早產(chǎn)兒腦損傷相關(guān)生物學標志物研究進展

【摘要】 隨著新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)日趨成熟，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高。然而，腦損傷的發(fā)生率亦在逐年上升，且多數(shù)患兒伴有神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期臨床表現(xiàn)和遠期后遺癥狀。因此，尋找簡單有效的診斷方法，提高早產(chǎn)兒生存質(zhì)量，已成為當前領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。近年來，越來越多的生物學標志物被眾多學者相繼研究，并應用于早產(chǎn)兒腦損傷的早期診斷及預后評估，文章就這些生物學標志物的國內(nèi)外研究進展進行綜述，旨在為早產(chǎn)兒腦損傷的早期診斷和預后評估提供參考。

【關(guān)鍵詞】 生物學標志物；腦損傷；早產(chǎn)兒；細胞因子

Research progress in biological markers for predicting brain injury in premature infants

SHI Qunfang， WANG Yu

（Department of Pediatrics， Hebei University Affiliated Hospital， Baoding 071000， China）

Corresponding author： WANG Yu， E-mail： 13785269178@163.com

【Abstract】 With the increasing maturity of neonatal intensive care technology， the survival rate of premature infants has been increased significantly. At the same time， the incidence of brain injury has also been elevated year by year， and most of the affected children are complicated with early clinical manifestations and long-term sequelae of nervous system injury. Therefore， finding a simple and effective diagnostic method to improve the quality of life of premature infants has become a key problem to be solved urgently in the current field. In recent years， more and more biological markers of brain injury have been studied and applied to the early diagnosis and prognosis assessment of brain injury in premature infants. This article reviews the domestic and international research progress on these biological markers， aiming to provide reference for the early diagnosis and prognosis assessment of brain injury in premature infants.

【Key words】 Biological marker； Brain injury； Premature infant； Cytokine

早產(chǎn)兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）是指在各種圍生期危險因素的作用下，早產(chǎn)兒發(fā)生不同程度的缺血性損傷或出血性損傷，不少患兒還伴有運動發(fā)育障礙、神經(jīng)認知障礙、視聽障礙、學習障礙，嚴重者甚至出現(xiàn)腦性癱瘓危及生命［1-2］。因此，早期診斷BIPI并準確評估預后對于改善早產(chǎn)兒的健康狀況至關(guān)重要。腦損傷早產(chǎn)兒早期臨床表現(xiàn)相對輕微，缺乏神經(jīng)系統(tǒng)典型體征，主要依靠影像學檢查、腦電生理檢查結(jié)合臨床經(jīng)驗進行確診，然而，上述診斷方法由于價格昂貴、設備缺乏、操作不便、診斷結(jié)果延遲無法早期診斷、靈敏度低、特異性差、容易漏診誤診等弊端，對BIPI的早期診斷有所限制［3-5］。近年來，腦損傷生物學標志物憑借準確率和靈敏度高、特異性強等優(yōu)勢吸引不少學者對其機制作用爭相探討。本文針對BIPI相關(guān)生物學標志物的國內(nèi)外研究進展進行綜述，旨在為BIPI患兒的早期診斷及預后評估提供參考。

1 蛋白類生物學標志物

在人體內(nèi)，生物學標志物種類繁多，其中，蛋白類生物學標志物發(fā)現(xiàn)最早、應用最廣、最為經(jīng)典。因其具有準確率高、特異性強、易測定、可追蹤、功能機制易于解釋等諸多優(yōu)勢，故而受到廣泛關(guān)注［6］。根據(jù)有無催化功能，可將其分為蛋白酶類生物學標志物和非蛋白酶類生物學標志物。

1.1 蛋白酶類生物學標志物

泛素羧基末端水解酶-L1（ubiquitin carboxylter-minal hydrolase-L1，UCH-L1）是一種小分子蛋白質(zhì)，其分子量僅有24 kD左右，由兩百多個氨基酸殘基構(gòu)成，類似球形結(jié)構(gòu)。UCH-L1廣泛存在于大腦組織，并在神經(jīng)元中高度表達。現(xiàn)已證明UCH-L1具有雙重活性——連接酶活性和水解酶活性。其水解酶活性回收泛素分子，而連接酶活性連接泛素分子。通過兩種活性調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞增殖、分化、凋亡等一系列過程，參與神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生發(fā)展［7］。早產(chǎn)兒由于宮內(nèi)生長時間不足，多項生長發(fā)育指標尚未完善，極易合并感染，發(fā)生缺血缺氧、顱腦損傷，血管內(nèi)皮細胞遭到破壞，血腦屏障崩解，UCH-L1由于分子量小，易于透過受損血腦屏障進入外周循環(huán)，使得循環(huán)血中UCH-L1水平明顯升高［8］。另外，BIPI發(fā)生后，蛋白降解及細胞凋亡活動明顯增加，UCH-L1參與調(diào)控靶向蛋白降解、細胞凋亡進程，故而腦損傷后其在體內(nèi)水平顯著升高。研究表明腦損傷早產(chǎn)兒血清UCH-L1水平明顯高于無腦損傷早產(chǎn)兒［9］。陸金翩等［10］發(fā)現(xiàn)血清UCH-L1水平與腦損傷程度呈顯著正相關(guān)，與新生兒行為神經(jīng)評分（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）呈負相關(guān)關(guān)系。上述研究提示UCH-L1水平檢測對BIPI病情判斷、預后評估意義重大。

1.2 非蛋白酶類生物學標志物

高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，

HMGB1）是一種典型的損傷相關(guān)促炎因子，其在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞表面廣泛表達。當缺血缺氧、感染、產(chǎn)傷、顱內(nèi)出血等各種危險因素導致早產(chǎn)兒腦組織損傷時，受損細胞被動釋放HMGB1進入血液循環(huán)。HMGB1入血后便可通過結(jié)合3種受體（RAGE、TLR2及TLR4）增加炎癥細胞的遷移、黏附能力，促進血管內(nèi)皮細胞大量釋放炎性因子。這些炎癥因子又反過來促使HMGB1分泌釋放，進而形成惡性循環(huán)，觸發(fā)一系列瀑布式級聯(lián)效應，使得炎癥反應持續(xù)進行，顱腦損傷更加嚴重［11］。BIPI發(fā)生后血清HMGB1水平明顯升高，且隨著病情變化基本呈現(xiàn)動態(tài)波動，提示HMGB1動態(tài)監(jiān)測有助于時刻把握腦損傷早產(chǎn)兒病情變化。王永霞等［12］通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血清HMGB1水平變化能夠反映顱腦損傷嚴重程度，即血清HMGB1含量越高，腦組織損傷程度越重，從而更有證據(jù)推測HMGB1參與顱腦損傷的發(fā)生過程，這一結(jié)論與Paudel等［13］的研究發(fā)現(xiàn)基本一致。因而，通過HMGB1水平檢測可以間接反映顱腦損傷嚴重與否。此外，有研究顯示UCH-L1、HMGB1聯(lián)合膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）共同診斷BIPI價值更高［14］。

2 脂質(zhì)類生物學標志物

24S-羥基膽固醇（24S-hydroxycholesterol，24S-

OHC）和維生素D等脂質(zhì)標志物因分子結(jié)構(gòu)較為特殊，故而能夠自由穿梭血腦屏障，腦損傷發(fā)生后外周血中脂質(zhì)類標志物含量顯著升高，且其升高程度可以間接提示顱腦損傷情況［15］。根據(jù)來源不同，可將其分為腦源性脂質(zhì)類標志物和非腦源性脂質(zhì)類標志物。

2.1 腦源性脂質(zhì)類標志物

24S-HC是一種腦源性膽固醇代謝衍生物，主要存在于神經(jīng)元中，病理條件下，也可從神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)提取少量24S-HC。作為一種氧化甾醇，24S-HC合成速率相對較低，分解代謝極為活躍，能夠自由穿過血腦屏障［15］。BIPI發(fā)生后，氧自由基大量產(chǎn)生，加之谷氨酸等毒性物質(zhì)不斷積累，從而激活腦特異性細胞色素P450 46A1（CYP46A1），后者催化24S-HC生成增多，24-HC通過血腦屏障進入外周循環(huán)，最終進入肝臟被其降解。Lu等［16］研究發(fā)現(xiàn)新生小鼠大腦缺血缺氧6 h

和24 h后，血清24S-HC濃度顯著升高，且腦內(nèi)梗死面積越大24S-HC濃度越高，小鼠運動能力、認知能力越差，提示血清24S-HC水平高低與腦損傷發(fā)生與否及其嚴重程度可能有關(guān)。Sun等［17］研究進一步證實內(nèi)、外源性24S-HC均能通過激活n-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDARs）加劇早產(chǎn)患兒顱腦損傷。劉冉等［18］研究顯示檢測血清24-HC含量評估BIPI的靈敏度為85.3%，特異度為82.5%。上述研究結(jié)果表明24S-HC水平對檢測BIPI具有一定臨床價值。

2.2 非腦源性脂質(zhì)類標志物

維生素D本質(zhì)上是一種脂溶性類固醇衍生物，具有強大生物活性及多種生理功能。除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝、影響骨骼發(fā)育，維生素D還具有神經(jīng)保護、損傷修復等重要價值，在早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育過程中扮演關(guān)鍵角色。循環(huán)血中，維生素D通過結(jié)合維生素D結(jié)合蛋白到達大腦組織，并與相應受體相互作用，下調(diào)促炎因子，上調(diào)抗炎因子，抑制炎癥反應，避免神經(jīng)損傷；此外，還能促進神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，降低氧化應激反應，減少Ca+內(nèi)流，防止Ca+超載，減少神經(jīng)毒性物質(zhì)過量產(chǎn)生，保護神經(jīng)細胞免受傷害。女性妊娠期間，尤其妊娠后期，胎兒可通過胎盤從母親體內(nèi)獲取維生素D，早產(chǎn)兒由于本身存在各種不良因素，大腦白質(zhì)更易受損，出生時胎齡不滿37周，體內(nèi)維生素D儲備明顯不足，無法發(fā)揮控制炎癥反應、修復受損組織等多種保護作用，致使腦組織進一步受到損害。近年來，諸多臨床試驗表明相較于無腦損傷早產(chǎn)兒，腦損傷早產(chǎn)兒各時間點（生后1 d、

7 d、14 d）血清25-羥維生素D濃度明顯降低，且腦損傷患兒血清25-羥維生素D濃度呈現(xiàn)先降后升動態(tài)波動［19］。Cui等［20］通過構(gòu)建小鼠實驗模型，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與缺血性腦損傷不良結(jié)局關(guān)聯(lián)緊密。另外，和燦琳等［21］研究發(fā)現(xiàn)，血清25-羥維生素D水平高低與BIPI預后評分（NANB神經(jīng)行為測試評分）呈正相關(guān)。由此說明，25-羥維生素D動態(tài)監(jiān)測對BIPI的早期診斷、預后評估具有重要參考價值。

3 核酸類生物學標志物

人類基因組中存在大量非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs），它們雖然不編碼蛋白，卻調(diào)控著基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，參與核酸的加工、修飾，影響蛋白的穩(wěn)定、轉(zhuǎn)運。ncRNAs包括組成性ncRNAs和調(diào)控性ncRNAs。其中，調(diào)控性ncRNAs根據(jù)長度不同又可分為長鏈ncRNAs（lncRNAs）及短鏈ncRNAs［22-24］。

3.1 LncRNAs

LncRNAs數(shù)量豐富，分布廣泛，除了生殖系統(tǒng)外，它在神經(jīng)系統(tǒng)也高度表達。大量研究證實lncRNAs可分別于轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄時及轉(zhuǎn)錄后3個層面調(diào)控基因表達，參與神經(jīng)細胞增殖、分化、存活、凋亡、遷移和侵襲等各種生命活動，影響大腦發(fā)育水平，并與多種神經(jīng)疾病息息相關(guān)［25］。BIPI發(fā)生后，lncRNAs經(jīng)由受損神經(jīng)細胞分泌進入腦脊液中，隨后通過血-腦脊液屏障進入外周循環(huán)。多數(shù)臨床研究表明，與早產(chǎn)兒無腦損傷組相比，腦損傷組血清lncRNA GAS5相對表達水平明顯較高［26-27］，提示lncRNAs可能成為早期診斷BIPI的標志分子。趙寶君等［28］通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒外周血中l(wèi)ncRNA CRNDE濃度高低能夠間接反映顱腦損傷嚴重程度。美國學者Patel等［29］經(jīng)過體外實驗發(fā)現(xiàn)，外源給予lncRNA MALAT1后腦損傷實驗鼠運動行為能力明顯恢復。另外，Lapikova-Bryhinska等［30］研究發(fā)現(xiàn)顱腦損傷患者死亡風險與血清lncRNA H19含量呈正相關(guān)，與lncRNA NKILA水平高低呈負相關(guān)。盡管已有研究顯示lncRNAs與腦損傷預后情況關(guān)系密切，但目前并無文獻直接表明lncRNAs與早產(chǎn)兒顱腦損傷預后之間的關(guān)聯(lián)，這有待進一步研究。

3.2 微小RNA

微小RNA（microRNAs，miRNAs）是一類內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，其分子量較小，通常由19～28個核苷酸構(gòu)成，這使得它們能夠輕松通過血腦屏障進入外周循環(huán)。目前，越來越多的證據(jù)表明miRNAs具有組織特異性和細胞特異性，且絕大多數(shù)miRNAs特異表達于神經(jīng)系統(tǒng)。早產(chǎn)兒顱腦損傷發(fā)生后，miRNAs通過結(jié)合靶基因（mRNA）的3'-非翻譯區(qū)，實現(xiàn)降解目標基因，阻礙翻譯進程，抑制相應蛋白合成，以此完成轉(zhuǎn)錄后的基因表達調(diào)控，從而加重大腦組織損傷或是抑制神經(jīng)損傷反應。此外，特定的miRNAs還與炎癥反應密切相關(guān)，它們通過調(diào)節(jié)炎癥細胞分泌炎癥因子，打破患兒體內(nèi)炎癥、抗炎動態(tài)平衡，造成顱腦損傷更加嚴重。miRNAs還參與多種細胞生命過程，并在許多神經(jīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用［24］。已有研究表明，BIPI發(fā)生后血清RNA-20a-5p、RNA-128-3p含量明顯上升，而且隨著顱腦損傷程度加重，血清中這兩種miRNA含量逐漸增大，此外，RNA-20a-5p、RNA-128-3p聯(lián)合預測BIPI發(fā)生情況的價值更高［31］。He等［32］認為miRNA-192-5p能夠顯著減輕神經(jīng)炎癥反應，減少小鼠大腦梗死體積，降低顱腦損傷嚴重程度。Van der Auwera等［33］研究表明miR-425-5p通過影響某些基因（如：SH3PXD2A）表達，從而間接損傷大腦白質(zhì)。上述研究說明某些miRNAs有潛力成為早期診斷BIPI的潛在生物學標志物。

4 糖蛋白類生物學標志物

少突膠質(zhì)細胞髓鞘糖蛋白（oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性糖蛋白，分子量為120 kD左右。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)3種軸突生長抑制因子之一，其主要錨定于神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)髓鞘表面。早產(chǎn)兒發(fā)生顱腦損傷后，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）含量顯著增加，完成損傷修復反應，隨著時間延長，破壞程度逐漸減輕，患兒體內(nèi)NSE水平緩慢下降，OMgp繼之明顯升高，用以抑制神經(jīng)細胞修復反應。先前有研究發(fā)現(xiàn)OMgp缺失小鼠腦損傷發(fā)生后軸突再生能力明顯增強［34］。隨著研究進展，Koper-Lenkiewicz等［35］發(fā)現(xiàn)相對于NgR1（OMgp受體）野生型腦損傷患者，NgR1突變患者神經(jīng)損傷恢復功能明顯改善，由此可知，OMgp通過結(jié)合特定受體NgR1，抑制軸突生長、髓鞘形成和細胞增殖，阻礙神經(jīng)損傷修復進程。張軍等［36］研究表明腦損傷早產(chǎn)兒入院后6 h、3 d、7 d血清OMgp水平相較于無腦損傷組明顯升高，且損傷后第3日血清OMgp含量達到高峰。上述研究提示OMgp動態(tài)監(jiān)測對腦損傷早產(chǎn)兒的及時診斷、早期干預具有重要意義。

5 其他生物學標志物

除上述顱腦損傷標志分子，還有一些生物學標志物對判斷BIPI發(fā)生、嚴重程度及預后情況具有重要意義。早產(chǎn)兒腦組織損傷后，腦脊液或外周血中某類細胞因子（諸如IL-1、IL-6、TNF-α）的水平會迅速升高，因此，檢測這些因子水平變化能夠早期判斷顱腦損傷情況［37］。此外，一些羧酸類化合物（如乳酸、琥珀酸、γ-氨基丁酸）及氨基酸類代謝物質(zhì)（如丙氨酸、谷氨酸）均能在一定程度上展現(xiàn)出較高的診斷價值。Helbok等［38］的隊列研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦損傷發(fā)生后血清鐵蛋白含量呈現(xiàn)明顯上升趨勢，進一步的研究證實血清鐵蛋白水平高低既能反映近期預后也能反映遠期預后。另外，臨床實踐亦證明促紅細胞生成素、褪黑素等血清學標志物與BIPI密切相關(guān)，這些標志物不僅具備早期診斷效能，還能作為治療藥物減輕早產(chǎn)兒顱腦損傷程度，改善患兒預后［39］。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，一些腦損傷生物學標志物（如HMGB1、UCH-L1、24S-OHC、維生素D、lncRNAs、

miRNAs、OMgp等）以其靈活、簡便、及時、準確的特點日益受到重視。在這些標志物中，蛋白類生物學標志物（如UCU-L1、HMGB1）最為經(jīng)典且最為普遍，可以作為現(xiàn)有有創(chuàng)檢查的替代指標，然而為了更準確地應用于臨床，需要在更廣泛的患兒群體中進一步探索BIPI患兒體內(nèi)這些標志物的濃度范圍。近年來，一些新興生物學標志物（如lncRNAs、miRNAs、24S-HC、OMgp等）因其分子量小，易于透過血腦屏障進入外周循環(huán)，且具有含量豐富、能夠穩(wěn)定存在、便于檢測等優(yōu)點，同樣有望成為BIPI早期評估的優(yōu)良指標。值得注意的是，對于BIPI，維生素D不僅具有診斷價值，還能作為治療手段，抑制炎癥反應，促進損傷修復。此外，依靠單一的生物學標志物可能不足以對BIPI進行全面的診斷，多種生物學標志物聯(lián)合診斷、共同評估能夠明顯提高診斷效能，實現(xiàn)更高的特異度和靈敏度，從而為早產(chǎn)兒腦損傷的早期識別和管理提供更為精確的科學依據(jù)。

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（責任編輯：鄭巧蘭）