雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp感染消化性潰瘍的效果及安全性

【摘要】 目的：觀察幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染消化性潰瘍患者在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的治療效果與安全性。方法：選擇2021年6月—2023年5月北京市仁和醫(yī)院消化內(nèi)科接收的180例Hp感染消化性潰瘍患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=90，給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法）、觀察組（n=90，給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片）。比較兩組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率、胃腸功能[胃動(dòng)素（MTL）、D-乳酸（D-LA）、生長(zhǎng)抑素（SS）]、炎癥因子[白介素-10（IL-10）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率。結(jié)果：觀察組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組胃腸功能、炎癥因子比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均降低，IL-10、SS均升高，且觀察組MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均較對(duì)照組低，IL-10、SS均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：Hp感染消化性潰瘍給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療，能夠提高Hp清除率，加快潰瘍愈合進(jìn)程，改善胃腸功能，減輕炎癥反應(yīng)，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 幽門(mén)螺桿菌感染 消化性潰瘍 標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片

Efficacy and Safety of Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live Combined with Standard Quadruple Therapy in the Treatment of Peptic Ulcer with Hp Infection/TIAN Meng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： 0-046

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect and safety of adding Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live in the basis of standard quadruple therapy in patients with peptic ulcer with helicobacter pylori （Hp） infection. Method： A total of 180 patients with peptic ulcer with Hp infection admitted to Department of Gastroenterology， Beijing Renhe Hospital from June 2021 to May 2023 were selected and divided into control group （n=90， given standard quadruple therapy） and observation group （n=90， given standard quadruple therapy combined with Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live） according to random number table method. The excellent and good rate of ulcer healing， Hp clearance rate， gastrointestinal function [motilin （MTL）， D-lactic acid （D-LA）， somatostatin （SS）]， inflammatory factors [interleukin-10 （IL-10）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， tumor necrosis fact7fqsdJlOQLM1sCD2EPU/nyFUTvK/cco2q3ES4rb8qQs=or-α （TNF-α）]， adverse reactions and recurrence rate were compared between two groups. Result： The excellent and good rate of ulcer healing and Hp clearance rate in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in gastrointestinal function and inflammatory factors between two groups （P>0.05）. After treatment， MTL， D-LA， MMP-9 and TNF-α in both groups were decreased， IL-10 and SS were increased， and MTL， D-LA， MMP-9 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group， IL-10 and SS were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between observation group and control group （P>0.05）. The recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Standard quadruple therapy combined with Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live for peptic ulcer with Hp infection can improve Hp clearance rate， accelerate ulcer healing process， improve gastrointestinal function， reduce inflammatory response， and reduce the risk of long-term recurrence， with high safety.

[Key words] Hp infection Peptic ulcer Standard quadruple therapy Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live

First-author's address： Department of Gastroenterology， Beijing Renhe Hospital， Beijing 102600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.010

消化性潰瘍是指胃黏膜或黏膜肌層由于多種致病因子作用而壞死、脫落，并逐漸形成潰瘍，如非甾體抗炎藥長(zhǎng)期使用、幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染等，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、胃灼熱、反酸、食欲減弱等癥狀[1]。尤其是Hp感染，不僅會(huì)加重胃黏膜損傷，破壞黏膜屏障，而且還會(huì)隨著疾病發(fā)展，引起腸上皮化生，使胃黏膜萎縮，甚至癌變，極不利于患者轉(zhuǎn)歸[2]。因此，高效根除Hp，及時(shí)修復(fù)受損的胃黏膜顯得至關(guān)重要。標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法內(nèi)含鉍劑、兩種抗生素、質(zhì)子泵抑制劑，雖然有較好治療效果，但容易產(chǎn)生耐藥性，且部分患者仍不能根除[3]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片內(nèi)含活性微生物，是一種能夠調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制Hp繁殖的微生態(tài)制劑[4]。故本研究特此納入180例Hp感染消化性潰瘍患者給予對(duì)照觀察，探討標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的應(yīng)用效果，期望為患者早日康復(fù)提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年6月—2023年5月北京市仁和醫(yī)院消化內(nèi)科接收的180例Hp感染消化性潰瘍患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)查體、內(nèi)鏡檢查確診，存在不同程度腹部不適、噯氣、反酸等癥狀；13C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果提示Hp陽(yáng)性；近2周未服用過(guò)抗生素、鉍劑、益生菌等相關(guān)藥物；既往無(wú)胃腸道手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物過(guò)敏；消化道出血、胃腸穿孔；胃癌、腸癌及其他惡性腫瘤；肝腎功能不全；免疫缺陷；懷孕女性及哺乳期；隨訪信息缺失無(wú)效或病歷資料遺漏；精神??；中途因故退出。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=90）、觀察組（n=90）。本研究已上報(bào)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。征得患者同意的前提下，簽署研究知情書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，即：膠體果膠鉍（生產(chǎn)廠家：四川峨眉山藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183322，規(guī)格：50 mg）餐前口服，150 mg/次，3次/d；雷貝拉唑（生產(chǎn)廠家：濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061220，規(guī)格：20 mg）餐前口服，20 mg/次，2次/d；阿莫西林（生產(chǎn)廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021381，規(guī)格：0.25 g）餐后口服，1.0 g/次，2次/d；克拉霉素（生產(chǎn)廠家：浙江貝得藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083281，規(guī)格：0.25 g）餐后口服，0.5 g/次，2次/d。四聯(lián)療法服用14 d后，繼續(xù)服用雷貝拉唑（20 mg/次，1次/d）14 d停藥。

觀察組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法同時(shí)加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（生產(chǎn)廠家：杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010，規(guī)格：每片重0.5 g），餐后用溫水送服，1.5 g/次，3次/d，28 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）潰瘍愈合優(yōu)良率。1個(gè)療程結(jié)束后，內(nèi)鏡觀察未發(fā)現(xiàn)潰瘍面，為優(yōu)；內(nèi)鏡觀察發(fā)現(xiàn)潰瘍面較治療前縮小50%及以上，為良；內(nèi)鏡觀察發(fā)現(xiàn)潰瘍面較治療前縮小不足50%，為差。（2）Hp清除率。1個(gè)療程結(jié)束后，開(kāi)展13C尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果低于4 dpm，視為Hp清除。（3）胃腸功能與炎癥因子。真空管抽取患者治療前、治療后（1個(gè)療程結(jié)束后）的晨起空腹靜脈血3～5 mL，以3 000 r/min

離心轉(zhuǎn)速，10 min后留取上清液并置于-20 ℃中待檢。D-乳酸（D-LA）以分光光度法測(cè)定，胃動(dòng)素（MTL）、生長(zhǎng)抑素（SS）以免疫比濁法檢測(cè)；白介素-10（IL-10）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)。（4）不良反應(yīng)。動(dòng)態(tài)觀察患者用藥治療過(guò)程中有無(wú)稀便、乏力、惡心、皮疹等藥物副作用。（5）復(fù)發(fā)率。治療后進(jìn)行為期6個(gè)月的觀察隨訪，經(jīng)內(nèi)鏡復(fù)查，記錄消化性潰瘍復(fù)發(fā)的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率等計(jì)數(shù)資料用率（%）描述，行字2檢驗(yàn)；MTL、D-LA、SS、IL-10、MMP-9、TNF-α等計(jì)量資料用（x±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

對(duì)照組：男55例、女35例；年齡27～66歲，平均（46.78±5.52）歲；潰瘍直徑3～15 mm，平均（9.46±1.15）mm；病程4～16個(gè)月，平均（10.12±2.24）個(gè)月；46例單發(fā)、44例多發(fā)；41例十二指腸潰瘍、49例胃潰瘍。觀察組：男52例、女38例；年齡25～67歲，平均（46.79±5.51）歲；潰瘍直徑3～16 mm，平均（9.49±1.14）mm；病程5～18個(gè)月，平均（10.18±2.21）個(gè)月；45例單發(fā)、45例多發(fā)；40例十二指腸潰瘍、50例胃潰瘍。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率對(duì)比

與對(duì)照組比較，觀察組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率均高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組MTL、D-LA、SS對(duì)比

治療前，兩組MTL、D-LA、SS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MTL、D-LA均降低，SS均升高，且觀察組MTL、D-LA均較對(duì)照組低，SS較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組IL-10、MMP-9、TNF-α對(duì)比

治療前，兩組IL-10、MMP-9、TNF-α比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-10均升高，MMP-9、TNF-α均降低，且觀察組IL-10較對(duì)照組高，MMP-9、TNF-α均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.580，P=0.446），見(jiàn)表4。

2.6 兩組復(fù)發(fā)率對(duì)比

兩組均順利完成為期6個(gè)月的動(dòng)態(tài)隨訪，觀察組4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7.02%（4/57），對(duì)照組13例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為24.53%（13/53）。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.174，P=0.022）。

3 討論

Hp繁殖能力在酸性環(huán)境中較強(qiáng)，可定植于人類(lèi)胃黏膜，破壞胃黏膜屏障，產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[6]。有效根除Hp是修復(fù)潰瘍的關(guān)鍵[7]?，F(xiàn)代臨床常用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp感染消化性潰瘍患者，雖然能夠保護(hù)胃黏膜，發(fā)揮抑菌、殺菌等作用，但常規(guī)抗感染藥物長(zhǎng)期使用易增加Hp耐藥性，增大Hp清除難度，甚至紊亂腸道菌群，影響胃腸功能轉(zhuǎn)歸[8]?！耙婢志?、以菌治菌”理念的推廣，為現(xiàn)代臨床根除Hp提供了新途徑、新思路，使用益生菌協(xié)同標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，不僅能夠加強(qiáng)抑菌、殺菌療效，還能調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減少不良反應(yīng)，增加臨床獲益[9]。

本研究中，觀察組潰瘍愈合優(yōu)良率為92.22%，Hp清除率為90.00%，均高于對(duì)照組的82.22%、77.78%（P<0.05）。究其原因?yàn)?，?biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法中的雷貝拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，能夠減少胃酸分泌，減弱酸性環(huán)境中的Hp繁殖能力[10]；克拉霉素、阿莫西林的殺菌、抑菌作用強(qiáng)效，可直接抑制Hp生長(zhǎng)，提升Hp清除效果[11-12]；膠體果膠鉍能夠保護(hù)、修復(fù)受損的黏膜[13]；再給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合治療，可通過(guò)阻止Hp與宿主細(xì)胞的結(jié)合和定植，抑制Hp的生長(zhǎng)和增殖，協(xié)同四聯(lián)療法促進(jìn)消化性潰瘍愈合，進(jìn)一步提升療效[14]。

Hp對(duì)胃黏膜具有一定損傷，可刺激胃蛋白酶不斷分泌，廣泛侵蝕胃黏膜，臨床以MTL、D-LA增多，SS減少為主要表現(xiàn)，不僅會(huì)刺激胃酸大量分泌，擴(kuò)大潰瘍范圍，而且還會(huì)減弱對(duì)胃酸分泌的抑制能力[15]。另外，持續(xù)的Hp感染還容易加重炎癥反應(yīng)，其中MMP-9能夠保護(hù)蛋白酶活性，直接影響著潰瘍愈合過(guò)程[16]；TNF-α能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，使其在潰瘍部位積聚，并不斷增殖、分化，發(fā)揮促炎作用[17]；IL-10能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使其避免過(guò)度激活，以達(dá)到平衡自身免疫狀態(tài)的作用[18]。本研究中，兩組治療后MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均降低，IL-10、SS均升高，且觀察組MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均較對(duì)照組低，IL-10、SS均較對(duì)照組高（P<0.05）。究其原因?yàn)椋p歧桿菌四聯(lián)活菌片內(nèi)含糞腸球菌、雙歧桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌等多種有益菌，能夠有效調(diào)節(jié)抗菌藥物所致的腸道菌群紊亂等問(wèn)題；另外，多種有益菌產(chǎn)生的氨基酸、乳酸、多肽等物質(zhì)，能夠?qū)ξ葛つぬ峁I(yíng)養(yǎng)支持，從而修復(fù)胃黏膜，減輕炎癥損傷，抑制免疫應(yīng)激，改善胃腸道功能[19]。觀察組不良反應(yīng)率（21.11%）與對(duì)照組（16.67%）無(wú)差異（P>0.05），說(shuō)明患者耐受，聯(lián)合用藥具有較高安全性。最后，為期6個(gè)月動(dòng)態(tài)隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率（7.02%）低于對(duì)照組（24.53%）（P<0.05）。因?yàn)殡p歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠在人體胃腸道內(nèi)長(zhǎng)期定植、繁殖，故而能夠長(zhǎng)時(shí)間作用于胃腸道，改善菌群，使患者長(zhǎng)期獲益[20]。

綜上，標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，能夠有效清除Hp，顯著提高消化性潰瘍愈合效果，不僅能促進(jìn)胃腸功能改善，改善微炎癥狀態(tài)，而且還能降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，增加遠(yuǎn)期獲益，并且未發(fā)生嚴(yán)重藥物副作用，安全性高。

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（本文編輯：陳韻）