黃芪治療前列腺癌的研究進(jìn)展

[摘要]前列腺癌（prostatecancer，PCa）在全球男性惡性腫瘤發(fā)病率中高居第2位，近年來中國PCa發(fā)病率有所上升，對中國男性居民健康造成極大威脅。黃芪是豆科植物蒙古黃芪和莢膜黃芪的干燥根莖，作為一種傳統(tǒng)中藥，其性微溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，具有涼血活血、清熱燥濕、補(bǔ)氣升陽、益氣固表、排出膿液及解毒斂瘡等多種作用，對前列腺癌有重要的治療作用。本文對黃芪治療前列腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括其分子機(jī)制、藥理機(jī)制、臨床應(yīng)用等方面的最新研究進(jìn)展，以期為臨床研究提供新的思路和方法，并提出黃芪治療PCa相關(guān)研究所面臨的困難及挑戰(zhàn)，推動(dòng)黃芪在PCa臨床治療中的進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展。

[關(guān)鍵詞]前列腺癌；黃芪；分子機(jī)制；綜述；臨床應(yīng)用

[中圖分類號]R697.3[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.030

前列腺癌（prostatecancer，PCa）在全球男性惡性腫瘤發(fā)病率中高居第2位[1]；多發(fā)于65歲以上的老年男性。近年來，隨著中國社會(huì)老齡化的進(jìn)展及居民生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變，PCa的發(fā)病率有所上升，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢，50～60歲患者的診斷率不斷上升[2]。黃芪是豆科植物蒙古黃芪和莢膜黃芪的干燥根莖，作為一種傳統(tǒng)中藥材，廣泛應(yīng)用于多種疾病的預(yù)防和治療中；其主要化學(xué)成分為多糖類、皂苷類、氨基酸類、生物堿類和黃酮類。其中，黃芪多糖（astragaluspolysaccharides，APS）是發(fā)揮作用最主要的成分[3]。按傳統(tǒng)中醫(yī)理論，黃芪性微溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，具有涼血活血、清熱燥濕、補(bǔ)氣升陽、益氣固表、排出膿液及解毒斂瘡等多種作用[4-5]。黃芪在治療PCa時(shí)可發(fā)揮重要的作用，臨床應(yīng)用逐漸增加?；诖耍疚膶S芪治療前列腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括其分子機(jī)制、藥理機(jī)制、臨床應(yīng)用等方面的最新研究成果，以期為臨床研究提供新的思路和方法，推動(dòng)黃芪在PCa治療中的進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展。

1黃芪主要成分治療PCa的分子機(jī)制

在PCa的致病機(jī)制中，雄激素受體（androgenreceptor，AR）的作用至關(guān)重要，通過介導(dǎo)雄激素在前列腺組織內(nèi)的生物效用，顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。近期研究顯示，黃芪可通過調(diào)節(jié)特定分子信號通路，尤其是抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（retinoblastoma，Rb）/轉(zhuǎn)錄因子E2F通路，有效抑制AR的表達(dá)，從而減弱雄激素對PCa細(xì)胞的促進(jìn)作用，為阻斷PCa發(fā)展提供一種潛在機(jī)制[6-7]。也有研究表明黃芪可干預(yù)甘油磷酸二酯磷酸二酯酶4-2（glycerophosphatediesterphosphodiesterase4-2，GDPD4-2）/PI3K/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路或自噬這一生物學(xué)過程，從而抑制PCa疾病進(jìn)展[8]。

1.1APS治療PCa的分子機(jī)制

APS具備顯著的生物學(xué)活性，既可從多角度提高機(jī)體免疫能力，又可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和腫瘤相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮較顯著的腫瘤抑制作用[9]。APS對多種PCa細(xì)胞均有抑制作用。APS通過多種機(jī)制有效抑制DU145細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力，其中一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制包括通過上調(diào)微小RNA-133a（microRNA-133a，miRNA-133a）的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，展現(xiàn)APS抗腫瘤潛能[10]。另外，APS還可通過miRNA-138-5p/沉默調(diào)節(jié)蛋白1（regulationofsirtuin1，SIRT1）/類固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol-regulatoryelementbindingprotein1，SREBP1）通路，有效抑制癌灶的發(fā)生、發(fā)展[11]。研究發(fā)現(xiàn)APS對PCa中PC3細(xì)胞的抑制作用隨濃度增加和作用時(shí)間延長而增強(qiáng)，這種效應(yīng)可能與APS對PI3K/AKT信號通路的調(diào)控作用相關(guān)，極有可能通過增加PC3細(xì)胞的凋亡率發(fā)揮其抗腫瘤作用。此外，APS對PC3細(xì)胞增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡的作用具有明顯的時(shí)間依賴性[12]。

1.2其他重要成分治療PCa的分子機(jī)制

黃芪的其他化學(xué)成分黃芪皂苷（astragaloside，AST）和黃芪甲苷（astragalosideⅣ，AS-Ⅳ）也表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。AST通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)分子通路，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和進(jìn)展，具體機(jī)制包括顯著降低細(xì)胞活力、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或抑制腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而阻斷PCa的疾病進(jìn)展[13-14]。AS-Ⅳ作為黃芪中的一個(gè)重要活性成分，不僅可增強(qiáng)化療藥物的療效，還通過作用于癌細(xì)胞增殖和侵襲的相關(guān)信號通路，有效抑制癌細(xì)胞的生長和遷移、侵襲能力[15]。此外，AS-Ⅳ可顯著增加免疫細(xì)胞如單核-巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞的表達(dá)水平及其功能，從而有效提高機(jī)體的免疫反應(yīng)，展現(xiàn)出其在抗腫瘤治療中的重要能力[16]。另外，AS-Ⅳ通過抑制AKT/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nucleartranscriptionfactor-κB，NF-κB）信號通路，增強(qiáng)化療藥物卡鉑的敏感性，為PCa治療提供新的策略[17]。

2黃芪治療PCa特定分子靶點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制

研究顯示黃芪在治療PCa中的效果不僅局限于癥狀改善，而是深入影響多個(gè)關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，包括毒蕈堿乙酰膽堿受體M3（cholinergicreceptormuscarinic3，CHRM3）、孕激素受體（progesteronereceptor，PGR）、細(xì)胞色素P4501B1酶（cytochromeP4501B1enzyme，CYP1B1）、硫酸基轉(zhuǎn)移酶1E1（sulfotransferase1E1，SULT1E1）、小凹蛋白-1（caveolin-1，CAV1）、血清腺激肽釋放酶2（hexokinase2，HK2）和表皮生長因子（epidermalgrowthfactor，EGF）等[18]。這些作用機(jī)制處于研究的初期階段，尚需進(jìn)一步的驗(yàn)證和深入探究。

研究發(fā)現(xiàn)癌灶所受神經(jīng)支配可促進(jìn)PCa的發(fā)生及發(fā)展，該過程通過乙酰膽堿受體實(shí)現(xiàn)[19-20]。CHRM3作為乙酰膽堿受體的編碼基因，在促進(jìn)PCa進(jìn)展方面有重要作用[21]。黃芪抑制CHRM3過度激活影響癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而有效抑制癌細(xì)胞的增殖。PGR在PCa細(xì)胞中可呈陽性表達(dá)，且PGR與PCa的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[22-23]。黃芪在分子水平上調(diào)節(jié)PGR的表達(dá)水平，影響PGR所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制前列腺細(xì)胞的生物學(xué)行為。CYP1B1基因是細(xì)胞色素P450家族中的一員，其單核苷酸多態(tài)性與PCa的遺傳易感性有關(guān)[24]。生物學(xué)分析表明，調(diào)節(jié)類固醇激素途徑的相關(guān)基因SULT1E1的表達(dá)可成功預(yù)測PCa預(yù)后[25]。黃芪通過調(diào)節(jié)基因CYP1B1及SULT1E1的表達(dá)，干預(yù)體內(nèi)激素的代謝過程，對PCa的發(fā)生和發(fā)展施加負(fù)面調(diào)控。CAV1作為PCa進(jìn)展的相關(guān)因子，參與多個(gè)信號通路的調(diào)控，包括PI3K/AKT、MAPK等[26-27]。黃芪可通過阻斷CAV1的信號傳導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[28]。HK2是一種前列腺特異性酶，與前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）有78%的氨基酸同源性，是PCa潛在的預(yù)測標(biāo)志物[29]。HK2作為糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶，活性程度與癌細(xì)胞的能量代謝緊密相關(guān)。黃芪通過調(diào)節(jié)HK2的表達(dá)，影響PCa細(xì)胞對葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的利用，從而制約PCa的生長和擴(kuò)散。此外，EGF早已被證明與PCa的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)水平上，與其有關(guān)的信號通路如PI3K/AKT通路等在PCa的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30-31]。黃芪通過降低EGF活性，干預(yù)相關(guān)信號通路的傳導(dǎo)，從而降低PCa細(xì)胞的增殖速度和細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力。

3黃芪治療PCa的中醫(yī)理論

3.1PCa的病因和病機(jī)

中醫(yī)將PCa歸為“癥瘕”“積聚”“癃閉”“淋證”等范疇；PCa的病位主要責(zé)之腎與膀胱，同時(shí)涉及脾、肝、肺等臟腑[32]。PCa的形成與年齡增長、正氣衰弱等因素緊密相關(guān)。隨年齡增長，機(jī)體正氣虛衰，無法抵御外邪侵襲是PCa形成的內(nèi)在機(jī)制[33]。PCa患者常表現(xiàn)為下元虛衰、氣血虧虛，導(dǎo)致氣、血、津液輸布失常，臟腑失養(yǎng)；膀胱氣化不利，濕熱下注，有形瘀血、濕邪、痰飲、毒邪內(nèi)生，瘀、濕、痰、毒互結(jié)，日久凝積于精室而成癌腫?！吨胁亟?jīng)·積聚癥瘕雜蟲論》記載“五臟六腑真氣失，而邪氣并遂乃生焉……因內(nèi)外相感，真邪相犯，氣血熏摶，交合而成也”。故本元虛衰及邪氣結(jié)聚凝積，加之臟腑功能失調(diào)是癌癥形成的根本原因。

3.2黃芪治療PCa的機(jī)制

黃芪能直入中土以運(yùn)三焦，大補(bǔ)元?dú)舛苌碇畾?。黃芪為起沉疴之要藥，因其補(bǔ)氣不戀邪，無留寇之患[34]?！侗静萸笳妗酚涊d“黃芪，味甘性溫……入表實(shí)衛(wèi)，為補(bǔ)氣諸藥之最”。黃芪為補(bǔ)氣之最，是扶正氣的首選藥物；黃芪又被稱為“補(bǔ)劑中風(fēng)藥”，補(bǔ)而不滯?！侗静莘暝酚涊d“性雖溫補(bǔ)，而能通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無礙于壅滯也”。使用黃芪不但可改善氣血瘀滯提高人體抵抗力，還可通過改善血流動(dòng)力學(xué)發(fā)揮抗腫瘤作用[35]。扶正旨在調(diào)和人體正氣，增強(qiáng)機(jī)體抵抗疾病的能力及恢復(fù)和維持人體內(nèi)的陰陽平衡。

中醫(yī)認(rèn)為PCa的形成多為正氣虧虛而致邪氣積聚，正邪交爭，邪實(shí)凝結(jié)而成，故應(yīng)用黃芪治療時(shí)可調(diào)整劑量，采用標(biāo)本兼顧的治療原則，在祛除邪氣的同時(shí)，也需根據(jù)證候予以匡扶正氣，以防傷正，充足的正氣也有助于驅(qū)邪外出[36]。病變初期，正邪尚可激烈交爭之時(shí)，PCa患者氣血雙虧不甚，正氣尚為充足，邪氣初聚，可見正邪交爭之勢。若未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，則邪進(jìn)正退，邪盛正衰，易損及腎元，治療時(shí)考慮祛邪為主，扶正為輔[37]。若疾病處于終末后期，患者經(jīng)過手術(shù)、放療、內(nèi)分泌等去勢治療后，身體虛弱或久病纏綿以致機(jī)體正氣更為虛弱，此時(shí)治療應(yīng)遵循“先扶正，后祛邪”的原則，考慮扶正為主，祛邪為輔[38]。先助機(jī)體正氣趨復(fù)，或資正氣以實(shí)體魄，以防機(jī)體正氣乏源，不能耐受邪實(shí)侵襲，也無力驅(qū)邪外出，加重疾病進(jìn)展，病情惡化。血為氣之母，氣為血之帥，氣血同源，通過黃芪益氣補(bǔ)血可增強(qiáng)PCa患者衛(wèi)氣，提高機(jī)體抵御外邪的能力，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[39]。

4黃芪治療PCa的臨床應(yīng)用

4.1前列消癥湯

劉猷枋醫(yī)師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出前列消癥湯中藥復(fù)方，該方通過補(bǔ)益氣血、活血祛濕解毒等作用機(jī)制，致力于改善PCa患者的臨床癥狀及預(yù)后。前列消癥湯的主要成分包括生薏苡仁40g、炙黃芪15g、黃精15g等，這些藥物的配伍應(yīng)用經(jīng)臨床驗(yàn)證，可顯著降低患者的血清PSA水平，有效抑制PCa的發(fā)生及發(fā)展[40]；進(jìn)一步的科學(xué)研究揭示前列消癥湯中含有68個(gè)有效化學(xué)成分，治療PCa時(shí)產(chǎn)生作用的核心靶點(diǎn)主要有7個(gè)：CHRM3、PGR、CYP1B1、SULT1E1、CAV1、HK2和EGF。這些靶點(diǎn)在調(diào)控細(xì)胞增殖、血管收縮、血液循環(huán)、體液循環(huán)及T細(xì)胞功能等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過以上機(jī)制，前列消癥湯對PCa細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展過程進(jìn)行有效干預(yù)，為患者提供重要的保護(hù)作用[18]。

4.2益腎通癃湯

以黃芪為君藥的益腎通癃湯即是補(bǔ)虛培元、益腎填精補(bǔ)法為主和破血行氣祛邪為輔的方藥，由黃芪、熟地黃、補(bǔ)骨脂、莪術(shù)、三棱組成。三棱、莪術(shù)破血祛邪，黃芪、補(bǔ)骨脂、熟地黃補(bǔ)腎益精。臨床應(yīng)用表明補(bǔ)腎填精之法的益腎通癃湯可增加藥物去勢治療效果，將PSA維持在較低水平，同時(shí)降低患者PCa相關(guān)癥狀評分[41]。研究表明將人PCa中的PC3細(xì)胞種植于小鼠皮下形成腫瘤模型后，益腎通癃湯可顯著降低腫瘤中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程的關(guān)鍵標(biāo)志物表達(dá)，顯示其可通過抑制該過程對PCa患者發(fā)揮保護(hù)作用[42]。此外，益腎通癃湯也通過誘導(dǎo)PCa細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，此過程涉及抑制抗氧化酶超氧化物歧化酶1（superoxidedismutase，SOD1）和核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2，Nrf-2）的表達(dá)[43]。益腎通癃湯還可通過下調(diào)生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）抑制血管內(nèi)皮生長因子信號通路，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞內(nèi)的血管生成，發(fā)揮其抗癌作用[44]。

4.3其他

黃芪類方在臨床實(shí)踐中應(yīng)用較為廣泛，且均觀察到一定的療效。然而，這些療效的分子機(jī)制大部分尚未得到科學(xué)研究的充分證明。崔洪泉等[45]采用當(dāng)歸六黃湯，其中包含黃芪和生熟地等成分，聯(lián)合常規(guī)藥物去勢治療晚期PCa，取得良好療效，在提高患者生活質(zhì)量和減少不良反應(yīng)方面有顯著效果。此外，通淋湯、扶正消瘀方、溫陽補(bǔ)腎湯、前列負(fù)陰方等黃芪類方均可應(yīng)用于臨床治療PCa，但具體機(jī)制仍待深入探究[46-49]。

5小結(jié)與展望

目前，PCa的治療策略主要包括手術(shù)切除、藥物去勢治療、放療和化療等。但這些治療手段往往伴隨顯著的副作用和對患者生活質(zhì)量的影響。黃芪作為傳統(tǒng)中藥，副作用較小的同時(shí)在抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)免疫功能、改善患者生存質(zhì)量等方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，有著較大的研究價(jià)值。本綜述從分子機(jī)制、主流中醫(yī)理論、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行闡述，肯定黃芪治療PCa的重要作用。黃芪治療PCa主要集中在抑制AR的表達(dá)、提高機(jī)體免疫反應(yīng)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬過程、腫瘤微環(huán)境和腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)等方面。但目前仍存在問題亟待解決。首先，當(dāng)前對黃芪中活性成分作用于特定分子靶標(biāo)的機(jī)制研究仍處于初步階段，亟需系統(tǒng)性的研究來揭示這些成分的分子作用網(wǎng)絡(luò)。其次，雖然傳統(tǒng)中醫(yī)理論為黃芪的抗癌應(yīng)用提供理論支撐，但這些理論的系統(tǒng)化和現(xiàn)代化轉(zhuǎn)化研究還非常有限。此外，黃芪的臨床應(yīng)用大多依賴方劑的形式，而方劑中各成分的協(xié)同作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究揭示。黃芪方劑的安全性和可能的不良反應(yīng)評估也是未來研究的重點(diǎn)所在。最后，盡管黃芪及其方劑在臨床上顯示出潛在的治療效果，但其作用機(jī)制和優(yōu)化配比的基礎(chǔ)研究還相對落后，需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)支持?？傊?，黃芪及其方劑在PCa治療中展現(xiàn)出的潛力值得進(jìn)一步的研究和探索，以期為患者提供更有效、更安全的治療選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–15）

（修回日期：2024–06–11）

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