垂體瘤患者術(shù)后短期嗅覺(jué)下降的影響因素分析與模型建立

【摘要】 目的 開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證一套實(shí)用的預(yù)測(cè)工具，用于可靠地預(yù)測(cè)垂體瘤患者行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻腔-蝶竇垂體病損切除術(shù)后3個(gè)月的嗅覺(jué)變化情況。方法 回顧性分析2018年1月—2023年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診垂體瘤并行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻腔-蝶竇垂體病損切除術(shù)治療的348例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床資料、影像學(xué)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等數(shù)據(jù)，按照7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，將單因素分析中結(jié)果Plt;0.05的臨床特征繼續(xù)進(jìn)行多因素分析，使用多因素分析中有意義的變量建立列線圖并通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線與Calibration plot曲線反映模型性能。最后，本研究繪制了臨床影響曲線，直觀展現(xiàn)模型的臨床預(yù)測(cè)效益。結(jié)果 腫瘤復(fù)發(fā)、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、腫瘤大小和術(shù)后鼻腔沖洗是影響垂體瘤患者術(shù)后嗅覺(jué)狀況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于這些因素建立的列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)能力和臨床效益。結(jié)論 本研究成功建立了一種列線圖模型，為垂體瘤患者術(shù)后嗅覺(jué)改變提供了一種有效可靠的預(yù)測(cè)工具。該模型有助于臨床醫(yī)生在術(shù)前評(píng)估患者的嗅覺(jué)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)術(shù)中操作策略，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。此外，該研究為未來(lái)的臨床研究提供了新的思路，有望進(jìn)一步提高垂體瘤患者的術(shù)后生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 垂體瘤；預(yù)后模型；列線圖；Logistic回歸；經(jīng)鼻神經(jīng)內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）04-0412-06

Analysis of factors influencing short-term olfactory decline and model establishment in postoperative pituitary adenoma patients CHENG Yu， HU Hongwei， WANG Zhipeng， YUAN Liujie， FAN Yuechao.Department of Neurosurgery， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221002， China

Corresponding author： FAN Yuechao

Abstract： Objective To develop and validate a practical predictive tool to reliably forecast olfactory changes in patients with pituitary adenomas three months after surgery of endoscopic transnasal transsphenoidal pituitary tumor resection. Methods The data of 348 patients diagnosed with pituitary adenomas and underwent endoscopic transnasal tumor resection at the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 2018 to January 2023 were analyzed. The data included demographic information， clinical details， imaging indicators and laboratory results. Patients were randomly divided into training and testing sets in a 7∶3 ratio. Clinical characteristics with a Plt;0.05 in univariate analysis were further analyzed by using multivariate analysis. A nomogram was established based on significant variables from the multivariate analysis， and model performance was assessed using receiver operating characteristic（ROC） curve and Calibration plot curve. Finally， clinical influence curves were plotted to visually demonstrate the model’s clinical predictive benefits. Results Tumor recurrence， nasal septal mucosal flap elevation method， tumor size， and postoperative nasal irrigation were identified as independent risk factors affecting postoperative olfactory status in pituitary adenoma patients. The nomogram model based on these factors demonstrated good predictive ability and clinical utility. Conclusions This study successfully established a nomogram model that provides an effective and reliable predictive tool for postoperative olfactory changes in patients with pituitary adenomas.The model aids clinicians in preoperatively assessing the risk of olfactory dysfunction， guiding intraoperative strategies and reducing postoperative complications. Furthermore， this research provides new insights for future clinical studies， with the potential to enhance the postoperative quality of life for patients with pituitary adenomas.

Key words： pituitary adenoma; prognostic model; nomogram; logistic regression; transnasal nerve endoscopic resection of the pituitary tumor

基金項(xiàng)目：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院院級(jí)科研項(xiàng)目（2021ZA40）

作者單位：221002 徐州，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：范月超

垂體瘤是臨床上常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的12%～19%。手術(shù)切除是垂體腺瘤的主要治療方式^[1]。與傳統(tǒng)開(kāi)顱手術(shù)相比，經(jīng)鼻蝶竇神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療垂體腺瘤因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短而具有明顯的優(yōu)勢(shì)^[2]。盡管如此，術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥如尿崩癥、電解質(zhì)紊亂、視力視野受損等依然難以避免^[3]。其中經(jīng)鼻蝶竇神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)后患者的嗅覺(jué)減退癥狀往往容易被忽視^[4]。但是，嗅覺(jué)是一種重要的感官輸入，影響著許多日?；顒?dòng)。研究顯示嗅覺(jué)功能障礙會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著下降，尤其是在食物攝入、安全、個(gè)人衛(wèi)生和性功能方面，部分患者還有可能會(huì)由此引起抑郁癥狀^[5-7]。由于垂體瘤患者術(shù)后嗅覺(jué)減退發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間存在差異。因此建立和完善一個(gè)可供患者和臨床醫(yī)生參考的垂體瘤術(shù)后嗅覺(jué)改變的預(yù)后模型具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。

目前，盡管已有研究關(guān)注術(shù)后嗅覺(jué)減退的發(fā)生發(fā)展，但缺乏對(duì)該現(xiàn)象的系統(tǒng)性評(píng)估和預(yù)測(cè)工具^[8]。此外，現(xiàn)有研究多為樣本量有限的回顧性分析，且多側(cè)重于單一因素的探討，缺乏綜合性的預(yù)測(cè)模型。因此，建立和完善一個(gè)可供患者和臨床醫(yī)生參考的垂體瘤術(shù)后嗅覺(jué)改變的預(yù)后模型具有重要的臨床意義^[9]。本研究創(chuàng)新性地采用了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2018年1月—2023年1月收集的大樣本數(shù)據(jù)，并首次結(jié)合多因素分析和Nomogram模型，綜合評(píng)估影響嗅覺(jué)改變的多種因素。Nomogram作為一種可視化的數(shù)學(xué)模型和預(yù)測(cè)工具，已在各種疾病的預(yù)后預(yù)測(cè)中廣泛應(yīng)用，其在臨床實(shí)踐中的價(jià)值已得到充分驗(yàn)證^[10]。本研究旨在通過(guò)建立一個(gè)可靠的Nomogram模型，預(yù)測(cè)垂體瘤患者行經(jīng)鼻蝶竇神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后嗅覺(jué)改變的風(fēng)險(xiǎn)，并驗(yàn)證該模型的預(yù)測(cè)效能。此舉不僅填補(bǔ)了現(xiàn)有研究的空白，還為臨床實(shí)踐提供了一種新穎的工具，有助于術(shù)前患者咨詢和術(shù)后管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入348例患者，其中嗅覺(jué)下降組60例，嗅覺(jué)良好組288例。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及術(shù)后病理確診為垂體瘤并行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻腔-蝶竇垂體病損切除術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有嗅覺(jué)功能障礙、鼻腔或鼻竇疾病等病史；（2）合并鞍區(qū)其他病變；（3）臨床資料不完整；（4）器官功能?chē)?yán)重異常的；（5）年齡＜18歲。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 研究變量 記錄每個(gè)受試者的年齡、性別、住院時(shí)間、慢性病史（糖尿病史/高血壓史）、術(shù)前癥狀（惡心嘔吐/頭痛）；術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查（血鉀/促腎上腺皮質(zhì)激素/皮質(zhì)醇/催乳素/生長(zhǎng)激素）；Knosp分級(jí)；是否累計(jì)海綿竇、視交叉受壓、視力改變、視野改變；腫瘤復(fù)發(fā)；腫瘤大?。荒[瘤質(zhì)地；切除范圍；抬高鼻中隔黏膜瓣方式；手術(shù)時(shí)長(zhǎng)；是否存在術(shù)中腦脊液漏；是否存在術(shù)后尿崩癥；是否進(jìn)行術(shù)后生理鹽水沖洗。

1.2.2 預(yù)后評(píng)價(jià) 使用嗅覺(jué)障礙自我診斷測(cè)試評(píng)分表對(duì)患者的嗅覺(jué)功能進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估分別在患者的術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行。使用標(biāo)準(zhǔn)化氣味識(shí)別測(cè)試，根據(jù)嗅覺(jué)梯度由高到低的評(píng)估項(xiàng)物品分別為汽油、咖啡、薄荷、麻油和蘋(píng)果，患者依此評(píng)估自己的嗅覺(jué)功能，得分在1（完全聞不到）到5（能聞到并且能明確識(shí)別）之間。綜合考慮患者嗅覺(jué)變化對(duì)生活質(zhì)量的影響及嗅覺(jué)問(wèn)題伴隨其他癥狀（如味覺(jué)改變、鼻塞、頭痛等）。將三項(xiàng)的得分相加，總分范圍為8～40分，得分在32～40分之間被定義為嗅覺(jué)功能正?；蜉p微異常，得分在24～31分之間被定義為嗅覺(jué)功能中度異常，得分在16～23分之間被定義為嗅覺(jué)功能?chē)?yán)重異常，得分在8～15分之間被定義為嗅覺(jué)功能極其嚴(yán)重異常，依次對(duì)比術(shù)前和術(shù)后患者嗅覺(jué)情況，判斷患者術(shù)后是否存在明顯嗅覺(jué)變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)348例垂體瘤患者術(shù)后3個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了嗅覺(jué)變化因素的分析，包括單因素和多因素研究，以識(shí)別相關(guān)因素和風(fēng)險(xiǎn)。單因素分析中，定量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，對(duì)定量數(shù)據(jù)使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性數(shù)據(jù)用率（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)。嗅覺(jué)變化與多個(gè)變量的關(guān)系通過(guò)Logistic回歸分析進(jìn)行評(píng)估。單因素分析中P值小于0.05的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，以確認(rèn)其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。以Plt;0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并將這些變量納入Nomogram。數(shù)據(jù)分析使用了IBM SPSS 23.0軟件。

2 結(jié) 果

2.1 垂體瘤患者術(shù)后3個(gè)月嗅覺(jué)下降危險(xiǎn)因素單因素 Logistic 分析結(jié)果顯示，腫瘤復(fù)發(fā)、Knosp分級(jí)、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、切除范圍、術(shù)后鼻腔沖洗和垂體瘤患者術(shù)后3個(gè)月嗅覺(jué)有關(guān)（Plt;0.05）。優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）顯示了垂體瘤患者術(shù)后3個(gè)月嗅覺(jué)下降的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。在多因素Logistic回歸分析中，腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、術(shù)后鼻腔沖洗等變量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。因此，腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、術(shù)后生理鹽水沖洗鼻腔是垂體瘤患者術(shù)后3個(gè)月嗅覺(jué)下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 Nomogram的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證 在本研究中，按照7∶3的比例隨機(jī)將所有患者分配到訓(xùn)練集（244例） 和驗(yàn)證集（104例）中，結(jié)合表2的Logistic回歸分析結(jié)果開(kāi)發(fā)Nomogram（圖1），并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線圖（圖2）與校準(zhǔn)曲線圖（圖3）來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果和觀察到的實(shí)際結(jié)果之間的一致性，訓(xùn)練集ROC=0.860 1，測(cè)試集ROC=0.860 2，說(shuō)明Nomogram有較好的預(yù)測(cè)能力。最后，繪制臨床影響曲線圖（圖4），用于評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床實(shí)用性，并將其可視化。

3 討 論

人類(lèi)的嗅覺(jué)依賴于覆蓋在鼻腔頂部的嗅上皮，嗅上皮中的嗅覺(jué)感受器細(xì)胞感知?dú)馕斗肿?，并將這些化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)纖維傳遞到嗅球。嗅球再將這些信號(hào)進(jìn)行初步處理并整合，最后傳送至大腦的嗅皮層以及關(guān)聯(lián)區(qū)域從而產(chǎn)生嗅覺(jué)^[11-12]。其中會(huì)引起嗅覺(jué)下降的原因有很多，如鼻或鼻竇感染、化學(xué)物質(zhì)暴露和污染物、牙齒問(wèn)題、藥物使用、糖尿病和高血壓等慢性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病或正常衰老^[13]。對(duì)于手術(shù)患者，術(shù)中操作對(duì)患者的嗅覺(jué)影響尤為突出。本研究發(fā)現(xiàn)，抬高鼻中隔黏膜瓣方式、腫瘤大小、腫瘤復(fù)發(fā)和術(shù)后鼻腔沖洗等因素和垂體瘤患者術(shù)后嗅覺(jué)改變密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，較大的腫瘤往往意味著不良的嗅覺(jué)結(jié)局。腫瘤的大小可以通過(guò)多種方式影響嗅覺(jué)結(jié)果。一方面，較大的垂體瘤可能會(huì)壓迫或侵蝕鄰近的嗅覺(jué)神經(jīng)和嗅球，直接影響嗅覺(jué)功能。手術(shù)過(guò)程中較大的腫瘤需要更廣泛的切除范圍，增加了對(duì)嗅覺(jué)相關(guān)結(jié)構(gòu)的損傷風(fēng)險(xiǎn)^[14]。同理，較大的腫瘤往往要求更大的開(kāi)窗直徑以獲得足夠暴露并進(jìn)入鞍底，也會(huì)不可避免地累及相關(guān)嗅覺(jué)感受區(qū)域^[15]。另一方面，大腫瘤手術(shù)難度更高，操作時(shí)間更長(zhǎng)，增加了對(duì)周?chē)＝M織和嗅覺(jué)結(jié)構(gòu)的潛在損傷^[16]。

在手術(shù)過(guò)程中，為了提供手術(shù)視野以及保護(hù)鼻中隔等，經(jīng)常需要抬高患者的鼻中隔黏膜瓣^[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用冷刀進(jìn)行皮瓣抬高相比燒灼法對(duì)患者的嗅覺(jué)影響明顯更小。這可能是由于熱灼傷鼻腔黏膜黏液-纖毛系統(tǒng)導(dǎo)致的。Hong等^[18]的研究表明，凝固模式電灼導(dǎo)致高達(dá)76.9%的上皮細(xì)胞損失，而冷刀手術(shù)僅導(dǎo)致20%的上皮細(xì)胞損失。這和本研究的研究結(jié)果高度一致，因此，術(shù)中為更好地保護(hù)患者的嗅覺(jué)功能，應(yīng)極力限制電凝的使用次數(shù)和使用時(shí)間^[18]。

針對(duì)復(fù)發(fā)腫瘤的二次手術(shù)也會(huì)增加患者嗅覺(jué)下降的風(fēng)險(xiǎn)。第一次手術(shù)后，術(shù)區(qū)可能會(huì)形成疤痕組織和粘連，增加了二次手術(shù)的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)。這些疤痕和粘連可能影響嗅覺(jué)神經(jīng)的完整性^[19]。此外，針對(duì)術(shù)后1周確定無(wú)腦脊液鼻漏存在的垂體瘤患者，本研究發(fā)現(xiàn)采用0.9%氯化鈉溶液對(duì)術(shù)后患者實(shí)施鼻腔沖洗治療，可有效改善患者的嗅覺(jué)功能。術(shù)后鼻黏膜的再生通常需要2～3個(gè)月，在這段時(shí)間內(nèi)，通過(guò)進(jìn)行規(guī)律的鼻腔沖洗可以有效預(yù)防鼻腔感染，同時(shí)減少炎癥發(fā)生發(fā)展的可能^[20]。另外鼻腔沖洗可以有效提高黏膜纖維功能，加快鼻腔上皮的軟化，幫助患者清除鼻道竇口復(fù)合體中的分泌物及結(jié)痂，同時(shí)還能確保鼻腔及鼻竇的引流通暢^[21]。因此，鼻腔沖洗目前已被納入鼻腔及鼻竇各種疾病的治療中^[22]。

在臨床應(yīng)用前景方面，本研究開(kāi)發(fā)的Nomogram模型可以為垂體瘤患者術(shù)后嗅覺(jué)下降的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供有效幫助。臨床醫(yī)生可以利用這一模型在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而制定更優(yōu)化的治療和康復(fù)計(jì)劃。這一工具還可以幫助醫(yī)生在術(shù)前與患者溝通潛在的嗅覺(jué)損傷風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)患者的術(shù)前知情同意過(guò)程。Nomogram模型還可以作為未來(lái)研究的基礎(chǔ)，幫助探索其他潛在的影響嗅覺(jué)功能的因素，進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)模型。

本研究也不可避免地存在一些問(wèn)題：（1）病例源于單一中心，缺乏可靠的外部驗(yàn)證；（2）嗅覺(jué)障礙自我診斷測(cè)試評(píng)分表屬于患者主觀評(píng)分，數(shù)據(jù)可能部分失真；（3）難以避免選擇偏差；（4）未收錄相關(guān)變量反應(yīng)患者的術(shù)后管理情況。

對(duì)模型的改進(jìn)方面，未來(lái)的研究可以考慮加入更多的生物標(biāo)志物和術(shù)后康復(fù)措施相關(guān)變量，以提高模型的預(yù)測(cè)精度和臨床適用性。此外，應(yīng)用更復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如支持向量機(jī)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，可以更好地捕捉數(shù)據(jù)中的非線性關(guān)系和復(fù)雜交互效應(yīng)，進(jìn)一步提升模型的穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性。未來(lái)研究建議通過(guò)多中心研究和更大的樣本量來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)果，提高模型的普適性。其次，應(yīng)采用客觀的嗅覺(jué)測(cè)試方法，以減少主觀評(píng)分的偏差。最后，深入研究術(shù)后管理對(duì)嗅覺(jué)恢復(fù)的影響，探索不同干預(yù)措施的有效性，為改進(jìn)臨床實(shí)踐提供有力支持。綜上所述，本研究表明，腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、術(shù)后鼻腔沖洗是垂體瘤患者術(shù)后3個(gè)月嗅覺(jué)下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。依此建立的Nomogram可以為垂體瘤患者提供可靠的術(shù)后嗅覺(jué)預(yù)測(cè)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：程宇負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及分析、解釋數(shù)據(jù)；胡宏偉負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)；王志鵬、袁留杰負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋數(shù)據(jù)；范月超負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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（收稿2024-05-06 修回2024-06-18）