條件性恐懼消退記憶的編碼、鞏固、提取及其干預(yù)黃益霞

關(guān)鍵詞 條件性恐懼 消退記憶 編碼 鞏固 提取 干預(yù)

1 引言

條件性恐懼學(xué)習(xí)有助于人類在生存中辨別威脅和安全，從而迅速并有效地逃離或避開(kāi)危險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室中，條件性恐懼學(xué)習(xí)的研究通常基于巴普洛夫條件反射模型（pavlovian conditioning）：中性刺激（conditioned stimulus，CS，如中性面孔）與無(wú)條件恐懼刺激（unconditioned stimulus，US，如電擊）經(jīng)過(guò)多次匹配，個(gè)體則對(duì)CS 產(chǎn)生了條件性恐懼反應(yīng)（即CS+，習(xí)得恐懼的刺激），獲得恐懼記憶（fear memory）。然而病理性恐懼，如焦慮癥患者，他們對(duì)某個(gè)特定線索產(chǎn)生過(guò)度或持續(xù)的恐懼反應(yīng)，這嚴(yán)重影響個(gè)體的正常生活?，F(xiàn)如今，基于恐懼消退原理的暴露療法是臨床焦慮癥干預(yù)的有效手段（McLean et al.， 2022），但仍有部分患者出現(xiàn)恐懼恢復(fù)的現(xiàn)象（Singewald amp; Holmes， 2019）。因此，如何促進(jìn)和保持恐懼消退是當(dāng)前恐懼學(xué)習(xí)研究中的探索前沿與熱點(diǎn)問(wèn)題。

恐懼消退是指反復(fù)單獨(dú)呈現(xiàn)CS+ 而不再匹配US，從而逐漸降低個(gè)體對(duì)CS+ 的恐懼反應(yīng)。良好的消退學(xué)習(xí)能力不僅表現(xiàn)為成功消退，還表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間的消退保持。這提示深入了解及探究消退記憶編碼、鞏固和提取階段神經(jīng)機(jī)制的動(dòng)態(tài)變化或許有助于明晰焦慮障礙的病理機(jī)制。本文旨在系統(tǒng)闡述消退記憶三個(gè)階段的關(guān)鍵神經(jīng)基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上，探討各個(gè)階段調(diào)節(jié)消退記憶的前沿干預(yù)方法并展望未來(lái)的研究方向，以期為臨床焦慮障礙的治療提供幫助。

2 理解條件性恐懼消退

2.1 恐懼消退的實(shí)質(zhì)： 形成新的安全記憶

抑制性學(xué)習(xí)模型（inhibitory learning model）認(rèn)為恐懼消退并沒(méi)有消除原來(lái)的恐懼記憶，而是形成新的CS+ 不再預(yù)示著恐懼的安全聯(lián)結(jié)（CS+-noUS），即消退記憶（extinction memory）（Craske，Kircanski， et al.， 2008）。在恐懼消退后，再次單獨(dú)出現(xiàn)的CS+ 代表兩種意義：預(yù)測(cè)著US 的出現(xiàn)（CS+-US聯(lián)結(jié)），或預(yù)示著US 的消失（CS+-no US 聯(lián)結(jié)）。行為學(xué)證據(jù)表明，先前的恐懼記憶仍然存在。恐懼消退后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間或在不同于消退的情境中進(jìn)行消退回憶，恐懼會(huì)出現(xiàn)自發(fā)恢復(fù)；或者暴露于原來(lái)的US，恐懼會(huì)快速?gòu)?fù)原（Singewald amp; Holmes，2019）。神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了“消退記憶神經(jīng)元”（Zhang et al.， 2020），從另外的角度證實(shí)恐懼消退確實(shí)形成了新的消退記憶。

2.2 消退記憶的三階段：編碼、鞏固與提取

依據(jù)經(jīng)典條件性恐懼消退和回憶范式將消退記憶劃分為編碼、鞏固和提取三個(gè)階段：在被試形成對(duì)CS+ 的恐懼記憶后，進(jìn)行消退學(xué)習(xí)，反復(fù)單獨(dú)地呈現(xiàn)CS+ 而不跟隨US，為編碼階段（encoding）。在消退學(xué)習(xí)后記憶痕跡將由短時(shí)不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)時(shí)間牢固狀態(tài)，為記憶鞏固階段（consolidation）。記憶形成的兩階段理論認(rèn)為：記憶會(huì)在覺(jué)醒和睡眠時(shí)都進(jìn)行鞏固（Born amp; Wilhelm， 2012）。因此，鞏固大約持續(xù)24 小時(shí)，但具體時(shí)間仍不清楚。在恐懼消退24 小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后進(jìn)行消退回憶，多次單獨(dú)呈現(xiàn)CS+ 而不跟隨US，考察消退記憶保持情況，為提取階段（retrieval）。良好的消退記憶需要成功的編碼、鞏固和提取，明晰消退記憶不同階段的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制對(duì)促進(jìn)和保持恐懼消退有重要意義。

2.3 消退記憶的不穩(wěn)定性：恐懼自發(fā)恢復(fù)與續(xù)新

恐懼消退并不等同于遺忘：在恐懼消退后，隨著時(shí)間的推移，恐懼會(huì)自發(fā)恢復(fù)。Quirk（2002）在恐懼消退后0、1、2、4、6、10 和14 天分別考察老鼠的消退回憶效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第6 天消退記憶仍然保持，但在第10 和14 天恐懼完全恢復(fù)。焦慮癥患者在消退后2 周（Craske， Waters， et al.， 2008）、3 周（Gold et al.， 2020）的消退回憶保持不如健康被試。這些研究提示，恐懼消退后形成的消退記憶保持時(shí)間有限，就如背誦詩(shī)詞一樣，如果不重復(fù)背誦很快就會(huì)遺忘。

此外，消退記憶只有在消退發(fā)生的情境下才能成功提取。具體來(lái)說(shuō)，在情境A 中恐懼習(xí)得，情境B 中消退學(xué)習(xí)，消退回憶測(cè)試在情境A 或C 中會(huì)出現(xiàn)恐懼恢復(fù)，而在情境B 中消退卻仍然保持（Chenet al.， 2017）。這一現(xiàn)象表明消退記憶是具有情境依賴性的，只要將CS+ 移出消退情境就會(huì)損害消退記憶。綜上所述，新形成的消退記憶是不穩(wěn)定的，成功的消退學(xué)習(xí)并不能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期的消退效果。

3 消退記憶的神經(jīng)機(jī)制

3.1 以杏仁核與中腦多巴胺系統(tǒng)為核心的記憶編碼神經(jīng)回路

杏仁核是編碼消退記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，在消退學(xué)習(xí)期間抑制基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala，BLA）中N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受體會(huì)損害恐懼消退（Zimmerman amp; Maren， 2010），而在成功消退后抑制BLA 活動(dòng)則不影響消退回憶（Laurentamp; Westbrook， 2008）。最近的研究表明，在消退學(xué)習(xí)時(shí)，BLA 中會(huì)形成“消退記憶神經(jīng)元”，這些神經(jīng)元在消退回憶時(shí)被再次激活，損害它們則導(dǎo)致難以消退（Zhang et al.， 2020）。且這些神經(jīng)元與“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”高度重疊，這一類神經(jīng)元既引起消退也被獎(jiǎng)賞激活。這提示恐懼消退可能是一個(gè)獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)過(guò)程。依據(jù)厭惡與食欲系統(tǒng)理論（aversive andappetitive systems），厭惡與食欲兩種系統(tǒng)之間存在相互抑制作用，厭惡與恐懼類似，食欲系統(tǒng)與獎(jiǎng)賞有關(guān)（Laurent et al.， 2022）。我們可以這樣理解恐懼消退：在恐懼消退時(shí)，CS+ 后不再跟隨US 被認(rèn)為是一種獎(jiǎng)賞，它引起獎(jiǎng)賞系統(tǒng)激活并抑制厭惡系統(tǒng)。

消退記憶編碼的另一個(gè)關(guān)鍵神經(jīng)基礎(chǔ)是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area， VTA） 中的多巴胺（dopamine， DA）系統(tǒng)。消退學(xué)習(xí)早期的US 缺失會(huì)引起VTA 中DA 神經(jīng)元大量活動(dòng)，而在消退晚期這種活動(dòng)消失，抑制這種活動(dòng)則會(huì)阻礙恐懼消退（Salinas-Hern et al.， 2018）。這一神經(jīng)活動(dòng)是由預(yù)期錯(cuò)誤引起的。經(jīng)典的聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)理論認(rèn)為，預(yù)期和實(shí)際結(jié)果之間的差異，即預(yù)期錯(cuò)誤（predictionerror），是引起學(xué)習(xí)的關(guān)鍵因素（Schultz， 2016）。對(duì)于恐懼消退，當(dāng)?shù)谝淮纬霈F(xiàn)CS+ 而不跟隨US 時(shí)，預(yù)期與結(jié)果的不一致會(huì)引起預(yù)期更新，從而形成新的CS+-no US 聯(lián)結(jié)。

杏仁核中的“消退記憶神經(jīng)元”與中腦多巴胺系統(tǒng)都是消退記憶編碼的關(guān)鍵，那么兩者的關(guān)系如何？阻斷BLA中的多巴胺活動(dòng)會(huì)損害恐懼消退（Leeet al.， 2017），然而阻斷VTA 對(duì)BLA 的DA 投射不影響消退學(xué)習(xí)，而光遺傳學(xué)激活VTA中的DA神經(jīng)元提高了BLA 中與消退學(xué)習(xí)相關(guān)神經(jīng)活動(dòng)，反之，產(chǎn)生抑制作用（Luo et al.， 2018）。這些研究提示：多巴胺活動(dòng)確實(shí)會(huì)調(diào)節(jié)BLA 中消退記憶編碼，但BLA 中的多巴胺信號(hào)可能來(lái)自于其它區(qū)域。因此，未來(lái)需重點(diǎn)關(guān)注VTA 中的DA 是如何調(diào)控“消退記憶神經(jīng)元”對(duì)CS 的響應(yīng)。一方面，需要探索DA 的釋放源。伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）或許是候選區(qū)域，獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)會(huì)引起NAcc 興奮（DeJong et al.， 2019），并且預(yù)期錯(cuò)誤的神經(jīng)活動(dòng)部分由VTA-NAcc 之間的DA 活動(dòng)介導(dǎo)（Luo et al.，2018）。另一方面，需要探索BLA 中接收DA 信號(hào)的終端，比如BLA 中的中間神經(jīng)元細(xì)胞層也接收來(lái)自VTA 的DA 投射 （Aksoy-Aksel et al.， 2021）。

綜上所述，我們認(rèn)為消退學(xué)習(xí)可以分兩個(gè)階段來(lái)討論：引起消退學(xué)習(xí)開(kāi)始的神經(jīng)基礎(chǔ)—中腦多巴胺系統(tǒng)以及恐懼反應(yīng)逐漸降低的神經(jīng)基礎(chǔ)—杏仁核消退記憶的形成。這兩者構(gòu)成了消退記憶編碼回路：首先，預(yù)期錯(cuò)誤會(huì)引起VTA 等腦區(qū)釋放DA。釋放的DA 會(huì)投射到BLA 從而引起“消退記憶神經(jīng)元”的形成，但具體調(diào)節(jié)過(guò)程仍需探索（見(jiàn)圖1）。

3.2 以腹內(nèi)側(cè)前額葉為中心的記憶鞏固神經(jīng)回路

目前，研究者認(rèn)為內(nèi)側(cè)前額葉（medial prefrontalcortex，mPFC） 的邊緣下區(qū)（Infralimbic，IL， 對(duì)應(yīng)于人類的腹內(nèi)側(cè)前額葉，ventromedial prefrontalcortex，vmPFC）是消退記憶鞏固的關(guān)鍵腦區(qū)（Mareket al.， 2019）。在消退學(xué)習(xí)前損傷小鼠的IL 能夠正常消退，但損害了24 小時(shí)后的消退回憶 （Do-Monteet al.， 2015）。在成功消退后立即、2小時(shí)或4小時(shí)后損傷IL，只有立即損傷組的小鼠消退回憶失?。℉ugues et al.， 2004）。消退學(xué)習(xí)后數(shù)小時(shí)內(nèi)IL 會(huì)產(chǎn)生自發(fā)活動(dòng)，且活動(dòng)數(shù)量能預(yù)測(cè)24 小時(shí)后的消退回憶情況（Burgos-Robles et al.， 2007）。這些研究表明，邊緣下區(qū)在消退記憶初始編碼中不是關(guān)鍵的，但對(duì)之后的鞏固和提取是必要的。

消退學(xué)習(xí)后前額葉活動(dòng)依賴于杏仁核與海馬的信息輸入。BLA 與IL 的相互投射促進(jìn)消退記憶的鞏固，這一活動(dòng)在消退學(xué)習(xí)期間就已經(jīng)開(kāi)始（Sennet al.， 2014）。在消退期間抑制IL-BLA 聯(lián)結(jié)不損害當(dāng)前的消退學(xué)習(xí)，而損害了消退回憶（Bloodgoodet al.， 2018）。在消退學(xué)習(xí)后，IL 輸入可直接引起B(yǎng)LA 可塑性的變化（Cho et al.， 2013）。IL 對(duì)BLA 的輸入又反過(guò)來(lái)增強(qiáng)BLA-IL 投射（McGarryamp; Carter， 2017）。消退學(xué)習(xí)后腹側(cè)海馬（ventralhippocampal， VH）將消退記憶的情境信息輸入IL，標(biāo)準(zhǔn)的鞏固模型（standard consolidation model）認(rèn)為，新獲得的情景記憶最初存儲(chǔ)在海馬（hippocampal）中，然后被轉(zhuǎn)移到皮層長(zhǎng)期存儲(chǔ)（Squire， 1986）。在消退學(xué)習(xí)后，VH 內(nèi)神經(jīng)可塑性升高會(huì)增強(qiáng)IL 的興奮性（Kim amp; Cho， 2017）。條件性恐懼學(xué)習(xí)會(huì)降低VH-IL 聯(lián)結(jié)，而在條件性恐懼習(xí)得情境中的消退比新情境中的消退更有效地逆轉(zhuǎn)了這種減少（Soler-Cede?o et al.， 2019）。

消退學(xué)習(xí)后IL 中DA 活動(dòng)對(duì)消退記憶的鞏固尤為重要。在消退后立即抑制IL 中的D1 或D2受體的活動(dòng)會(huì)損害消退回憶（Hikind amp; Maroun，2008）。而藥物增強(qiáng)DA 神經(jīng)元活性會(huì)增強(qiáng)自發(fā)的vmPFC 活動(dòng)，并相應(yīng)地增強(qiáng)消退回憶（Gerlicher etal.， 2018）。Luo 等人（2018）在消退學(xué)習(xí)期間抑制VTA 對(duì)vmPFC 的DA 投射反而增強(qiáng)了消退回憶，這可能是由于VTA-mPFC 的DA 投射是趨近厭惡表達(dá)的（Weele et al.， 2019）。研究發(fā)現(xiàn)，前額葉與NAcc 之間的DA 活動(dòng)是表達(dá)條件性獎(jiǎng)賞行為的基礎(chǔ)（Otis et al.， 2017），因此，參與消退記憶鞏固的DA 信號(hào)可能來(lái)源于NAcc，但這需要研究證實(shí)。

綜上所述，消退記憶鞏固主要發(fā)生在IL 中，我們認(rèn)為，IL 神經(jīng)可塑性的變化有三方面來(lái)源：杏仁核主要傳遞CS+-no US 的條件性聯(lián)結(jié)，海馬輸入消退記憶情境信息，而DA 是IL 自發(fā)活動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素（見(jiàn)圖1）。

3.3 腹內(nèi)側(cè)前額葉與海馬調(diào)控消退記憶提取

依據(jù)抑制性學(xué)習(xí)模型，良好的消退回憶取決于CS+ 激活的是恐懼回路還是消退回路?？謶直磉_(dá)由前額葉的邊緣前區(qū)（prelimbic，PL）控制，PL 通過(guò)對(duì)BLA 輸入興奮性投射引起恐懼表達(dá)（Senn et al.，2014）。IL 通過(guò)對(duì)杏仁核自上而下的調(diào)控來(lái)抑制恐懼表達(dá)，其中抑制作用主要依賴于杏仁核中間神經(jīng)元細(xì)胞層（intercalated cells，ITC）。IL 可直接投射到ITC 從而抑制中央杏仁核（central amygdala，CEA）的恐懼輸出（Berretta et al.， 2005）?；蛘逫L直接投射到BLA，引起B(yǎng)LA向ITC 發(fā)送興奮性輸入，從而抑制CEA 輸出（Strobel et al.， 2015）。在消退情境中，VH 通過(guò)對(duì)IL 的興奮性投射來(lái)增加對(duì)杏仁核的前饋抑制（Marek et al.， 2018）。在非消退情境中，VH 激活PL，并對(duì)IL 提供前饋抑制來(lái)減少恐懼抑制（Wang et al.， 2016）。綜上所述，成功的消退記憶提取一方面需要IL 中的消退記憶被優(yōu)先激活，即消退記憶聯(lián)結(jié)更強(qiáng)；另一方面需要VH 中與消退情境有關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)，即提取情境與消退情境保持一致（見(jiàn)圖2）。

此外，成功的消退回憶還存在另外一種情況：?jiǎn)为?dú)呈現(xiàn)CS+ 時(shí)引起恐懼記憶但又立即被抑制了，即提取停止模型（retrieval stopping model），表明個(gè)體有意識(shí)地阻止負(fù)性思想入侵（Anderson amp;Floresco， 2022）。提取停止模式增加了消退保持的靈活性，無(wú)論在實(shí)驗(yàn)還是臨床中，當(dāng)個(gè)體意識(shí)到恐懼是不必要時(shí)，這種抑制作用便會(huì)主動(dòng)發(fā)生。與消退記憶提取神經(jīng)機(jī)制一致的是：前額葉是提供抑制的中心。研究發(fā)現(xiàn)提取停止期間會(huì)激活前額葉皮層（Guo et al.， 2018），且發(fā)現(xiàn)其對(duì)海馬、杏仁核、丘腦等區(qū)域的抑制性投射（Ap?valka et al.， 2022; Depueet al.， 2007）。提取停止模型為理解消退保持提供了新的視角：消退回憶時(shí)，CS+ 首先觸發(fā)的是恐懼記憶回路，但由于個(gè)體有意識(shí)地主動(dòng)抑制而減少其觸發(fā)，給消退回路的激活提供了機(jī)會(huì)。

4 消退記憶的干預(yù)

4.1 干預(yù)消退記憶編碼：增強(qiáng)預(yù)期誤差與口服認(rèn)知增強(qiáng)劑-DCS

在上文中提到，預(yù)期錯(cuò)誤引起的DA 活動(dòng)是引起消退記憶編碼的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，因此，增大預(yù)期錯(cuò)誤可以有效干預(yù)恐懼消退。目前，一種有效的操作是改變實(shí)際獲得的結(jié)果，如在消退階段使CS+ 后跟隨一個(gè)中性的、非厭惡的新穎刺激（Dunsmoor etal.， 2015; Lucas et al.， 2018）或者正性的獎(jiǎng)賞（Kelleret al.， 2020），這兩種方法都能增強(qiáng)消退效果及其保持。情緒性事件能夠增強(qiáng)記憶保持已經(jīng)被多方面證實(shí)（Kensinger amp; Ford， 2020），這提示使用正性記憶干擾負(fù)性記憶可能效果更優(yōu)。該方法的局限是其產(chǎn)生效果的神經(jīng)機(jī)制未得到明確，且未在臨床病人上進(jìn)行驗(yàn)證。一些獎(jiǎng)賞系統(tǒng)有問(wèn)題的患者可能難以從中獲利，比如抑郁癥患者。如果是DA 系統(tǒng)本身?yè)p傷的患者，可以考慮在恐懼消退時(shí)直接增加DA 水平，這很少有研究涉及（見(jiàn)圖3）。

由條件性恐懼消退記憶的神經(jīng)機(jī)制可知，BLA的NMDA 受體的激活是消退記憶編碼的基礎(chǔ)。健康被試在消退訓(xùn)練前口服DCS（D-cycloserine，部分NMDA 受體激動(dòng)劑）能通過(guò)降低消退回憶期間的杏仁核活動(dòng)，增強(qiáng)杏仁核-vmPFC 之間的功能連接來(lái)促進(jìn)消退記憶提取（Ebrahimi et al.， 2017， 2020）。與暴露療法相結(jié)合，DCS 對(duì)多種焦慮障礙的療效有促進(jìn)作用，比如社交焦慮障礙、強(qiáng)迫癥（Smits etal.， 2020; Xia et al.， 2015），然而在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD） 中沒(méi)有取得穩(wěn)定的效果（De Kleine et al.， 2015; Rothbaum et al.，2014）。事實(shí)上，PTSD 患者能成功消退，但消退回憶受損（Suarez-Jimenez et al.， 2020）， 即PTSD患者的腦區(qū)異?？赡茉陟柟袒蛱崛‰A段。這提示針對(duì)消退學(xué)習(xí)的DCS 起到的作用會(huì)非常小，因此，在選擇DCS 作為干預(yù)藥物時(shí)需要考慮患者的焦慮類型。

4.2 干預(yù)消退記憶鞏固：神經(jīng)調(diào)控與口服左旋多巴胺

目前，神經(jīng)調(diào)控可以通過(guò)干預(yù)vmPFC 活動(dòng)來(lái)增強(qiáng)恐懼消退，是一種非常有潛力的干預(yù)方法，但恐懼消退后對(duì)vmPFC 的神經(jīng)調(diào)控似乎并沒(méi)有起到積極作用。在消退后立即刺激vmPFC 可以降低消退回憶時(shí)的恐懼反應(yīng)，但這種效應(yīng)并不顯著（Van't Wout etal.， 2017）。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)消退訓(xùn)練后立即接收經(jīng)顱直流電（transcranial direct current stimulation，tDCS）陽(yáng)極刺激，反而損害了消退回憶，并將恐懼泛化到安全刺激上（Ney et al.， 2021）。對(duì)于目前的結(jié)果有兩種猜測(cè)，一是這種干預(yù)是有效的。我們不可否認(rèn)消退記憶鞏固需要vmPFC 的大量活動(dòng)，只是這個(gè)過(guò)程可能不只發(fā)生在消退后，尤其可能發(fā)生在睡眠，并且鞏固是持續(xù)性的。二是消退后立即的干預(yù)確實(shí)會(huì)阻礙記憶鞏固。有研究發(fā)現(xiàn)，在記憶重新激活后對(duì)背側(cè)前額葉的tDCS 刺激導(dǎo)致了對(duì)海馬體的冗余輸入，從而干擾了再鞏固過(guò)程（Marián et al.，2018）。據(jù)此，我們推測(cè)：消退后立即的vmPFC 過(guò)度激活（高于正常激活水平）可能反而干擾了正在進(jìn)行的記憶鞏固。或許可以嘗試在鞏固期間采取有間隔的重復(fù)干預(yù)，或者在睡眠中選擇合適的干預(yù)時(shí)間。

能有效作用于消退學(xué)習(xí)后的藥物主要為多巴胺受體激動(dòng)劑—左旋多巴胺（L-DOPA）。在消退訓(xùn)練后立即給予L-DOPA 可以增強(qiáng)被試的消退回憶，并且這種效果可以通過(guò)vmPFC 的激活來(lái)解釋（Gerlicheret al.， 2018）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，L-DOPA 的作用是依賴于消退結(jié)束時(shí)的狀態(tài)，成功消退后給藥能顯著降低消退回憶階段的皮膚電，而消退失敗后給藥無(wú)任何增強(qiáng)效果（Gerlicher et al.， 2019）。這提示L-DOPA要在確保主觀恐懼降低的暴露療法之后用藥才有效。另外，目前實(shí)驗(yàn)研究中選取的被試都為成年男性，一項(xiàng)研究檢驗(yàn)消退后L-DOPA 在女性PTSD 患者中的作用，發(fā)現(xiàn)L-DOPA 沒(méi)有增強(qiáng)消退回憶（Cisler et al.，2020），這提示該藥物在性別上的差異需慎重看待。

鞏固是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間過(guò)程，除了恐懼消退后立即的干預(yù)外，還可以結(jié)合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)和良好睡眠 （Bottaryet al.， 2020; Keyan amp; Bryant， 2019）。總之，目前雖已有一些干預(yù)消退記憶的方法，但仍需要進(jìn)一步思考和探索更多樣、更有效的方法（見(jiàn)圖3），爭(zhēng)取最大優(yōu)化臨床治療。

5 問(wèn)題與展望

目前，研究者在消退記憶的神經(jīng)機(jī)制和干預(yù)方法上都做了大量研究，但未來(lái)還需要關(guān)注以下幾個(gè)方面：

5.1 增強(qiáng)消退記憶的穩(wěn)定性：加深消退記憶痕跡與促進(jìn)消退泛化

消退記憶痕跡不如恐懼記憶痕跡那么深刻，會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。這提示我們未來(lái)需加深消退記憶痕跡。一方面，可以加強(qiáng)首次學(xué)習(xí)記憶痕跡，比如增加消退次數(shù)、增強(qiáng)情緒體驗(yàn)等。另一方面，采用反復(fù)訓(xùn)練，就如暴露療法，但合適的重復(fù)間隔、次數(shù)等至關(guān)重要。此外，療法的最終目標(biāo)不只在治療環(huán)境中或只對(duì)習(xí)得恐懼的原始刺激起作用，而是能遷移到其它地方，這就需要關(guān)注如何促進(jìn)消退泛化（extinction generalization）。對(duì)與恐懼相關(guān)的多個(gè)刺激進(jìn)行消退，可以減少對(duì)新刺激和原始恐懼刺激的恐懼反應(yīng)（Waters et al.， 2018）。為了更有效地促進(jìn)消退泛化，可以參考基于知覺(jué)、分類和概念的恐懼泛化（雷怡等， 2017）。通過(guò)分析患者的恐懼泛化規(guī)則，找出合適的消退對(duì)象。為了能在不同情境中消退提取成功，直接在多種情境中進(jìn)行消退可以取得良好的效果（Shiban et al.， 2015）。目前沒(méi)有其它方法可以削弱消退記憶的情境特異性，最終的突破點(diǎn)可能還是得聚焦到如何促進(jìn)刺激間的消退泛化。

5.2 擴(kuò)充消退記憶各階段的神經(jīng)機(jī)制

目前對(duì)消退記憶各階段神經(jīng)基礎(chǔ)的了解還不夠全面和清晰，未來(lái)研究還需要重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：（1）豐富消退記憶編碼的神經(jīng)機(jī)制。本文初步提出消退記憶編碼神經(jīng)回路，這一假說(shuō)需得到后續(xù)驗(yàn)證。此外，海馬也參與消退記憶編碼（Lacagninaet al.， 2019），其作用需詳細(xì)討論。（2）探討多巴胺系統(tǒng)對(duì)消退記憶的調(diào)控機(jī)制。消退記憶編碼與鞏固都受DA活動(dòng)的調(diào)控，但目前DA的釋放源在哪里、具體的調(diào)控機(jī)制等都還未知。（3）關(guān)注消退記憶鞏固其它時(shí)期前額葉的活動(dòng)變化。記憶鞏固是一個(gè)連續(xù)發(fā)生的過(guò)程，未來(lái)除了需要繼續(xù)探索消退學(xué)習(xí)后早期鞏固的前額葉活動(dòng)，還可以關(guān)注睡眠時(shí)前額葉的變化及其對(duì)記憶鞏固的作用。（4）擴(kuò)充對(duì)消退回憶的理論解釋。目前對(duì)消退學(xué)習(xí)的認(rèn)識(shí)主要從抑制性學(xué)習(xí)模型出發(fā)，提取停止模型首次從新的角度來(lái)理解消退回憶。未來(lái)需繼續(xù)探討兩種理論的關(guān)系以及消退記憶是如何被CS+ 觸發(fā)的，這需要從理論和神經(jīng)層面進(jìn)行解釋。

5.3 增強(qiáng)恐懼消退的新方向：干預(yù)消退記憶提取

綜合前人文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)幾乎沒(méi)有將消退回憶作為干預(yù)靶點(diǎn)的研究。但實(shí)際上，消退回憶階段不僅是衡量消退保持情況，也是再次消退學(xué)習(xí)。且許多恐懼相關(guān)患者在消退回憶時(shí)表現(xiàn)為vmPFC 激活不足（Suarez-Jimenez et al.， 2020）。因此，在這一階段的干預(yù)對(duì)患者至少有兩層重要意義：促進(jìn)異常的神經(jīng)機(jī)制回歸正常和增強(qiáng)消退記憶鞏固。神經(jīng)調(diào)控有望在消退記憶提取期間有效增強(qiáng)vmPFC 活動(dòng)，未來(lái)需要探索合適的干預(yù)時(shí)間點(diǎn)（消退回憶前或期間）、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)以及具體調(diào)控參數(shù)。此外，在消退學(xué)習(xí)前的正性情緒誘導(dǎo)可以減少恐懼復(fù)發(fā)（Zbozinek et al.，2015），這提示消退回憶時(shí)可配合正性情緒誘導(dǎo)。加強(qiáng)記憶痕跡的方法除了再認(rèn)還有復(fù)述。目前實(shí)驗(yàn)室的消退回憶實(shí)質(zhì)上是再認(rèn)，而更好的記憶方法是復(fù)述，讓被試沒(méi)有線索地回憶上次學(xué)習(xí)了什么，這在實(shí)驗(yàn)室中如何實(shí)現(xiàn)還需要進(jìn)一步研究（見(jiàn)圖 3 ）。