肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移治療的新進(jìn)展

[摘要]肺癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第二，軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningealmetastasis，LM）是肺癌患者不良預(yù)后的主要因素之一。肺癌患者一旦發(fā)生LM，其生存質(zhì)量將嚴(yán)重下降。臨床上常根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果診斷LM。其中，在腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查中找到腫瘤細(xì)胞是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)，但其敏感度較低，LM的準(zhǔn)確診斷是肺癌LM患者治療的一大難點(diǎn)。另外，即使LM患者經(jīng)早期確診后積極接受治療，LM患者的生存期仍不超過1年，如何延長生存期及提高生存質(zhì)量是LM患者治療的另一大難點(diǎn)。本文主要從肺癌LM的臨床表現(xiàn)、診斷及治療方法等方面，尤其是非小細(xì)胞肺癌LM患者靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。

[關(guān)鍵詞]肺癌；軟腦膜轉(zhuǎn)移；診斷；治療

[中圖分類號(hào)]R734.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.029

肺癌作為全球第二大常見惡性腫瘤，是引起腫瘤患者死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌是惡性腫瘤患者中死亡率最高的疾病[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及篩查手段的普及，肺癌患者的生存期得到明顯延長，晚期肺癌合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)率顯著升高。其中，肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningealmetastasis，LM）是指肺來源的惡性腫瘤細(xì)胞在軟腦膜或腦脊液中發(fā)生擴(kuò)散[2]。肺癌根據(jù)其病理類型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC）。其中，NSCLC占肺癌的80%～85%，LM的發(fā)生率約為5%[3]。NSCLC存在多種基因突變，較為常見的兩種類型間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）陽性和表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）敏感突變的NSCLCLM發(fā)生率分別為3%～13%和9.4%[4-5]。發(fā)生LM的NSCLC患者預(yù)后不良，病死率極高[6]；即便應(yīng)用磁共振成像技術(shù)早期診斷LM并積極治療，LM患者的中位生存期仍僅為26.4個(gè)月[7]。小細(xì)胞肺癌占肺癌的13%～15%，是一種具有侵襲性的高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，因其具有倍增時(shí)間快和早期即可廣泛轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，約2/3的小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)即被診斷為廣泛期小細(xì)胞肺癌，目前較少有關(guān)于小細(xì)胞肺癌LM的數(shù)據(jù)報(bào)道[8]。

靶向藥問世以前，肺癌LM患者的治療主要以對(duì)癥處理、放療、全身化療及鞘內(nèi)注射為主。EGFR抑制劑、ALK抑制劑等靶向藥相繼問世后，肺癌LM患者的治療選擇又增加一種選擇。因原發(fā)性肺癌中NSCLC的發(fā)病率較高，本文除討論肺癌LM的臨床表現(xiàn)及診斷方法外，還將重點(diǎn)圍繞NSCLCLM患者的治療展開詳細(xì)論述。

1肺癌LM的臨床表現(xiàn)及診斷方法

腦膜轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)綜合患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查和核磁共振成像檢查結(jié)果進(jìn)行診斷[9]。神經(jīng)腫瘤學(xué)反應(yīng)評(píng)估工作組于2017年制定中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，即標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦脊液細(xì)胞學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)及放射學(xué)評(píng)估[10]。LM的臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咯血、頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺損、小腦功能障礙及精神狀態(tài)改變等[11]。腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞是確診LM的金標(biāo)準(zhǔn)，但其敏感度僅為67%～83%。磁共振成像技術(shù)檢測LM的敏感度為40%～86%，其在LM的定性診斷中發(fā)揮重要作用[12]。綜上，腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合磁共振成像技術(shù)可提高LM診斷的特異性[13]。

2肺癌LM的治療方法

LM以延長患者生存期并通過延緩神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化、改善生活質(zhì)量為治療目標(biāo)，但藥物治療效果常受到血-腦脊液屏障穿透能力的限制[14-15]。血-腦脊液屏障主要負(fù)責(zé)維持大腦穩(wěn)態(tài)和正常的神經(jīng)元功能，其內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血漿化合物和離子具有高度的選擇通透性及高跨內(nèi)皮電阻[16]。因此，血-腦脊液屏障既是CNS最重要的保護(hù)屏障，也是治療肺癌LM的巨大障礙[17]。

2.1化療及鞘內(nèi)注射

無驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC患者常選用4～6個(gè)周期的鉑類雙藥聯(lián)合方案作為一線治療。對(duì)于不能耐受鉑類治療的患者，則可考慮選用培美曲塞。Li等[18]對(duì)既往接受治療后病程依然進(jìn)展的23例肺腺癌LM患者進(jìn)行腦脊液和血漿藥品藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，每21d通過儲(chǔ)藥囊于第1天和第8天鞘內(nèi)注射30mg培美曲塞在耐藥晚期肺腺癌LM患者中獲得較好的疾病控制率和生存時(shí)間，這為晚期無法耐受紫杉醇脂質(zhì)體+鉑類方案的患者提供一種可行且有效的選擇。另有研究顯示，培美曲塞（50mg）治療EGFR敏感突變的NSCLCLM患者所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少且具有良好的緩解率，可作為酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的EGFR敏感突變NSCLCLM患者的有效治療方法[19]。

鞘內(nèi)化療是一種化療藥物可直接進(jìn)入腦脊液、選擇性較低且耐受性較好的治療方法。Jafari等[20]研究發(fā)現(xiàn)，單藥鞘內(nèi)化療或聯(lián)合鞘內(nèi)化療均可改善肺癌患者的臨床癥狀、延長總體壽命，且表現(xiàn)出較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。Srinivasalu等[21]研究顯示，20例接受三聯(lián)鞘內(nèi)化療（甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氫化可的松）的LM患者中有70%的患者癥狀得以改善。

腰椎鞘內(nèi)輸液港是一項(xiàng)用于腫瘤患者疼痛管理的技術(shù)。Comlek等[22]對(duì)13例原發(fā)實(shí)體瘤繼發(fā)LM患者使用腰椎鞘內(nèi)輸液港鞘內(nèi)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的臨床癥狀均有所改善，均未發(fā)生3～4級(jí)毒性反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥，提示腰椎鞘內(nèi)輸液港鞘內(nèi)化療安全、可靠，可提高患者的滿意度和依從性，其可能成為LM患者長期接受鞘內(nèi)化療的有效方法。

2.2放療

放療是一種對(duì)LM患者有效且可耐受的治療方式，主要通過延緩神經(jīng)功能惡化改善癥狀，但其無法直接提高患者的生存率[23]。光子介入野放射治療是實(shí)體瘤LM患者的標(biāo)準(zhǔn)放療方法。研究發(fā)現(xiàn)，與光子介入野放療相比，質(zhì)子顱脊髓照射可減輕LM癥狀、延緩神經(jīng)功能惡化、改善NSCLCLM患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，且不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)[24]。Schiopu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，螺旋斷層放療可減輕LM患者癥狀并改善其神經(jīng)系統(tǒng)功能，因而可考慮使用螺旋斷層放療幫助減輕LM患者的癥狀。

2.3分子靶向治療

越來越多的證據(jù)支持分子靶向治療對(duì)EGFR敏感突變或ALK陽性NSCLC合并LM的益處。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）藥物的問世徹底改變了EGFR敏感突變NSCLC的治療策略[26]。EGFRTKI是治療EGFR19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R突變等特定基因突變患者的一線藥物[27]。由于第一代ALK抑制劑的腦脊液活性極低，因此以色瑞替尼等為代表的第二代和第三代抑制劑可能是ALK陽性NSCLCLM患者更好的治療選擇[28]。

2.3.1EGFRTKI研究證實(shí)第一代EGFRTKI比基于鉑類的兩藥聯(lián)合化療更有效，但其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效有限[29]。與第一代EGFRTKI相比，第三代EGFRTKI奧希替尼對(duì)未經(jīng)治療的EGFR敏感突變NSCLCLM患者更有效，尤其是對(duì)第19號(hào)外顯子缺失的患者[30]。奧希替尼可延長EGFR敏感突變NSCLCLM患者的總生存期并改善其預(yù)后[31]。研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼（160mg，每日一次）在EGFR敏感突變NSCLCLM患者中顯示出良好的客觀緩解率和生存獲益，且安全性可控[32]。

阿美替尼是另一種第三代EGFRTKI，已被證明可有效治療EGFR外顯子19缺失、外顯子21L858R突變和T790M耐藥突變患者。一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道提示，阿美替尼可使存在多種基因突變的NSCLCLM患者臨床獲益且安全性可控，因此其可能在EGFR外顯子19缺失、TP53和EGFR擴(kuò)增多突變的NSCLCLM患者中實(shí)現(xiàn)長期臨床癥狀改善且安全性可控[33]。

AZD3759是在吉非替尼基礎(chǔ)上開發(fā)出來的新型EGFRTKI，已被證實(shí)可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[34]。Yang等[35]研究發(fā)現(xiàn)AZD3759在裸鼠LM和腦轉(zhuǎn)移模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，Ahn等[36]對(duì)2014年11月18日至2016年9月7日期間在澳大利亞、韓國等11個(gè)中心及醫(yī)院就診的67例晚期EGFR敏感突變的NSCLC患者開展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論既往是否接受過EGFRTKI，NSCLCCNS轉(zhuǎn)移患者在使用AZD3759（200mg，每日兩次）后顯示出可耐受的安全性。AZD3759對(duì)血-腦脊液屏障的良好滲透性及其有前景的臨床活性為LM患者指明新的治療方向。

2.3.2ALK抑制劑第二代ALK抑制劑色瑞替尼在體內(nèi)可穿過血-腦脊液屏障。Crinò等[37]對(duì)140例既往接受過至少兩種方案的治療且所有患者均使用過克唑替尼的晚期ALK陽性NSCLC患者行口服色瑞替尼750mg/d抗腫瘤治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)色瑞替尼展現(xiàn)出具有臨床意義的緩解率，這些結(jié)果支持克唑替尼治療期間出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移的ALK陽性NSCLC患者可受益于色瑞替尼治療的結(jié)論。Kim等[38]研究發(fā)現(xiàn)相比于克唑替尼，色瑞替尼在顱內(nèi)的活性更高，因發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率較低。

阿來替尼是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的高選擇性ALK抑制劑，是晚期ALK陽性NSCLC患者首選的一線治療方法[39]。Zou等[40]研究證實(shí)阿來替尼具有強(qiáng)大的CNS活性，可顯著減輕LM或LM+腦轉(zhuǎn)移的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。阿來替尼可延長患者的無進(jìn)展生存期且可延遲CNS進(jìn)展時(shí)間。Nishio等[41]研究發(fā)現(xiàn)，阿來替尼可預(yù)防ALK陽性NSCLC患者CNS轉(zhuǎn)移，并延緩CNS轉(zhuǎn)移的進(jìn)一步進(jìn)展。Peters等[42]將未經(jīng)治療發(fā)生ALK突變的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為阿來替尼組（600mg，每日兩次）和克唑替尼組（250mg，每日兩次），結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿來替尼在晚期ALK陽性NSCLC的初次治療中療效更優(yōu)、毒性更低。

2.4免疫治療

腫瘤免疫治療是指通過調(diào)控機(jī)體的免疫系統(tǒng)重新識(shí)別腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。阻斷免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體1或程序性死亡受體配體1已成為多數(shù)轉(zhuǎn)移性和局部晚期NSCLC患者的一線治療選擇[43]。與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗或納武利尤單抗單藥作為晚期NSCLC的一線治療已被證實(shí)可延長患者的生存期[44-45]。Dudnik等[46]開展的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在NSCLC繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中，納武利尤單抗具有顱內(nèi)活性及良好的安全性兩大特征。

3小結(jié)與展望

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的LM患者被早期發(fā)現(xiàn)。目前，對(duì)肺癌LM患者的治療主要有靶向治療、鞘內(nèi)化療聯(lián)合放療。盡管目前已有靶向藥、腰椎鞘內(nèi)輸液港及免疫治療等相關(guān)技術(shù)和藥物的研發(fā)與應(yīng)用，但NSCLCLM患者的中位生存期仍未見明顯延長，延長患者生存期且提高患者生存質(zhì)量成為目前亟待解決的難題之一。LM患者治療的難點(diǎn)在于研發(fā)出可穿透血-腦脊液屏障且可達(dá)到治療效果的藥物，這需要重點(diǎn)了解肺癌LM的生物學(xué)特性及遺傳特征。相信在不久的將來會(huì)有更多的治療方法及藥物應(yīng)用于肺癌LM患者的治療中，有效緩解患者癥狀并延長其生存期。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–24）

（修回日期：2024–07–08）

InformaticsandHealth征稿啟事

InformaticsandHealth（《信息學(xué)與健康》）是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院主辦，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所與科愛公司合作編輯出版，旨在反映醫(yī)學(xué)衛(wèi)生健康領(lǐng)域與信息科學(xué)技術(shù)相關(guān)的前沿學(xué)術(shù)研究進(jìn)展的英文期刊（ISSN：2949-9534），本刊由中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長王辰教授擔(dān)任主編，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所所長劉輝研究員擔(dān)任執(zhí)行主編。

期刊將持續(xù)組織聚焦前沿的研究專題，誠邀國內(nèi)外專家學(xué)者共同參與選題策劃、開設(shè)相關(guān)研究專題和賜稿，編委會(huì)和編輯部將竭誠為您做好同行評(píng)議、編輯出版、成果推介等工作。期刊收稿范圍包括但不限于以下研究領(lǐng)域的內(nèi)容：健康研究中的創(chuàng)新性信息學(xué)方法、臨床前期基礎(chǔ)科學(xué)研究中的數(shù)字化轉(zhuǎn)型、臨床決策支持和衛(wèi)生保健應(yīng)用中的多源信息分析、公共健康與環(huán)境健康中的信息學(xué)實(shí)踐、科學(xué)智能在衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用、人口健康與信息學(xué)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)決定因素。

本刊的收稿類型以原創(chuàng)性研究論文和綜述文章為主，所有收稿將經(jīng)過嚴(yán)格的同行評(píng)議后決定是否錄用，錄用后即安排單篇上線（onlinefirst），2024—2025年免收文章出版費(fèi)。投稿系統(tǒng)地址：www.editorialmanager.com/infoh/default2.aspx，電子郵箱：info_health@imicams.ac.cn，inforhealth@163.com，聯(lián)系電話：010-52328735。