丙戊酸鈉聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療難治性癲癇的效果評價

【摘要】 目的 研究丙戊酸鈉聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療難治性癲癇的效果。

方法 選擇2021年1月至2022年6月收治的60例難治性癲癇患兒為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表分為對照組、聯(lián)合組，各30例。對照組采用丙戊酸鈉口服液治療，聯(lián)合組采用丙戊酸鈉口服液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療。比較兩組臨床療效、治療前、治療8周后、治療16周后癲癇發(fā)作頻次、認知功能（定向力、計算力、語言能力、記憶力）、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、α-突觸核蛋白（α-syn）、熱休克蛋白70（HSP70）水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。

結(jié)果 聯(lián)合組臨床總有效率為93.33%，對照組臨床總有效率為70.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前相比，兩組治療8周、16周后癲癇發(fā)作頻次均降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.001）；與治療前相比，兩組治療8周、16周后定向力、計算力、語言能力、記憶力評分均升高，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.001）；與治療前相比，兩組治療8周、16周后血清GFAP、NSE、α-syn、HSP70水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.001）；聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論 采用丙戊酸鈉口服液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療難治性癲癇患兒臨床療效更高，可顯著緩解癲癇發(fā)作及神經(jīng)功能損傷，提高認知功能，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 丙戊酸鈉；鼠神經(jīng)生長因子；難治性癲癇；α-突觸核蛋白；熱休克蛋白70

中圖分類號：R729"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.009

Evaluation of the effect of sodium valproate combined with murine nerve growth factor in the treatment of refractory epilepsy

WANG Jing， ZHENG Heli， WANG Zhan， GUAN Liujuan

（Department of Pediatric Neurology， Zhoukou Maternal and Child Health Hospital， Zhoukou 466000， Henan， China）

【Abstract】 Objective To study the effect of sodium valproate combined with murine nerve growth factor in the treatment of refractory epilepsy.

Methods 60 cases of children with refractory epilepsy admitted to hospital from January 2021 to June 2022 were selected as research subjects. And they were divided into control group and combination group according to random number table， with 30 cases in each group. The control group were treated with sodium valproate oral solution， and the combination group were treated with sodium valproate oral solution combined with murine nerve growth factor. And then， clinical efficacy， seizure frequency before treatment， after 8 weeks of treatment， and after 16 weeks of treatment as well as cognitive function （orientation， calculation， language ability， memory）， serum glial fibrillary acidic protein （GFAP）， neuron-specific enolase （NSE）， α-synuclein （α-syn）， heat shock protein 70 （HSP70） levels， and the incidence of adverse effects were compared between the two groups.

Results The total clinical effective rate of the combination group was 93.33%， and the total clinical effective rate of the control group was 70.00%， and difference was statistically significant （Plt;0.05）. Compared with that before treatment， the seizure frequency was lower in both groups after 8 and 16 weeks of treatment， and it was lower in the combination group than in the control group （Plt;0.001）. Compared with those before treatment， orientation， numeracy， language ability and memory scores were higher in the 2 groups after 8 and 16 weeks of treatment， and those in the combination group were higher than those in the control group （Plt;0.001）. Compared with those before treatment， serum GFAP， NSE， α-syn and HSP70 levels were lower in the 2 groups after 8 and 16 weeks of treatment， and those of the combination group were lower than those of the control group （Plt;0.001）.The total incidence of adverse reactions in the combination group was 13.33%， while the total incidence of adverse reactions in the control group was 6.67%， and difference between the two groups was not statistically significant（Pgt;0.05）.

Conclusion Sodium valproate oral solution combined with murine nerve growth factor for the treatment of children with refractory epilepsy has higher clinical efficacy， which can significantly alleviate seizures and neurological impairment， improve cognitive function， and has certain degree of safety.

【Keywords】 sodium valproate; murine nerve growth factor; refractory epilepsy; α-synuclein （α-syn））; heat shock protein 70 （HSP70）

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，具有突發(fā)性、反復(fù)性和暫時性等特點，尤其在兒童群體中發(fā)病率較高。長期、頻繁的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，嚴重影響患兒的身心健康［1］。目前，口服藥物控制是臨床治療兒童癲癇的首選方案，但約有1/3的患兒在藥物控制上效果不佳，發(fā)展為難治性癲癇［2］。針對難治性癲癇的患兒，臨床治療仍采用常規(guī)抗癲癇藥物，其中丙戊酸鈉口服液被認為是廣譜抗癲癇藥物，但單一用藥的療效往往有限［3］。鼠神經(jīng)生長因子能夠促進神經(jīng)生長及修復(fù)，減輕癲癇發(fā)作時腦組織的損傷［4］。本研究擬探討丙戊酸鈉口服液與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合治療難治性癲癇患兒的臨床效果，以期為臨床治療難治性癲癇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院倫理委員會審批通過，選取于我院就診（2021年1月至2022年6月）的難治性癲癇患兒60例，按隨機數(shù)字表分為對照組（30例）、聯(lián)合組（30例）。其中對照組男17例，女13例；年齡5～14歲，平均（8.93±1.96）歲；病程3～6年，平均（4.78±0.59）年。聯(lián)合組男15例，女15例；年齡6～15歲，平均（9.14±1.56）歲；病程4～6年，平均（4.91±0.51）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合難治性癲癇診斷標準［5］；②臨床資料完整；③已征得患兒家屬同意。排除標準：①顱腦感染；②神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常；③重大創(chuàng)傷或手術(shù)史；④顱內(nèi)腫瘤；⑤不耐受本研究相關(guān)藥物。

1.3 治療方法

對照組：給予丙戊酸鈉口服液［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20041435］，初始劑量15～20 mg/（kg·d），根據(jù)患兒情況逐漸增加劑量，最高至60 mg/（kg·d）。聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長因子（武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準字S20060051），20 μg/次，肌肉注射，1次/d。兩組均連續(xù)治療16周。

1.4 療效判定標準

①完全控制：癲癇發(fā)作次數(shù)減少90%以上；②顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少75%～90%；③有效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～74%；④無效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%以下。臨床總有效率=（總例數(shù)-無效）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

①臨床療效；②治療前、治療8周后、治療16周后癲癇發(fā)作頻次；③采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）于治療前、治療8周后、治療16周后評估患兒認知功能，包含定向力（0～10分）、計算力（0～5分）、語言能力（0～5分）、記憶力（0～5分），得分越低認知功能越差；④分別于治療前、治療8周后、治療16周后采集患兒外周靜脈血（空腹），離心（時間5 min，轉(zhuǎn)速3500 r/min）后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（試劑盒廠家：Biomatik）檢測血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、α-突觸核蛋白（α-syn）、熱休克蛋白70（HSP70）水平；⑤不良反應(yīng)（嗜睡、頭暈、乏力）發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

所收集的數(shù)據(jù)直接錄入統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)" 果

2.1 臨床療效比較

聯(lián)合組的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 癲癇發(fā)作頻次的比較

與治療前相比，兩組治療8周、16周后癲癇發(fā)作頻次均降低（P＜0.05），聯(lián)合組降低幅度大于對照組（P＜0.001）。見表2。

2.3 認知功能的比較

與治療前相比，兩組治療8周、16周后定向力、計算力、語言能力、記憶力評分均升高（P＜0.05），聯(lián)合組升高幅度大于對照組（P＜0.001）。見表3。

2.4 血清GFAP、NSE、α-syn、HSP70水平的比較

與治療前相比，兩組治療8周、16周后血清GFAP、NSE、α-syn、HSP70水平均降低（P＜0.05），聯(lián)合組降低幅度大于對照組（P＜0.001）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率（13.33%）與對照組（6.67%）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3 討" 論

難治性癲癇的發(fā)病機制尚未明確。有研究指出，這可能與電壓門控離子通道異常、多藥耐藥相關(guān)蛋白以及細胞凋亡等因素有關(guān)［6］。兒童正處于生長發(fā)育期，癲癇的反復(fù)發(fā)作可能對腦功能造成損傷，影響智力［7］。因此，探究有效的抗癲癇治療方案是臨床研究的重點方向。臨床治療難治性癲癇的方法包括藥物、手術(shù)和心理治療等。然而，手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，心理治療的實施難度也較高，因此藥物治療因其簡單有效，成為抗癲癇的首選治療方式［8］。丙戊酸鈉口服液能夠通過調(diào)控γ氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)介質(zhì)，增強突觸獲得的信號率，同時降低神經(jīng)元的興奮性，從而發(fā)揮抗癲癇的效果［9］。鼠神經(jīng)生長因子則可以調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，抑制腦神經(jīng)元異常過度放電，減輕神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)損傷，促進神經(jīng)纖維和神經(jīng)細胞的生長與發(fā)育，從而幫助恢復(fù)神經(jīng)功能。同時，它還可以抑制白細胞介素-6等炎性介質(zhì)的表達，減輕腦組織的炎性損傷［10］。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療8周和16周后聯(lián)合組顯著提高了定向力、計算力、語言能力和記憶力評分。這表明，采用丙戊酸鈉口服液與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合治療可以有效提高難治性癲癇患兒的認知功能。這可能是因為鼠神經(jīng)生長因子有助于促進患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，并對認知功能產(chǎn)生積極影響。與丙戊酸鈉口服液聯(lián)合用藥可產(chǎn)生復(fù)合效應(yīng)，進一步控制癲癇發(fā)作，修復(fù)受損的腦組織，促進患兒認知功能的恢復(fù)［11］。黃凌鋒等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，α-syn和HSP70水平的變化受機體炎癥程度及認知功能的影響。當這兩者異常高表達時，會誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，加速細胞凋亡，從而損害神經(jīng)元及其認知功能。癲癇發(fā)作會對神經(jīng)組織造成損傷，GFAP和NSE是與神經(jīng)損傷相關(guān)的因子，其水平與神經(jīng)損傷程度呈正比［13-15］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療8周和16周后，聯(lián)合組顯著降低了血清GFAP、NSE、α-syn和HSP70水平，這說明丙戊酸鈉口服液與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合用藥可以有效減輕患兒的神經(jīng)損傷，降低癲癇發(fā)作頻率。其原因可能在于，丙戊酸鈉口服液與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合用藥可以進一步增強對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控作用，更有利于促進神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究的數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，聯(lián)合組的臨床總有效率較高，治療8周和16周后癲癇發(fā)作頻率均顯著降低，進一步證實了聯(lián)合組的用藥方案在臨床療效上的優(yōu)勢。此外，兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在丙戊酸鈉口服液基礎(chǔ)上輔以鼠神經(jīng)生長因子不會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險，其安全性較好。

綜上所述，采用丙戊酸鈉口服液與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合用藥治療難治性癲癇患兒可有效減輕癲癇發(fā)作及神經(jīng)功能損傷，改善認知功能，提高臨床療效，安全性較好。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-06-14 修回日期：2023-08-01）

（編輯：梁明佩）