血清Gal-3、NGAL對(duì)老年慢性心力衰竭病人CRTD植入術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值

摘要目的：探究血清半乳糖凝集素3（Gal-3）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）對(duì)老年慢性心力衰竭（CHF）病人心臟再同步化治療除顫器（CRTD）植入術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。方法：選取2020年1月—2021年12月在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受CRTD治療的老年CHF病人286例為CHF組，其中紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)172例，Ⅳ級(jí)114例，根據(jù)隨訪1年生存情況分為生存組（234例）和死亡組（52例），對(duì)照組為同期健康體檢者290名。檢測研究對(duì)象血清Gal-3、NGAL水平；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Gal-3、NGAL水平對(duì)CRTD植入術(shù)后死亡的預(yù)測價(jià)值；多因素Cox回歸分析CRTD植入術(shù)后死亡的影響因素；建立Kaplan-Meier曲線描述累積生存率。結(jié)果：CHF組血清Gal-3、NGAL水平高于對(duì)照組（P＜0.001）。NYHA心功能Ⅳ級(jí)病人血清Gal-3、NGAL水平明顯高于心功能Ⅲ級(jí)病人（P＜0.001）；死亡組病人LVEF值低于生存組，病程、NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)占比以及血清Gal-3、NGAL水平高于生存組（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，LVEF（HR＝0.775）、NYHA分級(jí)（HR＝1.932）、Gal-3（HR＝2.496）、NGAL（HR＝2.018）是老年CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的影響因素（P＜0.05）。Gal-3、NGAL指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測老年CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的ROC曲線下面積（AUC）為0.922，優(yōu)于單獨(dú)檢測Gal-3、NGAL的0.837，0.862。Kaplan-Meier曲線顯示，高Gal-3病人的1年累積生存率低于低Gal-3病人（70.24%與86.63%，P＜0.01）；高NGAL病人的1年累積生存率低于低NGAL者（68.54%與87.82%，P＜0.01）。結(jié)論：老年CHF病人血清Gal-3、NGAL水平升高，與心功能、預(yù)后有關(guān)，是CRTD植入術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素，血清Gal-3聯(lián)合NGAL可提高對(duì)老年CHF病人CTRD植入術(shù)后死亡的預(yù)測效能。

關(guān)鍵詞慢性心力衰竭；老年人；半乳糖凝集素3；中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白；心臟再同步化治療除顫器；死亡

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.025

慢性心力衰竭（CHF）是冠心病、心肌病等心血管疾病所致的危重癥，具有不可逆性，并可繼發(fā)腎衰竭、肺淤血、消化系統(tǒng)障礙等［1］。CHF治療棘手，再住院率、病死率均較高，不僅降低病人生活質(zhì)量，還會(huì)增加醫(yī)療資源消耗，造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。隨著心臟再同步化治療除顫器（CRTD）的推廣應(yīng)用，可明顯改善CHF臨床癥狀，提高病人生存率，然而高危病人在術(shù)后仍面臨死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］。在全球人口老齡化背景下，CHF患病率將逐年遞增［4］。因此，尋找能協(xié)助CHF病人CTRD植入術(shù)后精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)及早干預(yù)治療，是降低死亡率的重要措施。半乳糖凝集素3（Gal-3）被認(rèn)為是新興心臟重塑指標(biāo)，參與細(xì)胞黏附、免疫、炎癥等多種生物過程，可促進(jìn)炎癥，誘發(fā)心肌細(xì)胞纖維化、膠原沉積，積極推動(dòng)心室重構(gòu)［5］。以往研究顯示，Gal-3在CHF病人中水平升高，且與較差的預(yù)后相關(guān)［6］。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）是一種小的分泌糖蛋白，可充當(dāng)疏水小分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、維持代謝穩(wěn)態(tài)等生理過程，在CHF、心肌炎、慢性冠狀動(dòng)脈疾病等病理性心臟疾病中水平升高，是腎損傷和心肌損傷的敏感指標(biāo)［7］?；诖?，本研究旨在探討Gal-3、NGAL對(duì)老年CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的預(yù)測價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年1月—2021年12月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%的老年CHF病人286例為CHF組，均接受CRTD治療，其中，男179例，女107例；年齡65～80（72.73±5.21）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（23.43±2.45）kg/m2；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)172例，Ⅳ級(jí)114例；病程2～6（3.50±1.04）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）根據(jù)《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》［8］推薦行CRTD治療，且成功植入；2）年齡≥65歲；3）無意識(shí)障礙；4）NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)，QRS波時(shí)限≥130 ms。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）其他心臟疾??；2）不明原因暈厥病人；3）創(chuàng)傷或手術(shù)史；4）失訪者；5）依從性差者；6）嚴(yán)重出血傾向者；7）風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、感染性疾病。另選取同期健康體檢者290名為對(duì)照組，其中，男174名，女116名；年齡65～81（71.85±5.66）歲；BMI為（22.54±2.36）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清Gal-3、NGAL水平檢測

采集受試者入院時(shí)空腹外周血5 mL，離心后取血清，－80 ℃冰箱保存待測。采用雙抗夾心法和Thermo FC全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀檢測血清Gal-3（貨號(hào)：EK1126-96）、NGAL（貨號(hào)：EK1116-96）水平，試劑盒由聯(lián)科生物公司提供。

1.2.2一般資料收集

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集研究對(duì)象性別、NYHA心功能分級(jí)、年齡、舒張壓、高脂血癥、BMI、CHF病程、飲酒史、CHF病因（缺血性心肌病、冠心病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓）、2型糖尿病、吸煙史、收縮壓、左房射血分?jǐn)?shù)（LAEF）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、左房前后徑（LA-D1）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、LVEF、舒張?jiān)缙?舒張晚期最大血流速度（E/A）、血清清蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐（Scr）等基礎(chǔ)資料。

1.2.3隨訪

所有CHF病人均成功植入CRTD，由操作手術(shù)的主任醫(yī)師依據(jù)病人病情設(shè)置起搏參數(shù)，并在術(shù)后按照指南推薦給予藥物調(diào)整治療，出院后1、3、6、12個(gè)月以電話或門診形式記錄病人病情，隨訪1年，終點(diǎn)事件為全因死亡，隨訪截至?xí)r間為2022年12月。根據(jù)生存情況將病人分為死亡組與生存組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。多因素Cox回歸分析老年CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)血清Gal-3、NGAL對(duì)CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的預(yù)測價(jià)值。Kaplan-Meier曲線描述血清Gal-3、NGAL水平與CTRD植入術(shù)后累積生存率的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1CHF組與對(duì)照組血清Gal-3、NGAL水平比較

與對(duì)照組比較，CHF組血清Gal-3、NGAL水平升高（P＜0.001）。詳見表1。

2.2CHF病人不同心功能分級(jí)病人血清Gal-3、NGAL水平比較

心功能Ⅳ級(jí)病人血清Gal-3、NGAL水平明顯高于Ⅲ級(jí)病人（P＜0.001）。詳見表2。

2.3CHF組不同生存情況病人一般資料比較

隨訪1年，共52例（18.18%）病人死亡。死亡組病人LVEF低于生存組（P＜0.05），病程、NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)占比高于生存組（P＜0.05），兩組間性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、2型糖尿病、高脂血癥、CHF病因、收縮壓、舒張壓、血脂指標(biāo)、心臟功能指標(biāo)（LAEF、LA-D1、E/A）、肝腎功能指標(biāo)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.4生存組、死亡組血清Gal-3、NGAL水平比較

與生存組相比，死亡組血清Gal-3、NGAL水平明顯升高（P＜0.001）。詳見表4。

2.5CHF組病人CRTD術(shù)后死亡的多因素Cox回歸分析

以CRTD術(shù)后死亡為因變量（死亡＝1，生存＝0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的Gal-3（實(shí)測值）、NGAL（實(shí)測值）、LVEF（實(shí)測值）、病程（實(shí)測值）、NYHA分級(jí)（Ⅲ級(jí)＝0，Ⅳ級(jí)＝1）為自變量，代入Cox回歸方程（逐步后退法），結(jié)果顯示，LVEF、NYHA分級(jí)、Gal-3、NGAL是CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的影響因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.6血清Gal-3、NGAL對(duì)CRTD植入術(shù)后死亡的預(yù)測價(jià)值

血清Gal-3預(yù)測CRTD植入術(shù)后死亡的截?cái)嘀捣謩e為433.63 pg/mL，ROC曲線下面積（AUC）為0.837［95%CI（0.777，0.898）］，敏感度、特異度分別為75.00%、83.30%；血清NGAL預(yù)測CRTD植入術(shù)后死亡的截?cái)嘀禐?91.13 pg/mL，AUC為0.862［95%CI（0.810，0.915）］，敏感度、特異度分別為78.80%、81.35%；Gal-3、NGAL指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC為0.922［95%CI（0.886，0.958）］，敏感度、特異度分別為90.40%、80.30%，優(yōu)于單獨(dú)檢測Gal-3、NGAL的AUC（Z＝2.378，P＝0.017；Z＝2.820，P＝0.005）。詳見圖1。

2.7Kaplan-Meier曲線分析

根據(jù)血清Gal-3、NGAL截?cái)嘀祵?86例CHF病人重新分組，Gal-3≤433.63 pg/mL的病人設(shè)為低Gal-3組（202例），＞433.63 pg/mL的設(shè)為高Gal-3組（84例）；NGAL≤591.13 pg/mL的病人設(shè)為低NGAL組（197例），＞591.13 pg/mL的病人設(shè)為高NGAL組（89例）。繪制Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果顯示，低Gal-3組1年內(nèi)累積生存率高于高Gal-3組（86.63%與70.24%，χ2＝11.281，P＝0.001）；低NGAL組1年內(nèi)累積生存率高于高NGAL組（87.82%與68.54%，χ2＝15.702，P＜0.001）。詳見圖2、圖3。

3討論

由于現(xiàn)階段人口整體老齡化、生活環(huán)境改變及合并癥負(fù)擔(dān)增加，導(dǎo)致CHF患病率增加，65歲后男性、女性CHF患病率分別增加2倍、3倍，且全因死亡率、全因住院率也伴隨年齡增長而增加［9-10］。CRTD已在LVEF較低的CHF病人中廣泛應(yīng)用，可有效改善心功能，增加生存率，然而部分病人術(shù)后療效差強(qiáng)人意［11］。高陽等［12］研究發(fā)現(xiàn)，LVEF＜40%的老年CHF病人置入植入型體內(nèi)自動(dòng)除顫器（ICD）或CRTD治療后，隨訪期間死亡率為16.9%。本研究納入286例LVEF≤35%的老年CHF病人，隨訪1年死亡率為18.18%，略高于高陽等［12］報(bào)道，表明對(duì)LVEF降低的老年CHF病人即便是給予CRTD治療，仍有較高的死亡率，整體預(yù)后有待提高。Gal-3是一種分子量約35 kDa的蛋白，由LGALS3基因編碼，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為嵌合性，存在于心臟、腎臟等正常組中呈低表達(dá)，通過羧基端調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、生長以及細(xì)胞周期等過程［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Gal-3可影響氧化還原途徑并調(diào)節(jié)急性阿霉素?fù)p傷后心肌細(xì)胞的存活和凋亡［14］。相反，抑制Gal-3表達(dá)可減輕炎癥及心臟纖維化，靶向Gal-3為逆轉(zhuǎn)心功能障礙提供新方向［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF組血清Gal-3水平高于對(duì)照組，表明Gal-3參與CHF發(fā)病過程。結(jié)合文獻(xiàn)分析，激活的巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中Gal-3水平升高，誘導(dǎo)心肌炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)心臟纖維化相關(guān)蛋白［如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、纖連蛋白］表達(dá)，促進(jìn)心肌纖維化，進(jìn)而引起心室功能障礙，參與CHF發(fā)生、發(fā)展［16］。本研究結(jié)果顯示，NYHA心功能Ⅳ級(jí)病人血清Gal-3水平高于心功能Ⅲ級(jí)病人，表明發(fā)生CHF后，巨噬細(xì)胞活化，并大量釋放Gal-3，引起血清Gal-3水平升高，同時(shí)伴隨NYHA分級(jí)越高，心肌損傷越嚴(yán)重，進(jìn)一步引起巨噬細(xì)胞分泌Gal-3能力增強(qiáng)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CHF死亡病人Gal-3水平高于生存病人，且Gal-3是CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡的影響因素，提示Gal-3影響CRTD植入術(shù)后預(yù)后，高水平Gal-3將加重心肌纖維化及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起病人CRTD植入術(shù)后心功能進(jìn)一步惡化。相關(guān)研究顯示，術(shù)前血清Gal-3水平對(duì)心導(dǎo)管射頻消融術(shù)（RFCA）后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)有一定預(yù)測價(jià)值［17］。鑒于此，本研究利用ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清Gal-3預(yù)測CRTD植入術(shù)后死亡的截?cái)嘀?33.63 pg/mL，AUC為0.837，提示血清Gal-3對(duì)CHF病人CRTD植入術(shù)后預(yù)后情況有較好的預(yù)測效能，但敏感度有待提升。為了明確血清Gal-3不同表達(dá)水平與CRTD植入術(shù)后生存率關(guān)系，以ROC截?cái)嘀捣譃楦逩al-3組和低Gal-3組，利用Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)，低Gal-3組CRTD植入術(shù)后在1年內(nèi)累積生存率高于高Gal-3組，表明血清Gal-3水平越高，預(yù)后越差，生存率越低。

NGAL又稱為LCN2，表達(dá)于心肌細(xì)胞等細(xì)胞中，在炎癥反應(yīng)、代謝穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激、纖維化等病理生理過程有重要調(diào)控作用，研究表明其參與冠心病、CHF等心血管疾病發(fā)病過程［18］。有研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在冠心病CHF病人尿中水平增加，與病情呈正相關(guān)，可作為判定病情的輔助指標(biāo)［19］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，CHF組病人血清NGAL水平升高，表明NGAL參與CHF發(fā)生發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在心力衰竭進(jìn)展中具有多效性，NGAL可通過激活核因子κB（NF-κB）通路，誘導(dǎo)不同細(xì)胞因子［白介素（IL）-17、IL-1α等］、生長因子［胰島素樣生長因子1（IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）］等分泌，加重炎癥，參與心力衰竭進(jìn)展［20］。此外，其還可調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水解活性，促進(jìn)心肌纖維化，或通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原、心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）、Gal-3表達(dá)，導(dǎo)致心肌纖維化［21］。本研究結(jié)果顯示，與NYHA心功能Ⅳ級(jí)病人相比，心功能Ⅲ級(jí)病人血清NGAL水平較低，表明血清NGAL可反映心功能受損情況。進(jìn)一步分析血清NGAL與老年CHF病人CRTD植入術(shù)后預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，死亡病人血清NGAL水平高于生存病人，且血清NGAL是CRTD植入術(shù)后死亡的影響因素，提示高水平NGAL具有促進(jìn)CHF病人CRTD植入術(shù)后病情惡化作用，CRTD植入術(shù)后1年內(nèi)監(jiān)測血清NGAL水平，可為臨床死亡提供預(yù)警。分析其原因，血清NGAL水平升高不僅可加重炎癥反應(yīng)，而且誘導(dǎo)MMP-9等調(diào)控纖維化的基因表達(dá)，加重心肌損傷，從而使病人心功能變差，最終導(dǎo)致死亡。相關(guān)研究證實(shí)，短期預(yù)后不良急性心力衰竭（AHF）病人血清和尿液中NGAL水平升高，檢測峰值尿液NGAL水平對(duì)不良預(yù)后有較好預(yù)測價(jià)值［22］。目前，血清NGAL水平對(duì)CRTD植入術(shù)后死亡的預(yù)測價(jià)值尚未明確，本研究發(fā)現(xiàn)，血清NGAL預(yù)測CRTD植入術(shù)后死亡的截?cái)嘀禐?91.13 pg/mL，AUC為0.862，表明血清NGAL預(yù)測老年CHF病人CRTD植入術(shù)后死亡有較高預(yù)測效能。生存分析顯示，低NGAL組病人1年內(nèi)累積生存率高于高NGAL組，表明血清NGAL處于較高水平時(shí)，老年CHF病人在CRTD植入術(shù)后的預(yù)后更差。此外，為提高對(duì)CRTD植入術(shù)后死亡的預(yù)測準(zhǔn)確度，將血清Gal-3與NGAL聯(lián)合預(yù)測預(yù)后，結(jié)果顯示二者聯(lián)合預(yù)測的效能最高，可彌補(bǔ)單一指標(biāo)檢測的漏診、誤診現(xiàn)象，從而提高預(yù)測的準(zhǔn)確度。

綜上所述，老年CHF病人血清Gal-3、NGAL水平均明顯升高，且與心功能有關(guān)，是CRTD植入術(shù)后死亡危險(xiǎn)因素，血清Gal-3聯(lián)合NGAL可提高對(duì)老年CHF病人CTRD植入術(shù)后死亡的預(yù)測效能。但本研究為單中心，未檢測術(shù)后血清Gal-3、NGAL水平變化，且隨訪時(shí)間短，所得結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（收稿日期：2023-05-04）

（本文編輯郭懷?。?/p>