）合并其他精神障礙；（3）近3個月有藥物、酒精濫用史；（4）聽、視力及溝通障礙；（5）合并精神發(fā)育遲滯、癡呆；（6）依從性差，有嚴重攻擊行為或自殺企圖。根據(jù)奧氮平治療劑量不同分為A組（日服劑量<10 mg/d，n=23）、B組（日服劑量10～19 mg/d，n=34）和C組（日服劑量≥20 mg/d，n=29）。本研究經(jīng)宜春市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過（批準文號：202202）；患者家屬均簽訂知情同意書。

1.2 方法

所有患者均規(guī)律服用奧氮平片（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20052688/H20010799，規(guī)格：5 mg/10 mg），A組日劑量<10 mg/d，B組日服劑量10～19 mg/d，C組日服劑量≥20 mg/d，均進行為期8周的連續(xù)治療。合并用藥：因患者病情需要可使用中短效苯二氮?類藥物、β受體阻滯劑、抗膽堿藥物等，明確記錄使用時間及服用劑量。

1.3 觀察指標

測定收集患者服用奧氮平治療前及治療4、8周后的血清泌乳素（PRL）及空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）檢查結(jié)果，記錄各組不良反應發(fā)生情況。同時采集患者肘靜脈EDTA-K2抗凝血2 mL，采用MLC3500色譜儀串聯(lián)日本島津公司的LCMS-2020質(zhì)譜儀（湖南德米特儀器有限公司）對患者血藥濃度進行測定。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗，多組間比較采用單因素方差檢驗和重復測量方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗；相關性分析采用Pearson相關系數(shù)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

三組性別、年齡、病程、體重及聯(lián)合用藥情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組血清PRL水平比較

治療前，三組血清PRL比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；三組組內(nèi)不同時間點的血清PRL比較：治療前<治療4周后<治療8周后，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療4、8周后，三組血清PRL均低于治療前，且A組明顯低于B組、C組，B組低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組糖脂代謝水平比較

治療前，三組糖脂代謝指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；三組組內(nèi)不同時間點糖脂代謝指標水平比較：治療前<治療4周后<治療8周后，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療4、8周后，三組FBG、TC、TG、LDL-C均明顯低于治療前，且A組均明顯低于B組、C組，B組均低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 三組不良反應發(fā)生率比較

三組不良反應總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（字2=6.996，P=0.030），見表4。

2.5 奧氮平血藥濃度對血清PRL、糖脂水平的影響

在劑量不變的情況下，治療4、8周后三組組內(nèi)血藥濃度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療4、8周后，三組血藥濃度由低到高依次排序為A組<B組<C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。Pearson相關系數(shù)分析結(jié)果顯示，奧氮平血藥濃度與血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C顯著相關（P<0.05），見表6。

3 討論

非典型抗精神病藥物奧氮平為5-羥色胺/多巴胺（5-HT/DA）拮抗劑，具有與氯氮平相似的結(jié)構(gòu)和藥理作用，對5-HT、DA、α腎上腺素等多種受體系統(tǒng)具有親和力，能夠有效緩解精神分裂癥陽性、陰性癥狀及情感癥狀，因其療效優(yōu)、副作用小、價格低廉等特點，自1996年獲批上市以來，已成為精神分裂癥的一線用藥和維持期治療用藥[8]。已有大量臨床研究證實，在耐受性和安全性方面，奧氮平較傳統(tǒng)抗精神病藥物治療精神分裂癥的療效更好，但長期服用一些不良反應，如嗜睡、體重增加、血糖升高等仍無可避免，而嚴重的不良反應可使患者服藥依從性降低，直接影響治療效果[9-10]。相關研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平的藥代動力學個體差異明顯，患者在疾病不同時期，治療所用的藥物劑量、頻次等各不相同[11]，因此，有必要針對奧氮平血藥濃度、PRL及糖脂代謝水平相關性的研究，為精神分裂癥患者選擇有效劑量提供參考。

既往研究已證實，在精神分裂癥患者的藥物治療中，代謝綜合征是抗精神病藥物使用后最常見的并發(fā)癥，尤其以血清PRL、糖脂代謝水平影響較最為顯著[12]。本研究顯示，三組治療后4、8周后血清PRL水平均有所升高，在治療4、8周后，A組血清PRL水平明顯低于B組、C組，且B組低于C組，可見在精神分裂癥患者的藥物治療中，與奧氮平日服劑量<10 mg/d相比，日服劑量10～19 mg/d或日服劑量≥20 mg/d可顯著升高患者血清PRL水平。此前曹峰等[13]在奧氮平對成人精神分裂癥患者糖脂代謝的影響研究中指出，奧氮平受糖脂代謝影響較大，其可通過間接影響胰島素信號通路，影響糖脂類代謝調(diào)節(jié)，同時，服用奧氮平后，患者因鎮(zhèn)靜作用活動減少、能量相對過剩，體內(nèi)脂肪存儲增加，從而引起血糖、血脂異常[14]。本研究中，治療4、8周后，三組FBG、TC、TG、LDL-C水平均較本組治療前明顯升高，且在治療后不同時刻，C組>

B組>A組，組間比較差異顯著，可見奧氮平可導致精神分裂癥患者血清FBG、TC、TG、LDL-C水平升高，且日服劑量越大，患者血清FBG、TC、TG、LDL-C水平越高，與上述研究報道相互印證。在不良反應方面，三組藥物不良反應總發(fā)生率比較有顯著差異，提示奧氮平劑量升高可能會增加藥物不良反應發(fā)生的風險，這與既往賈曉妮等[15]的研究結(jié)論基本吻合。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在劑量不變的情況下，治療4、8周后三組的血藥濃度波動不明顯，但在治療后不同時間點，A組血藥濃度較B組、C組更低，提示奧氮平血藥濃度隨劑量的增加而增高，但在統(tǒng)一劑量下，血藥濃度并未隨著時間發(fā)生明顯變化。進一步Pearson相關系數(shù)分析顯示，奧氮平血藥濃度與血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C顯著相關，提示在臨床用藥中，奧氮平劑量增加可使其血藥濃度升高，而且當血藥濃度升高到一定程度時，可能會對糖脂代謝水平產(chǎn)生影響。因此，對于精神分裂癥患者，在使用奧氮平治療期間，定期監(jiān)測患者血藥濃度、PRL及糖脂代謝水平是十分有必要的。

綜上所述，奧氮平血藥濃度對精神分裂癥患者血清PRL、糖脂代謝水平有影響，其血藥濃度越高，患者血清PRL、FBG、TC、TG、LDL-C水平越高，且奧氮平血藥濃度升高可能會增加藥物不良反應。由于本研究納入樣本量較小，且尚未考慮合并用藥等因素的影響，故本結(jié)論有待大樣本臨床研究驗證。

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（本文編輯：馬嬌）

*基金項目：宜春市科技計劃項目（2022ZDJH6364）