腦靶向麻醉雙藥納米體系的制備及性質(zhì)研究

[摘要]目的構(gòu)建一種丙泊酚-羥丁酸鈉腦靶向麻醉雙藥納米體系（lactoferrin-modifiedbrain-targetedpropofol-sodiumhydroxybutyratedual-anestheticsstarchnanocomposite，Lf-SNPs），評(píng)估其腦靶向、麻醉增效的性能。方法本研究選擇天然淀粉作為納米材料，乳鐵蛋白作為腦靶向蛋白，采用反相乳液法制備腦靶向納米體系，分別通過(guò)疏水作用力、靜電作用力實(shí)現(xiàn)麻醉藥丙泊酚、羥丁酸鈉的聯(lián)合負(fù)載及腦內(nèi)靶向遞送，測(cè)定其粒徑、電位、體內(nèi)分布；將20只C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（同濃度混合藥物）和Lf-SNPs組，每組各10只，通過(guò)尾靜脈給藥記錄小鼠的鎮(zhèn)靜催眠持續(xù)時(shí)間，評(píng)估其麻醉藥效性能。結(jié)果Lf-SNPs粒徑（330.6±22.6）nm，平均電位（–23.4±0.5）mV，靜脈給藥30s即可見腦內(nèi)分布，3min時(shí)達(dá)峰值，可持續(xù)分布達(dá)30min，單次注藥鎮(zhèn)靜催眠持續(xù)時(shí)間（38.7±5.9）min，較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)（P<0.05），可增強(qiáng)麻醉效果。結(jié)論Lf-SNPs具有丙泊酚、羥丁酸鈉聯(lián)合負(fù)載能力，可實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)靶向遞送，增強(qiáng)麻醉藥效。

[關(guān)鍵詞]丙泊酚；羥丁酸鈉；腦靶向；納米體系；淀粉

[中圖分類號(hào)]R914.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.025

Studiesonpreparationandproperties?;ofbrain-targeteddual-anestheticsnanocomposites

GAOYuan1，2，MAJiahai1

1.DepartmentofAnesthesiology，YantaiYuhuangdingHospital，Yantai264000，Shandong，China;2.DepartmentofAnesthesiology，theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity，Xi’an710061，Shaanxi，China

[Abstract]ObjectiveToconstructalactoferrin-modifiedbrain-targetedpropofol-sodiumhydroxybutyratedual-anestheticsstarchnanocomposite（Lf-SNPs）andevaluateitsbraintargetingandoptimizedanestheticproperty.MethodsInthisstudy，naturalstarchwasselectedasthenanomaterial，lactoferrinasthebraintargetingprotein，andLf-SNPswaspreparedbyinvertedphaseemulsionmethod.Thedual-loadingandbrain-targeteddeliveryofpropofolandsodiumhydroxybutyratewereachievedbyhydrophobicandelectrostaticforces，respectively.Lf-SNPs’particlesize，potential，distributioninvivoweremeasured.&nbsp;TwentyC57BL/6micewererandomlydividedintotwogroups：Controlgroup（sameconcentrationofmixedanesthetics）andLf-SNPsgroup，with10miceineachgroup.Thedurationofanestheticefficacywasrecordedaftercaudalveinadministration.ResultsTheLf-SNPshadaparticlesizeof（330.6±22.6）nmandaveragepotentialof（–23.4±0.5）mV，respectively.ThedistributionofLf-SNPsinthebrainwasvisible30safterintravenousadministration，thereachingpeakat3min，andsustainabledistributingfor30min.Thedurationofanestheticefficacyofsinglebolusinfusionwas（38.7±5.9）min，whichwassignificantlylongerthanthatofthesameconcentrationofcontrolgroup（P<0.05）.ConclusionLf-SNPshasthedual-loadingcapacityofpropofolandsodiumhydroxybutyrate，whichcanrealizethetargeteddeliveryinbrainandenhancetheanestheticeffect.

[Keywords]Propofol;Sodiumhydroxybutyrate;Brain-targeted;Nanocomposites;Starch

麻醉藥物廣泛用于麻醉及重癥監(jiān)護(hù)，然而目前臨床常用的麻醉藥藥效不盡如人意，且其制劑多伴隨各種副作用，難以滿足日益增長(zhǎng)的臨床應(yīng)用需求，因此探索研發(fā)新型麻醉藥物制劑具有重要意義。丙泊酚雖然起效、恢復(fù)迅速，易于靶控輸注，但因其脂溶性強(qiáng)，應(yīng)用時(shí)常需配制成脂肪乳劑，這可能誘發(fā)高脂血癥、變態(tài)反應(yīng)等副作用，且易引起呼吸、循環(huán)抑制，具有一定的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)[1]。羥丁酸鈉作為唯一的天然麻醉藥，可模仿γ-氨基丁酸產(chǎn)生類似生理性睡眠，具有對(duì)呼吸、循環(huán)抑制小等優(yōu)點(diǎn)，然而因其水溶性好，血-腦脊液屏障（bloodbrainbarrier，BBB）通透性差，存在用量大、起效慢、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)等不足，目前主要用于治療睡眠障礙[2]。丙泊酚和羥丁酸鈉可分別刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸受體的不同亞基，抑制沖動(dòng)傳遞，但兩者難以同時(shí)入腦而發(fā)揮藥效，若能實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)聯(lián)合遞送，就可聯(lián)合兩種藥物的優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮起效迅速、增強(qiáng)藥效、減少藥物用量和副作用、產(chǎn)生類似生理性睡眠的鎮(zhèn)靜催眠效果，使患者在術(shù)中保持安全、平穩(wěn)的麻醉狀態(tài)。腦靶向納米載藥體系為改良麻醉藥物腦內(nèi)遞送提供新的策略，因此本研究選擇生物相容性高的天然淀粉作為納米材料，乳鐵蛋白（lactoferrin，Lf）作為腦靶向蛋白，擬構(gòu)建一種丙泊酚-羥丁酸鈉腦靶向麻醉雙藥納米體系（lactoferrin-modifiedbrain-targetedpropofol-sodiumhydroxybutyratedual-anestheticsstarchnanocomposite，Lf-SNPs），實(shí)現(xiàn)麻醉藥丙泊酚、羥丁酸鈉的聯(lián)合負(fù)載及腦內(nèi)遞送，并對(duì)其腦靶向、麻醉增效的性能進(jìn)行評(píng)估。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及試劑

動(dòng)物SPF級(jí)健康雄性C57BL/6小鼠，體質(zhì)量（20±2）g；健康雄性裸鼠，體質(zhì)量（18±2）g，均購(gòu)自西安交通大學(xué)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為：SYXK（陜）2020-005。羥丁酸鈉注射液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054750，生產(chǎn)單位：西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：10ml：2.5g）；Lf（批準(zhǔn)文號(hào)：Sigma-61326，生產(chǎn)單位：美國(guó)Sigma-Aldrich公司，濃度≥85%，規(guī)格：10mg）；丙泊酚（批準(zhǔn)文號(hào)：D106369，生產(chǎn)單位：上海阿拉丁生化科技股份有限公司，濃度≥98%，規(guī)格：5g）；玉米淀粉、乙酸酐、二甲亞砜、液體石蠟、環(huán)氧氯丙烷、司班60（Span60）、1-甲基咪唑、氫氧化鈉、冰醋酸、2，3-環(huán)氧丙基-三甲基氯化銨、透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）、Cy5、IR780、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽[1-（3-dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide，EDC]、N-羥基琥珀酰亞胺（N-hydroxysuccinimide，NHS）均購(gòu)自中國(guó)醫(yī)藥基團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司。

1.2方法

1.2.1分組將20只C57BL/6小鼠正常喂養(yǎng)7d后隨機(jī)分為對(duì)照組和Lf-SNPs組，其中對(duì)照組為同濃度混合藥物組，每組10只。20只裸鼠分組同上。

1.2.2Lf-SNPs的制備2mg/mlHA溶液中加入5mgLf，加入EDC、NHS反應(yīng)、透析，制備腦靶向外殼（Lf-HA）。0.03g/ml玉米淀粉溶液中加入0.75ml2，3-環(huán)氧丙基-三甲基氯化銨反應(yīng)4h，制備陽(yáng)離子淀粉。采用反相乳液法將20mg/ml陽(yáng)離子淀粉溶液水相緩慢滴入5mg/mlSpan60油相中，加入15μl環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)，常溫反應(yīng)4h制備淀粉納米顆粒（starchnanoparticles，SNPs）[3-4]。按照體積比1∶100將羥丁酸鈉、丙泊酚滴入上述體系中，按體積比0.3∶1.0混合液滴入Lf-HA溶液中制備Lf-SNPs。

1.2.3淀粉負(fù)載麻醉雙藥預(yù)測(cè)分子模擬：采用Gromacs5.1.1分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件構(gòu)建丙泊酚、羥丁酸鈉和淀粉分子，使用Gromos54a7生物大分子模擬力場(chǎng)和SPC水分子力場(chǎng)進(jìn)行分子模擬，保持溫度在300K（26.8℃），壓力為1.0bar（0.1MPa）。將一個(gè)淀粉分子置于一個(gè)7nm×7nm×7nm的模擬盒中，將300個(gè)羥丁酸鈉或丙泊酚分子充盈在整個(gè)模擬盒中，進(jìn)行100ns（1ns=10-9s）模擬，測(cè)定淀粉分子與藥物分子間蘭納-瓊斯勢(shì)（Lennard-Jonespotential，L·J勢(shì)）變化，預(yù)測(cè)淀粉是否可實(shí)現(xiàn)兩種藥物的負(fù)載。

電荷模擬：5mg/ml的陽(yáng)離子淀粉中按質(zhì)量比1∶1加入羥丁酸鈉攪拌30min，測(cè)定加入前后陽(yáng)離子淀粉的Zeta電位變化。

1.2.4Lf-SNPs理化性能測(cè)定采用馬爾文粒度儀測(cè)定Lf-SNPs的粒徑、Zeta電位；采用透射電鏡觀察Lf-SNPs的粒徑、分散性和穩(wěn)定性；通過(guò)比表面積分析儀測(cè)量SNPs的比表面積。

1.2.5Lf-SNPs腦靶向性能測(cè)定近紅外熒光染料Cy5、IR780的理化性質(zhì)分別與羥丁酸鈉、丙泊酚相似，在本研究中分別代表麻醉藥羥丁酸鈉、丙泊酚進(jìn)行體內(nèi)靶向成像。按上述方法使Lf-SNPs負(fù)載近紅外染料Cy5及IR780，裸鼠尾靜脈注射后采用近紅外小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)觀察給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的腦內(nèi)分布情況。

1.2.6Lf-SNPs藥效評(píng)估尾靜脈單次注射Lf-SNPs，記錄翻正反射消失、持續(xù)時(shí)間。翻正反射消失視為反映麻醉藥物起效的客觀指標(biāo)，表現(xiàn)為給藥后小鼠仰臥30s內(nèi)不能恢復(fù)正常體位。翻正反射消失持續(xù)時(shí)間為翻正反射消失至翻正反射恢復(fù)的間隔時(shí)間[5]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，各組之間的比較采用單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1淀粉負(fù)載麻醉雙藥預(yù)測(cè)

圖1A、圖1D分別為丙泊酚、羥丁酸鈉分子的三維化學(xué)結(jié)構(gòu)。淀粉分子呈螺旋結(jié)構(gòu)，丙泊酚分子廣泛分布于淀粉螺旋的內(nèi)、外部，見圖1B；而羥丁酸鈉分子僅隨機(jī)分散在淀粉分子的外壁周圍，無(wú)法進(jìn)入淀粉螺旋內(nèi)部，見圖1E。丙泊酚與淀粉模擬其L·J勢(shì)能增加，而羥丁酸鈉幾乎無(wú)勢(shì)能變化，與上述結(jié)果相符，見圖1C。以上結(jié)果表明淀粉螺旋具有包裹丙泊酚的潛力，而難以實(shí)現(xiàn)羥丁酸鈉的負(fù)載。因此有必要對(duì)淀粉進(jìn)行改性修飾，豐富淀粉功能性，才有可能實(shí)現(xiàn)以上兩種藥物同時(shí)負(fù)載。陽(yáng)離子淀粉加入羥丁酸鈉后其電位由（19.8±0.9）mV變?yōu)椋?.3±0.3）mV，電位明顯降低（P<0.05），說(shuō)明陽(yáng)離子淀粉可與羥丁酸鈉靜電吸附結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)麻醉雙藥的負(fù)載，見圖1F。

2.2Lf-SNPs的理化性能測(cè)定

電鏡下觀察Lf-SNPs外形呈殼-核結(jié)構(gòu)，形態(tài)多為規(guī)則的類球型，腦靶向外殼Lf-HA的厚度為（88.0±13.2）nm，見圖2A；其粒徑為（330.6±22.6）nm，表面電位為（–23.4±0.5）mV，見圖2B。Lf-SNPs的比表面積為110.6m2/g，約為普通淀粉的5倍，具有較大的表面積，可為負(fù)載麻醉雙藥提供較廣闊的空間，見圖2C。此外，Lf-SNPs的多分散系數(shù)為（0.08±0.03），分散性良好，常溫下放置30d內(nèi)粒徑變化較小，具有較好的穩(wěn)定性，見圖2D。

2.3Lf-SNPs的腦靶向性能測(cè)定

與對(duì)照組比較，Lf-SNPs給藥30s即出現(xiàn)腦內(nèi)Cy5、IR780熒光分布，3min時(shí)達(dá)到峰值，并可持續(xù)30min腦內(nèi)分布，具有腦組織特異性靶向性能，可應(yīng)用于腦內(nèi)藥物遞送，見圖3。

2.4Lf-SNPs的藥效評(píng)估

對(duì)照組的翻正反射消失持續(xù)時(shí)間為（13.6±1.8）min，Lf-SNPs組為（38.7±5.9）min，麻醉持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)（P<0.05）；說(shuō)明Lf-SNPs可延長(zhǎng)丙泊酚和羥丁酸鈉聯(lián)用的持續(xù)時(shí)間，提高麻醉效果。

3討論

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展和中國(guó)醫(yī)療體系的逐漸完善，民眾對(duì)舒適化麻醉的需求越來(lái)越高，這對(duì)麻醉醫(yī)生提出新的挑戰(zhàn)，亟需研發(fā)藥效理想、安全、毒副作用少的新型麻醉藥，以滿足不同手術(shù)麻醉的需要。目前，麻醉新藥研發(fā)受到廣泛關(guān)注，劉進(jìn)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“超長(zhǎng)效局麻藥”專利成功實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，此外還有艾司氯胺酮、甲苯磺酸瑞馬唑侖等新藥逐步上市[6-7]。然而，當(dāng)前麻醉新藥技術(shù)迭代慢，研發(fā)、生產(chǎn)及臨床推廣均需要很長(zhǎng)的生命周期，大部分麻醉醫(yī)生不易改變用藥習(xí)慣且存在價(jià)格昂貴、用藥謹(jǐn)慎等劣勢(shì)，這些情況均導(dǎo)致難以滿足臨床一線的麻醉需求。雖然目前臨床常用的麻醉藥物各有優(yōu)、缺點(diǎn)，但如果聯(lián)合各麻醉藥的優(yōu)勢(shì)，或可規(guī)避混合用藥的劣勢(shì)，發(fā)揮較理想的麻醉效果[8]。因此，本研究選擇丙泊酚、羥丁酸鈉為代表，實(shí)現(xiàn)麻醉雙藥的腦內(nèi)靶向輸送，綜合丙泊酚起效快及羥丁酸鈉似生理性睡眠的優(yōu)勢(shì)，減少用量和副作用，有望提供舒適化的麻醉狀態(tài)。

腦靶向納米載藥體系是一種新型的藥物載體，通過(guò)負(fù)載藥物并連接靶向BBB表面受體的相應(yīng)配體，可實(shí)現(xiàn)腦部靶向藥物遞送，提高腦組織內(nèi)藥物濃度、藥物利用率，提高藥效的同時(shí)又可減少藥物用量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率，是目前藥物腦內(nèi)輸送研究的主要方向之一[9-10]。其中，腦靶向雙藥納米載藥體系在腦膠質(zhì)瘤、阿爾茨海默癥等疾病治療方面進(jìn)行廣泛探索，實(shí)現(xiàn)治療雙藥的腦內(nèi)遞送及病灶部位的富集，如小干擾RNA與抗腫瘤藥物聯(lián)合遞送，可有效提高協(xié)同治療效果[11-12]。Lf作為一種腦靶向配體，其受體在BBB上有一定程度的表達(dá)且不易受內(nèi)源性Lf的干擾，Lf修飾的納米載體可跨越BBB，顯著提高腦內(nèi)納米載體的濃度[13-14]。淀粉來(lái)源于多種植物，天然無(wú)毒，含有較多羥基，具有靈活的化學(xué)修飾性、黏附性、增強(qiáng)吸收性、生物相容性等理化和生物特性，且淀粉納米顆粒制備方式簡(jiǎn)便，可由天然淀粉經(jīng)酸或酶解合成，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，可作為各種藥物的理想載體[15-16]。此外，淀粉納米顆粒的多孔化學(xué)修飾可增大比表面積，提高吸附性，增加藥物負(fù)載率[17]。前期研究以淀粉為納米載體材料，依賴淀粉自身的疏水螺旋結(jié)構(gòu)，通過(guò)疏水作用力負(fù)載丙泊酚，制備丙泊酚-丙酸酯淀粉納米螺旋載體，可靶向BBB表面的脂質(zhì)成分，實(shí)現(xiàn)丙泊酚腦內(nèi)靶向輸送[18]。在此基礎(chǔ)上，本研究選擇淀粉為藥物載體材料，Lf為腦靶向蛋白，采用分子模擬預(yù)測(cè)、指導(dǎo)淀粉化學(xué)修飾負(fù)載麻醉雙藥丙泊酚、羥丁酸鈉，構(gòu)建Lf-SNPs實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)靶向遞送。

分子模擬是一種依靠牛頓力學(xué)模擬分子體系運(yùn)動(dòng)的新型計(jì)算方法，通過(guò)觀察分子間相互作用揭示事物的客觀規(guī)律，逐漸被用于觀察納米載藥體系的自組裝過(guò)程[19]。其L·J勢(shì)能可反映分子間相互作用勢(shì)能，數(shù)值越大結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。本研究通過(guò)該技術(shù)對(duì)淀粉負(fù)載麻醉雙藥進(jìn)行預(yù)測(cè)，丙泊酚與淀粉相互作用其L·J勢(shì)能增加，提示淀粉螺旋具有包裹丙泊酚的潛力；而羥丁酸鈉則無(wú)明顯變化，可能因其分子量小、且疏水性極差，難以進(jìn)入淀粉螺旋空腔的疏水環(huán)境所致。本研究進(jìn)一步對(duì)羥丁酸鈉的負(fù)載進(jìn)行不斷嘗試，利用羥丁酸鈉可解離釋放Na+、剩余游離羧基的特性，通過(guò)靜電作用力與陽(yáng)離子淀粉結(jié)合，實(shí)現(xiàn)丙泊酚、羥丁酸鈉兩種麻醉藥物的同時(shí)負(fù)載。

本研究制備的Lf-SNPs形態(tài)較規(guī)則，通過(guò)交聯(lián)修飾增加表面孔隙，使其具有體積小、表面積大的優(yōu)點(diǎn)，可提高藥物的吸附率。其良好的生物相容性、分散性、表面負(fù)電性可避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)的識(shí)別吞噬，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，從而提高腦內(nèi)蓄積濃度。在體內(nèi)輸送過(guò)程中，可與BBB表面的Lf受體特異性結(jié)合，由其介導(dǎo)的跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)靶向輸送，給藥30s即可見腦內(nèi)分布，3min達(dá)峰值，持續(xù)存在30min，單次注藥鎮(zhèn)靜催眠持續(xù)時(shí)間（38.7±5.9）min，較同濃度混合對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，具有起效迅速、維持時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可綜合丙泊酚、羥丁酸鈉的麻醉優(yōu)勢(shì)，提供較為安全、理想的麻醉效果。

綜上所述，本研究初步證明Lf-SNPs具有腦靶向輸送和麻醉增效性能，具有潛在發(fā)展前景，可為麻醉新藥研發(fā)提供可行的思路及發(fā)展方向，其具體的麻醉協(xié)同、靶向性的機(jī)制研究仍需基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步闡明。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–20）

（修回日期：2024–07–09）