交泰疏肝湯輔助治療肝氣郁結(jié)型2型糖尿病合并抑郁癥的臨床研究

[摘要]目的探討交泰疏肝湯輔助治療肝氣郁結(jié)型2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）合并抑郁癥的臨床效果。方法選取2022年6月至2023年6月麗水市第二人民醫(yī)院收治的肝氣郁結(jié)型T2DM合并抑郁癥患者90例，隨機分為對照組和觀察組，每組45例。兩組患者均進行糖尿病基礎治療，對照組加用艾司西酞普蘭片進行治療，觀察組在使用艾司西酞普蘭片的同時加用交泰疏肝湯治療。治療8周后采用漢密頓抑郁量表-24（Hamiltondepressionscale-24，HAMD-24）評分和健康問卷抑郁量表-9（patienthealthquestionnaire-9，PHQ-9）評分評估兩組的臨床療效，測定兩組患者的血清5-羥色胺（5-hydroxytrytamine，5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）水平及空腹血糖（fastingbloodglucose，F(xiàn)PG）、餐后2h血糖（2-hourpostprandialbloodglucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（haemoglobinA1c，HbA1c）水平，并記錄不良反應。結(jié)果觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療8周后，觀察組患者的HAMD-24及PHQ-9評分均低于對照組（P<0.01）；5-HT、NE、BDNF水平均高于對照組（P<0.01）；FPG、2hPG、HbA1c水平均低于對照組（P<0.01）。兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論交泰疏肝湯加減治療肝氣郁結(jié)型T2DM合并抑郁癥可改善患者HAMD-24評分及PHQ-9評分，提高5-HT、NE、BDNF水平，降低FPG、2hPG、HbA1c水平，臨床療效較好且無明顯不良反應。

[關鍵詞]2型糖尿病；抑郁癥；肝氣郁結(jié)；艾司西酞普蘭；交泰疏肝湯

[中圖分類號]R256.4[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.021

ClinicalstudyofJiaotaiShugandecoctioninadjuvanttreatmentoftype2diabetesmellituscomplicatedwithdepressionwithliverqistagnationtype

LIUYongjin1，DUBo1，ZHANHuijuan1，LIUJing1，WANGYan1，WANGAnping1，HUAYing1，XIEMeixia2

1.Ward15，theSecondPeople’sHospitalofLishuiCity，Lishui323000，Zhejiang，China;2.DepartmentofScienceandEducation，theSecondPeople’sHospitalofLishuiCity，Lishui323000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinicaleffectofJiaotaiShugandecoctioninadjuvanttreatmentoftype2diabetesmellitus（T2DM）complicatedwithdepressionwithliverqistagnationtype.MethodsFromJune2022toJune2023，90patientswithT2DMcomplicatedwithdepressionwithliverqistagnationtypetreatedintheSecondPeople’sHospitalofLishuiCitywereselected，whowererandomlydividedintocontrolgroupandobservationgroup，with45casesineachgroup.Bothgroupsweretreatedwithbasictreatmentofdiabetes，controlgroupwasgivenescitalopramtoimprovetheemotion，whileobservationgroupwasfurthergivenJiaotaiShugandecoction.After8weeks，theclinicaleffectiveratewereevaluatedbyHamiltondepressionscale-24（HAMD-24）andpatienthealthquestionnaire-9（PHQ-9）scores，thelevelsof5-hydroxytrytamine（5-HT），noradrenaline（NE），brain-derivedneurotrophicfactor（BDNF），fastingbloodglucose（FPG），2-hourpostprandialbloodglucose（2hPG）andhaemoglobinA1c（HbA1c）weredetected，andadversereactionswererecorded.ResultsTheclinicaltotaleffectiveratesofobservationgroupwashigherthanthatofcontrolgroup，andthedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.8weeksaftertreatment，HAMD-24andPHQ-9scoresofobservationgroupwerelowerthanthoseofcontrolgroup（P<0.01）.Thelevelsof5-HT，NEandBDNFofobservationgroupwerehigherthanthoseofcontrolgroup（P<0.01）.ThelevelsofFPG，2hPGandHbA1cinobservationgroupwerelowerthanthoseincontrolgroup（P<0.01）;Therewasnosignificantdifferenceinadversereactionsbetweentwogroups（P>0.05）.ConclusionModifiedJiaotaiShugandecoctioniseffectiveintreatingT2DMcomplicatedwithdepressionwithliverqistagnationtype，canreduceHAMD-24andPHQ-9scores，increasethelevelsof5-HT，NE，BDNF，andreducethelevelsofFPG，2hPG，HbA1c.Therewasnoobviousadversereactions.

[Keywords]Type2diabetesmellitus;Depression;Liverqistagnation;Escitalopram;JiaotaiShugandecoction

2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）在中國成年人中的患病率為11.2%，隨著病程進展，患者對高血糖的擔憂、藥物治療的抗拒、胰島素注射的恐懼、末梢血糖監(jiān)測的恐慌及對發(fā)生并發(fā)癥的擔心均可導致抑郁癥的出現(xiàn)[1]。中國T2DM合并抑郁癥的患病率高達30.98%[2]。T2DM合并抑郁癥對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，進一步加大患者的心血管疾病風險，使其糖尿病的有效管理復雜化，增加醫(yī)療支出，損害患者身心健康[3]。5-羥色胺（5-hydroxytrytamine，5-HT）再攝取抑制劑和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）再攝取抑制劑常作為T2DM合并抑郁癥患者的一線選擇藥物，其在緩解抑郁情緒的同時，最常見的胃腸道不適癥狀是部分患者用藥依從性差甚至停藥的重要原因；部分抗抑郁藥可增加患者代謝綜合征的風險，對血糖和血脂產(chǎn)生影響。以整體觀念和辨證論治為治療原則的中藥復方可在一定程度上減少不良反應的發(fā)生概率并改善患者的用藥依從性。筆者探討交泰疏肝湯加減聯(lián)合艾司西酞普蘭片治療肝氣郁結(jié)型T2DM合并抑郁癥的臨床效果。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年6月至2023年6月麗水市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合門診收治的T2DM合并抑郁癥患者90例，其證型判定為肝氣郁結(jié)型。按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各45例。兩組患者的性別、年齡及病程等基本資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)麗水市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（倫理審批號：20211117-7）。

1.2診斷標準

T2DM診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]；抑郁癥的診斷以《中國精神障礙分類與診斷標準PgBGpNZe6ZZ3U0kg/5fhFw==第三版（精神障礙分類）》[5]為依據(jù)。抑郁癥“肝氣郁結(jié)”證型的判斷標準參照國家中醫(yī)藥管理局制定的《抑郁癥中醫(yī)證候診斷標準及治療方案》[6]。

1.3納入及排除標準

納入標準：①年齡45～75歲；②患有“2型糖尿病”的同時診斷為“抑郁癥”；③由高年資中醫(yī)師診斷為“肝氣郁結(jié)證”型。排除標準：①重度抑郁癥患者，有嚴重并發(fā)癥、肝腎功能不全者；②有原發(fā)精神類疾病病史；③合并感染性疾病，慢性疾病急性期者；④正在服用其他可能對臨床效果產(chǎn)生影響的藥物。中止和退出標準：①研究中出現(xiàn)其他疾病或嚴重并發(fā)癥需要其他治療手段介入者；②因個人原因或其他原因不能按實驗設計參與整個研究者；③因各種原因造成的失訪或脫落者。

1.4治療方法

兩組均進行糖尿病患者的基礎治療。對照組予草酸艾司西酞普蘭片（批準文號：國藥準字H20080788，生產(chǎn)單位：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10mg/片）10mg/d口服調(diào)節(jié)情緒；觀察組在使用艾司西酞普蘭片的同時加用交泰疏肝湯加減（主要組方：柴胡12g，香附、枳殼、陳皮、郁金、白芍各9g，合歡皮、炒酸棗仁各15g，丹參20g，黃連15g，肉桂3g，甘草6g），1劑/d，水煎后取汁300ml，早晚飯后分服。療程：基礎治療及草酸艾司西酞普蘭片口服每日均常規(guī)進行，觀察組每周服用交泰疏肝湯5d，周末停服2d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.5觀察指標

①治療前后采用漢密頓抑郁量表-24（Hamiltondepressionscale-24，HAMD-24）評分和健康問卷抑郁量表-9（patienthealthquestionnaire-9，PHQ-9）評分（上述量表評分由2名經(jīng)過專業(yè)培訓的高年資主治醫(yī)師分別交叉進行）實行盲法評價。②神經(jīng)遞質(zhì)水平：測定治療前后患者血清5-HT、NE、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）水平。③血糖水平：治療前后測定患者空腹血糖（fastingbloodglucose，F(xiàn)PG）、餐后2h血糖（2-hourpostprandialbloodglucose，2hPG）及糖化血紅蛋白（haemoglobinA1c，HbA1c）水平。

1.6療效評價標準

參照《精神科評定量表手冊》[7]進行臨床療效的評價?；救篐AMD-24減分率≥75%，PHQ-9<5分；顯效：HAMD-24減分率≥50%，且<75%，PHQ-9<10分；有效：HAMD-24減分率≥25%，且<50%，PHQ-9<15分；無效：HAMD-24減分率<25%，PHQ-9≥15分?？傆行?（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。減分率=[（治療前量表評分-治療后量表評分）/治療前量表評分]×100%。記錄治療中發(fā)生的不良反應事件。

1.7統(tǒng)計學方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后的HAMD-24評分及PHQ-9評分比較

治療后，兩組患者的HAMD-24評分及PHQ-9評分均較治療前下降（P<0.05），且觀察組均低于對照組（P<0.01），見表2。

2.3兩組患者治療前后的5-HT、NE、BDNF水平比較

治療后，兩組患者的5-HT、NE、BDNF水平均較治療前升高（P<0.05），且觀察組均高于對照組（P<0.01），見表3。

2.4兩組患者治療前后的FPG、2hPG、HbA1c水平比較

治療后，兩組患者的FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前降低（P<0.05），且觀察組均低于對照組（P<0.01），見表4。

2.5兩組患者治療后的不良反應比較

治療后對照組中1例患者出現(xiàn)食欲增加、2例患者嗜睡，不良反應發(fā)生率6.7%；觀察組中1例患者出現(xiàn)關節(jié)痛、2例患者出現(xiàn)惡心、1例患者出汗增加，不良反應發(fā)生率8.9%。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3討論

抑郁癥以明顯而持續(xù)的心境低落為主要特征，其發(fā)病機制復雜，涉及生物、心理與社會環(huán)境等諸多方面內(nèi)容。當前學術界針對抑郁癥的病因病機存在多種假說，單胺神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)假說和神經(jīng)細胞信號通路是目前抑郁癥產(chǎn)生占據(jù)主流地位的假說，其認為5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)導致機體多條神經(jīng)遞質(zhì)-受體信號通路的改變，進而產(chǎn)生抑郁[8]。作為廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要一員，BDNF有調(diào)節(jié)神經(jīng)元成熟、突觸形成及突觸可塑性的功能，其對神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)變化可對抑郁的產(chǎn)生發(fā)揮橋梁作用[9]。5-HT再攝取抑制劑可提高患者BDNF水平，為神經(jīng)元分化、成熟提供營養(yǎng)支持，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，減輕神經(jīng)功能損害，緩解抑郁焦慮情緒[10]。當前，糖尿病合并抑郁癥的一線選擇藥物5-HT再攝取抑制劑和NE再攝取抑制劑的抗抑郁作用可通過對包括5-HT及NE在內(nèi)的多種神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的選擇性抑制實現(xiàn)。但部分抗抑郁藥物可導致患者出現(xiàn)食欲改變、體重增加、失眠、嗜睡、便秘、腹瀉等不良反應，還存在服藥周期長、停藥后易復發(fā)等多種不足，這對患者的服藥依從性和血糖控制產(chǎn)生一定影響[11]。糖尿病合并抑郁癥患者的血糖波動情況與抑郁癥狀密切相關，抑郁情緒越嚴重患者的血糖控制就越難以達標[12]。由此可見，糖尿病合并抑郁癥患者抑郁癥狀的緩解對其血糖的有效控制具有重要意義。

筆者在臨床工作中將糖尿病合并抑郁癥的主要病機概括為肝氣郁滯、心腎不交，臨床可在“消渴病”基本病機氣陰兩虛的基礎上治以疏肝理氣、交通心腎。本研究交泰疏肝湯由柴胡疏肝散與交泰丸化裁而來。本研究方藥中柴胡與香附芳香辛行，為暢達肝氣疏郁散結(jié)之要藥；陳皮理氣和中，枳殼行氣開胸，兩者可相互為用，行氣和中；白芍柔肝斂陰，郁金行氣解郁，可調(diào)和肝氣；酸棗仁專養(yǎng)心陰、補肝血，合歡皮善解肝郁、安心神，為悅心養(yǎng)心安神之要藥；加用丹參清心除煩安心神；黃連善瀉心火，少佐肉桂可在瀉心火的同時溫腎陽。

柴胡中的柴胡皂苷，枳殼和陳皮中的柚皮苷、川陳皮素、橘皮素，白芍中的芍藥內(nèi)酯苷等活性物質(zhì)可通過升高5-HT水平實現(xiàn)抗抑郁目的[13]。郁金的重要活性成分姜黃素可將抑郁大鼠腦組織的5-HT、NE水平顯著提高，減少突觸前膜對5-HT的再攝取，并可對單胺氧化酶等神經(jīng)遞質(zhì)進行調(diào)節(jié)[14]。香附及其主要活性物質(zhì)α香附酮可通過對BDNF等多種神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路的影響對神經(jīng)中樞細胞發(fā)揮保護作用，達到抗抑郁效果[15]。黃酮類物質(zhì)作為酸棗仁的主要活性成分可通過上調(diào)顱內(nèi)BDNF的表達進而發(fā)揮抗抑郁作用[16]。合歡提取物中存在兩種抑制5-HT轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運活性的化學分子，這兩種化學分子除對5-HT轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運活性進行抑制外，對HE轉(zhuǎn)運體及多巴胺轉(zhuǎn)運體也表現(xiàn)出抑制作用[17]。此外，黃連和肉桂的活性成分可通過對多條信號通路的影響從而發(fā)揮治療糖尿病、抗抑郁的多重功效[18]。由此推斷，本研究交泰疏肝湯組方中多種藥物合用可通過多條途徑發(fā)揮其多靶點的抗抑郁作用，后期的臨床研究有待進一步探討其可能的作用機制。

本研究提示，以疏肝理氣、交通心腎為組方原則的交泰疏肝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭片可顯著降低T2DM合并抑郁癥患者的HAMD-24評分及PHQ-9評分，臨床療效較好。同時，交泰疏肝湯可升高患者的血清5-HT、NE、BDNF水平，提示交泰疏肝湯可通過升高5-HT、NE、BDNF水平進而改善HAMD-24及PHQ-9評分發(fā)揮抗抑郁作用。此外，以交泰疏肝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭片為治療方案的觀察組患者FPG、2hPG、HbA1c等血糖指標顯著低于單用草酸艾司西酞普蘭片的對照組，提示抑郁狀況的緩解可能對血糖的有效控制具有積極意義；兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示交泰疏肝湯臨床用藥安全性良好。鑒于本研究納入的樣本量有限，后期有待更多的高質(zhì)量臨床隨機對照研究進一步驗證其臨床療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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