噬菌體在關節(jié)假體感染防治中的應用與研究進展

［專家介紹］王勇平，男，醫(yī)學博士、博士后，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，蘭州大學第一醫(yī)院骨科主任。

1999年本科畢業(yè)于蘭州大學，2007年碩士畢業(yè)于蘭州大學，2013年博士畢業(yè)于上海交通大學，2017年在上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院完成博士后研究，主要致力于人工關節(jié)置換、創(chuàng)傷骨科、骨科疑難疾病診治和骨科生物材料的研究。

現(xiàn)任甘肅省醫(yī)學會創(chuàng)傷醫(yī)學專業(yè)委員會副主任委員，甘肅省醫(yī)學會顯微外科專業(yè)委員會副主任委員，甘肅省醫(yī)師協(xié)會整合醫(yī)學分會骨科與創(chuàng)傷專業(yè)委員會副主任委員，甘肅省醫(yī)師協(xié)會手足外科醫(yī)師委員會副主任委員，甘肅省老年醫(yī)學會骨科康復專業(yè)委員會副主任委員，甘肅省老年醫(yī)學會骨科創(chuàng)傷專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學會手外科學分會西部手外科學專業(yè)委員會委員，中國健康促進會運動損傷分會委員，中國研究型醫(yī)院學會骨科創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會骨質(zhì)疾病專業(yè)委員會委員，AOCC甘肅工作委員會委員。擔任《臨床醫(yī)學研究與實踐》雜志編委，擔任《Biomaterial》雜志、《Acta Biomaterial》雜志、《PLOS ONE》雜志、《中華臨床醫(yī)師雜志》、《中國組織工程研究》雜志審稿專家。

近年來，以人工關節(jié)置換的基礎與臨床研究、骨折愈合理論研究、骨科生物材料及組織工程為主要研究方向，代表性科研項目為鎂合金骨科應用的相關基礎研究、人工關節(jié)假體感染的相關基礎研究、骨與軟骨損傷的組織工程修復研究、骨折愈合理論的相關基礎研究。在國內(nèi)外學術期刊上發(fā)表學術論文102篇，其中SCI收錄18篇；主編著作2部，參編著作1部，參譯著作2部；主持及承擔各類科研項目18項，其中主持國家自然科學基金項目1項，參加國家自然科學基金項目2項；獲上海醫(yī)學科技獎二等獎1項，獲優(yōu)秀教師1次、優(yōu)秀指導教師2次。

【摘要】 假體周圍關節(jié)感染（PJI）是全關節(jié)置換術后最常見的并發(fā)癥之一。它難以管理，具有嚴重的發(fā)病率和病死率，為衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。而細菌生物膜的形成使PJI治療更加具有挑戰(zhàn)性，生物膜的存在使得病原菌對抗生素和宿主免疫反應產(chǎn)生了屏障。噬菌體作為一種裂解細菌的病毒，因其具有治療耐藥細菌感染的潛力而備受關注。盡管噬菌體療法（PT）前景廣闊，但其在PJI管理中的療效尚不清楚。目前的大部分文獻主要局限于病例報告和系列報道。該文基于相關病例報告敘述了關節(jié)置換術后PJI的發(fā)生現(xiàn)狀、對生物膜形成的理解以及生物膜形成促進免疫逃逸的機制等，探討噬菌體療法治療PJI的應用現(xiàn)狀、療效與不足、應用前景，以期為PJI的治療提供新的途徑。

【關鍵詞】 噬菌體；假體感染；生物膜

中圖分類號：R681.5+1"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.001

Application and research progress of bacteriophage in prevention and treatment of periprosthetic joint infection

GUO Haoran1， WANG Yongping2▲

（1. The First Clinical Medical College， Lanzhou University， Lanzhou 730000， Gansu， China; 2. Department of Orthopedics， the First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， Gansu， China）

【Abstract】 ""Periprosthetic joint infection （PJI） is one of the most common complications after total joint replacement. It is difficult to manage， has severe morbidity and mortality， and places a heavy economic burden on the health care system. The formation of bacterial biofilms makes PJI treatment more challenging， and the presence of biofilms creates a barrier for pathogenic bacteria to resist antibiotics and host immune responses. Bacteriophages， as viruses that lyse bacteria， have attracted much attention due to their potential to treat drug-resistant bacterial infections. Despite the promise of phage therapy （PT）， its efficacy in the management of PJI is unclear. Much of the current literature is largely confined to case reports and series. Based on relevant case reports， this article discusses the application status， efficacy， shortcomings and application prospects of PT in the treatment of PJI， so as to provide a new approach for the treatment of PJI.

【Keywords】 bacteriophage; periprosthetic infection; bacterial biofilm

人工關節(jié)置換后假體周圍關節(jié)感染（periprosthetic joint infection，PJI）已經(jīng)發(fā)展為一個嚴重的醫(yī)療保健和社會經(jīng)濟問題。根除PJIs（尤其是慢性感染）的主要挑戰(zhàn)是在植入的假體上形成細菌生物膜，這些細菌生物膜作為細菌生存的微環(huán)境，促進了感染的持續(xù)性和復發(fā)性以及對抗菌藥物的耐藥性。此外抗生素濫用的現(xiàn)象日趨嚴重，使關節(jié)假體感染成為全關節(jié)置換翻修和失敗的另一主要原因。噬菌體是一種裂解細菌的病毒，因其具有治療耐藥細菌感染的潛力而備受關注。噬菌體療法或以消除感染為目的的噬菌體應用，已經(jīng)作為治療PJI的潛在輔助療法。世界各地均有使用噬菌體成功治療耐藥細菌感染的案例。其中，多數(shù)噬菌體在體內(nèi)耐受性良好，具有抗生物膜特性。因此，許多噬菌體與抗生素協(xié)同作用以消除生物膜感染。本文基于國內(nèi)外對細菌生物膜及噬菌體治療假體感染的研究案例，綜述了噬菌體療法（phage therapy， PT）在治療全身性疾病方面的優(yōu)勢、缺點及其應用前景，希望促進噬菌體治療的進一步臨床應用研究。

1 關節(jié)置換后假體面臨的感染問題

人工關節(jié)置換手術是采用人體耐受的人工材料制成假體來代替原本病變的關節(jié)，進而恢復其原有的生理解剖及功能，消除因病變產(chǎn)生的一系列臨床癥狀，減輕患者的疼痛，提高患肢的功能，用于提高患者生活質(zhì)量的方法［1］。自20世紀60年代初起，約翰·查恩利開始進行人工假體全髖關節(jié)置換手術（total hip arthroplasty，THA）。如今人工關節(jié)置換的領域已經(jīng)擴大到包括全膝關節(jié)、肩關節(jié)、肘關節(jié)、腕關節(jié)、踝關節(jié)、顳下頜關節(jié)、掌指關節(jié)、指間關節(jié)的置換手術。然而，在關節(jié)置換手術發(fā)展的過程中，PJI始終是關節(jié)置換術后嚴重且具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥，已經(jīng)發(fā)展為一個嚴重的醫(yī)療保健和社會經(jīng)濟問題，全球有1.4%～2.5%的全關節(jié)置換患者［2］，并且隨著老齡化的加劇，世界范圍內(nèi)會有越來越多的人接受人工關節(jié)置換手術，特別是髖關節(jié)和膝關節(jié)，據(jù)統(tǒng)計，初次THA后PJI發(fā)生率為0.3%～2.2%，人工全膝關節(jié)置換術（total knee arthroplasty，TKA）后PJI發(fā)生率為0.8%［3］，盡管發(fā)病率不高，但其翻修率（在北美，超過90%的感染都是進行二期翻修手術［4］）和病死率卻很高。

一項前瞻性觀察性隊列研究［5］分析了2003年4月至2013年12月期間在英格蘭和威爾士進行的623 253例原發(fā)性髖關節(jié)手術中發(fā)生術后關節(jié)假體感染的2705例患者，以確定與PJI相關的危險因素。該研究得出的結(jié)論是：男性、老年患者以及BMI或ASA等級高的患者術后發(fā)生PJI的風險增加。患者因素包括酗酒、貧血、焦慮、心臟病、糖尿病、免疫功能低下狀態(tài)、類風濕性關節(jié)炎、抑郁癥、肝病、慢性腎臟病、煙草使用和外周血管疾病［6］等，也增加了PJI發(fā)生的風險。

PJI相關微生物和耐藥性疾病的流行病學因國家而異。金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是美國最常見的病原體，而歐洲則以凝固酶陰性葡萄球菌屬最常見，其次是金黃色葡萄球菌。中國的常見病原體也有所不同［7］，有研究者從96例 PJI患者中共分離病原體112株，其中革蘭氏陽性菌占80.36％，革蘭氏陰性菌占13.39％，真菌占5.36％［8］。在革蘭氏陽性菌中，最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬。表皮葡萄球菌作為機會性病原體，特別是在醫(yī)療植入物中，其感染率呈上升趨勢，已占PJI病原菌的25％。而在革蘭氏陰性菌作為病原菌的感染中，以大腸埃希菌（2.68%）多見。 因此，鑒定PJI中的常見病原體很有必要。

2 傳統(tǒng)假體感染防治策略面臨的問題

2.1 抗生素耐藥性

抗生素耐藥性是一項全球性的健康挑戰(zhàn)。早在人類開始大規(guī)模生產(chǎn)抗生素以預防和治療傳染病之前，許多細菌物種就進化出了耐受抗生素的能力，耐藥機制是古老且仍在不斷演變的一個重要驅(qū)動因素，以促使微生物之間對資源永無止境的競爭［9］。對一種甚至多種抗生素耐藥性的人類細菌病原體是一個嚴重的世界性健康問題，抗生素耐藥性明確定義是在基因水平?jīng)Q定的，在大多數(shù)產(chǎn)生抗生素的微生物中發(fā)現(xiàn)，抗性基因為對自身存在危險的藥物的有害作用提供防御，或通過抗生素生產(chǎn)者與周圍抗生素敏感細菌之間的相互作用在自然環(huán)境中進化。人類細菌病原體可以通過以上兩種主要的遺傳策略獲得對抗生素的耐藥性，這些策略暴露于抗生素時發(fā)揮著保護病原體免受抗生素殺滅的有害作用：（1）通過特定突變和通過垂直基因轉(zhuǎn)移（VGT）將基于突變的ABR基因傳遞給后代；（2）通過水平基因轉(zhuǎn)移（HGT）獲得外部ABR基因［10］。簡而言之，導致ABR的染色體突變后發(fā)揮了如下作用：（1）導致修飾的細胞靶標不能再結(jié)合相應的抗生素；（2）降低細菌細胞對抗生素的攝取效率；（3）增加特異性外排泵的活性，導致抗生素從細菌細胞中被擠出；（4）滅活用于表達編碼酶（特別是特異性β-內(nèi)酰胺酶）的基因的抑制因子，這些酶使抗生素失活?？股氐臑E用會產(chǎn)生越來越多的“超級細菌”，使醫(yī)院成為“超級細菌”的溫床［11］。所以，抗生素的規(guī)范化使用或新型抗菌手段的研發(fā)已經(jīng)迫在眉睫。

2.2 細菌生物膜介導的免疫逃逸及阻礙抗生素和宿主免疫系統(tǒng)

抗生素耐藥性、微生物從人體免疫系統(tǒng)中逃逸、頑固性感染、生物膜相關死亡和食物變質(zhì)是與微生物生物膜相關的一系列問題。除了經(jīng)典的耐藥機制之外，細菌還可以表現(xiàn)出“耐受性”，即短暫暴露于高濃度抗生素而存活的能力［12］，細菌耐受性的存在有賴于細菌生物膜的形成。生物膜是嵌入細胞外基質(zhì)中的細菌表面附著群落［13］，因此，生物膜的存在是慢性感染的基礎，細菌生物膜的存在可以使病原微生物在短暫的抗生素治療中存活并在抗生素撤出時重新生長［14］。生物膜的一個特征是細胞外基質(zhì)的存在，由居住在內(nèi)部的細胞分泌的細胞外聚合物（EPS）組成。EPS通常由多糖、蛋白質(zhì)、細胞外DNA（eDNA）和其他次要成分組成的混合物。生物膜形成的機制由群體感應、惡劣的環(huán)境條件、營養(yǎng)物質(zhì)可用性、流體動力學條件、細胞間通訊、信號級聯(lián)和二級信使觸發(fā)及調(diào)節(jié)［15］。生物膜的形成可以由純菌直接構成，也可以由多種菌種構成。針對多種菌種構成的生物膜來說，因為菌種類型存在差別，不同菌種構成生物膜的時間、空間、生長順序也存在差異，所以多菌種構成的生物膜，存在菌種交替演變的情況［16］。通過生物學研究發(fā)現(xiàn)，對生物膜形成過程進行觀察，了解生物膜形成是一個多細胞結(jié)構的動態(tài)發(fā)展過程，在不同階段下，生物膜發(fā)展存在差異。針對多菌種生物膜形成過程來看，主要存在以下幾個過程，分別是起始的附著、細胞與細胞之間的吸附與增殖、生物膜的成熟及最后細菌的脫離過程等四個階段［17］，不同生長階段下，生物膜細菌的生理特征存在差異。

在過去的幾十年中，生物膜作為自然界中適應生長微生物的常見模式而獲得越來越多的認可。此外，已發(fā)現(xiàn)許多類型的人類感染在生物膜的參與下進展或起源于生物膜相關的原發(fā)性感染［18］。葡萄球菌一直是生物膜研究的焦點，僅次于革蘭氏陰性銅綠假單胞菌。作為人體皮膚的常見定植者，葡萄球菌是手術植入留置于醫(yī)療設備上導致生物膜感染的最常見來源。這些包括嚴重感染，如心內(nèi)膜炎和PJI，并可能導致危及生命的疾病，如敗血癥［19］。下面以葡萄球菌為例，介紹葡萄球菌生物膜形成作為免疫逃逸和抗生素耐藥的機制。體內(nèi)生物膜的形成受到幾個因素的影響，這些因素由體內(nèi)環(huán)境引起，最值得注意的是，除了在抗生素治療期間病原微生物與抗生素的相互作用外，還存在與先天宿主免疫防御的相互作用。先天宿主的免疫防御主要由吞噬細胞（如中性粒細胞和巨噬細胞）和抗菌肽（AMP）組成，它們是吞噬細胞采用的細胞內(nèi)殺傷機制的一部分［20］。生物膜本身提供對吞噬細胞攻擊的抵抗力，使其穿透生物膜基質(zhì)能力減弱。類似地，生物膜基質(zhì)可能對某些AMP和抗生素不滲透。而金黃色葡萄球菌生物膜已被證明可以減少炎癥反應，例如吞噬細胞內(nèi)流，具體來說，金黃色葡萄球菌生物膜通過規(guī)避特異性病原體位點識別途徑使免疫反應偏離殺傷微生物表型［21］。此外，SEKAR等［22］在研究PJI期間發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌生物膜刺激髓源性抑制細胞（MDSC）的流入，導致吞噬細胞流入減少。據(jù)估計，生物膜對抗生素作用的耐受性增加了10～1000倍［23］。

3 噬菌體治療關節(jié)假體感染

3.1 噬菌體療法的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展

19世紀末，法裔加拿大人Felix d'Herelle首先提出了“噬菌體”一詞。并于1919年率先使用口服濃縮物治療志賀氏菌腸炎（桿菌性痢疾），這是噬菌體療法的首次記錄描述。在隨后的幾年里，F(xiàn)elix d'Herelle和其他人將噬菌體用于各種嚴重感染，包括葡萄球菌菌血癥、傷寒和骨髓炎，取得了不同程度的成功［24］。然而，隨著20世紀抗生素的發(fā)現(xiàn)和疫苗的開發(fā)，使得細菌感染導致的死亡率史無前例地穩(wěn)步下降［25］?？股貙τ诟腥境驳囊种谱饔檬故删w的研究逐漸淡出了人們的視野。如今，抗生素耐藥性被廣泛認為是對人類健康、發(fā)展和安全的重大隱患，并且新的抗菌藥物開發(fā)難以短期內(nèi)實現(xiàn)，噬菌體對于感染控制及治療的研究于一個世紀后再次受到關注。

3.2 噬菌體的生物學特性

噬菌體結(jié)構簡單，由蛋白質(zhì)衣殼和核心組成。根據(jù)其形態(tài)和結(jié)構特征，噬菌體有三種類型：尾病毒（分為長尾病毒科、短尾病毒科和肌病毒科）、無尾病毒、絲狀病毒。一般來說，噬菌體的生物學特性包括其最佳pH值、溫度、一步生長曲線、形態(tài)等［26］。噬菌體在環(huán)境中含量很高，可能是低成本抗菌劑的來源。噬菌體與其細菌宿主共存，在許多生物過程中發(fā)揮重要作用。噬菌體的整合是通過噬菌體和宿主染色體（分別為attP和attB）共享序列之間的同源交換發(fā)生的，該過程由噬菌體編碼的整合酶介導。噬菌體和宿主DNA之間的這些重復可以少至幾個核苷酸到超過100 bp，通常包括細菌基因組的編碼區(qū)域。對細菌基因組噬菌體的廣泛調(diào)查發(fā)現(xiàn)，噬菌體通常整合到基因開放閱讀框（ORF）（69%的已鑒定噬菌體），而整合到基因內(nèi)區(qū)域不太常見，僅占噬菌體的31%［27］。

3.3 噬菌體在關節(jié)假體感染中的應用

3.3.1 噬菌體對關節(jié)假體感染病原菌的作用

噬菌體與病原菌及其生物膜之間發(fā)生的相互作用有賴于噬菌體和噬菌體裂解酶。噬菌體作為一種細菌病毒，依據(jù)分裂方式可以分為兩類：溫和性噬菌體（temperate phage）和裂解性噬菌體（lytic phage）［28］。溫和性噬菌體侵入宿主細胞后會將核酸整合到宿主的染色體上，隨著宿主細胞同步復制，不會引起宿主細胞的裂解，這種特性被稱為溶原性。這樣的噬菌體通常定植于人體的皮膚、口腔黏膜、肺、腸道、泌尿道等［29-30］。而用于治療的僅為裂解性噬菌體。感染后，裂解性噬菌體進入單一的發(fā)育程序，包括早期噬菌體基因表達、基因組復制、病毒粒子結(jié)構和組裝基因的晚期裂解表達、完全包裝顆粒的組裝，最后是細菌裂解。這一過程中伴隨著裂解性噬菌體對宿主細胞幾乎所有代謝活動的阻斷和接管，直到子代噬菌體的釋放，而后開始新一輪的感染。

噬菌體裂解酶（endolysins）是由雙鏈DNA噬菌體編碼的酶，其合成依賴于宿主細菌，它們在裂解周期的后期產(chǎn)生。其存在形式有兩種：（1）作為噬菌體顆粒的組成部分；（2）作為宿主細胞裂解過程中產(chǎn)生的可溶性蛋白質(zhì)。大多數(shù)噬菌體依靠裂解酶水解細菌細胞壁，細胞壁的水解對于釋放噬菌體后代至關重要。 BURKE等［31］認為，裂解酶作用主要有兩種機制：（1）直接裂解宿主細菌；（2）降解生物膜的細胞外基質(zhì)成分從而暴露細菌。由此可見，裂解酶可以殺死多種類型的細菌，包括致病菌和抗生素耐藥菌。

3.3.2 噬菌體治療感染的研究現(xiàn)狀

截至2022年，我們在國家生物技術信息中心（NCBI）數(shù)據(jù)庫上發(fā)現(xiàn)了超過95 400篇關于噬菌體研究的文章，其中中國研究人員發(fā)表了4500多篇，占4.72%。隨著噬菌體研究的逐步深入，科學家們通過更嚴謹、更詳細的實驗，評估了噬菌體在動物模型中的價值。越來越多的研究者正試圖在動物實驗的基礎上探索噬菌體療法可能的臨床應用。隨著研究的發(fā)展和深入，也傳來了振奮人心的消息，比如PONCE等使用“噬菌體雞尾酒”療法等［32］。

3.3.3 噬菌體成功治療關節(jié)假體感染的實例

CANO等［33］報道了1例通過靜脈注射噬菌體治療了一名全膝關節(jié)置換術后，因發(fā)生膝關節(jié)假體肺炎克雷伯菌感染而多次行手術治療和大劑量長療程抗生素治療的62歲男性患者，噬菌體實現(xiàn)了對于該患者的保肢干預。CESTA等［34］曾報道1例因右側(cè)先天性髖關節(jié)半脫位，6歲時行股骨近端截骨術而后接受全髖關節(jié)置換的患者，于62歲時發(fā)生了髖關節(jié)假體難治性銅綠假單胞菌感染，經(jīng)抗生素、清創(chuàng)、一期翻修后感染控制不佳，而后行噬菌體治療配合美羅培南成功控制感染。NEUTS等［35］也曾報道一名72歲接受全髖關節(jié)置換的男性患者發(fā)生術后假體感染，細菌培養(yǎng)結(jié)果為糞腸球菌，兩次行假體拆除、滅菌配合敏感抗生素治療失敗后，行噬菌體治療成功控制感染，多次培養(yǎng)結(jié)果陰性。DOUB等［36］采用術中于感染部位直接植入噬菌體的方法成功挽救了一名肩關節(jié)假體感染頑固性肺炎克雷伯菌的患者。

以上的病例中我們可以看出將噬菌體用于關節(jié)假體感染的防治效果已初見成效。自2000年以來，共報告了23例用噬菌體治療的骨或假體感染病例［36］。2023年德國萊布尼茨研究所DSMZ和DZIF（德國感染研究中心）菌株庫更新了最新噬菌體庫現(xiàn)狀顯示：該庫包含150多種細菌物種gt;1000個噬菌體；然而，ESKAPE細菌的噬菌體（糞腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬）占主導地位［37］。

4 小結(jié)與展望

噬菌體是專門針對細菌的病毒，它們被認為在PJI患者中具有很高的治療潛力。目前，細菌感染主要用抗生素治療，但由于抗生素耐藥性問題日益嚴重，迫切需要新的治療方法。因此，噬菌體療法將是細菌耐藥性問題的潛在解決方案，噬菌體和抗生素的聯(lián)合使用也被認為是一種潛在的治療選擇。隨著噬菌體療法再次引起臨床醫(yī)生和學者的關注，其優(yōu)缺點也為人所知。噬菌體療法的優(yōu)點如下：一是噬菌體特異性高。一般抗生素是相對廣譜的，它們消除目標病原體也會導致其他共生微生物群的破壞。因此，長期使用抗生素不僅容易引起微生物群紊亂，還可能導致機會性感染。然而，噬菌體可以特異性感染宿主細菌，而不會影響其他共生微生物群。二是噬菌體對細菌的抗性低。隨著抗生素的使用，細菌對藥物耐藥的發(fā)生率在增加，而細菌對噬菌體的耐藥發(fā)生率遠低于抗生素耐藥性，噬菌體可以與細菌“共同進化”［38］，降低耐藥性的發(fā)生率。三是噬菌體具有較強的溶菌能力。噬菌體可通過分泌水解酶和多糖解聚酶等破壞細菌生物膜結(jié)構，而抗菌藥物對細菌生物膜的療效有限。四是作為一種天然抗菌物質(zhì)，噬菌體可以自我復制，增殖周期短。噬菌體的研發(fā)周期比一般抗菌藥物短。然而，噬菌體療法也有以下共同的局限性：首先，噬菌體的抗菌譜很窄。由于噬菌體對宿主細菌的特異性識別，其療效在治療多種感染時可顯著降低。因此，通常需要采用含有多種噬菌體的“雞尾酒療法”，這也增加了生產(chǎn)成本。其次，噬菌體對細菌CRISPR系統(tǒng)的抗性較低。細菌CRISPR系統(tǒng)可以裂解噬菌體和DNA以抵抗噬菌體［39-40］。目前，還沒有有效的方法來避免這種防御系統(tǒng)。再次，噬菌體治療也存在潛在風險，例如毒力或抗生素耐藥基因可能會轉(zhuǎn)移到感染細菌上，這可能導致高致病菌株出現(xiàn)等風險。本文總結(jié)了噬菌體療法在治療全身性疾病方面存在的優(yōu)勢、弱點及其應用前景，希望促進噬菌體治療的進一步臨床應用研究。未來需要解決的問題包括：建立噬菌體的最佳治療方案，并且需要更高水平的臨床試驗才能成功地將噬菌體療法轉(zhuǎn)化為臨床實踐。噬菌體或結(jié)合抗生素治療關節(jié)假體感染的治療方案將會是一種有極大未來應用前景的治療方法。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-05-11 修回日期：2024-06-11）