AKIP1與宮頸癌患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系

[摘要]目的觀察A激酶相互作用蛋白1（Akinaseinteractingprotein1，AKIP1）在宮頸癌組織及癌旁組織中的表達(dá)情況，分析其與宮頸癌患者臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性。方法選取2016年1月至2018年12月聊城市第二人民醫(yī)院收治的88例宮頸癌患者作為研究對象，免疫組化染色檢測宮頸癌組織和癌旁組織的AKIP1表達(dá)，根據(jù)染色結(jié)果評分判定AKIP1表達(dá)陰陽性，c2檢驗分析AKIP1表達(dá)情況與患者臨床病理特征的相關(guān)性；通過Kaplan-Meier曲線分析AKIP1對宮頸癌預(yù)后的影響。結(jié)果與癌旁組織相比，宮頸癌組織中的AKIP1陽性表達(dá)顯著增高（P<0.05）；腫瘤直徑≥4cm、腫瘤低分化、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及FIGO分期Ⅱ～Ⅲ期患者，AKIP1陽性表達(dá)率顯著高于腫瘤直徑<4cm、腫瘤中高分化、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及FIGO分期Ⅰ期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；Kaplan-Meier結(jié)果提示，與AKIP1陰性表達(dá)患者相比，陽性表達(dá)患者總體生存率顯著降低（χ2=5.162，P<0.05）。結(jié)論AKIP1表達(dá)與宮頸癌患者較差的臨床病理特征相關(guān)，可能是影響宮頸癌患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞]宮頸癌；A激酶相互作用蛋白1；臨床病理特征；預(yù)后；免疫組化

[中圖分類號]R737.33[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.014

RelationshipbetweenAKIP1andclinicopathologicalfeaturesandprognosisofcervicalcancer

TIANJia1，QINDongrui1，ZHANGMeng1，LIUYingchao2

1.DepartmentofPathology，theSecondPeople’sHospitalofLiaocheng，Linqing252600，Shandong，China;2.DepartmentofClinicalLaboratory，theSecondPeople’sHospitalofLiaocheng，Linqing252600，Shandong，China

[Abstract]ObjectiveToobservetheexpressionofAkinaseinteractingprotein1（AKIP1）incervicalcancerandanalyzethecorrelationbetweenAKIP1andclinicopathologicalfeaturesandprognosis.Me1Hrz/tILGILJ/DM7N46x6YnrOvF9mEGOpMRL4TzwSl4=thodsAtotalof88patientswithcervicalcanceradmittedtotheSecondPeople’sHospitalofLiaochengfromJanuary2016toDecember2018wereselectedforthestudy.TheexpressionofAKIP1wasdetectedbyimmunohistochemicalstaining，anditsexpressionwasjudgedtobenegativeorpositiveaccordingtothescoreofstainingresults.TherelationshipbetweenAKIP1expressionandclinicopathologicalfeatureswasanalyzedbyc2test;Kaplan-MeiercurvewasusedtoanalyzetheeffectofAKIP1ontheprognosisofcervicalcancer.ResultsComparedwiththepara-cancertissues，theexpressionofAKIP1wassignificantlyincreasedincervicalcancer（P<0.05）;Patientswithtumordiameter≥4cm，lowdifferentiation，lymphnodemetastasisandFIGOstageⅡ-Ⅲ，thepositiverateofAKIP1wassignificantlyhigherthanthatofpatientswithtumordiameter<4cm，highdifferentiation，nolymphnodemetastasisandFIGOstageⅠ，thedifferenceisstatisticallysignificant（P<0.05）;Kaplan-MeieranalysisshowedthatthesurvivalrateofAKIP1positivepatientswassignificantlylowerthanthatofAKIP1negativepatients（χ2=5.162，P<0.05）.ConclusionTheexpressionofAKIP1iscorrelatedwithpoorclinicopathologicfeaturesinpatientswithcervicalcancer，andmaybeabiologicalmarkeraffectingtheprognosisofpatientswithcervicalcancer.

[Keywords]Cervicalcancer;Akinaseinteractingprotein1;Clinicopathologicalfeatures;Prognosis;Immunohistochemistry

宮頸癌是全球女性常見的第4大惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康[1]。據(jù)統(tǒng)計，中國宮頸癌發(fā)病和死亡占比均高于世界平均水平[2]。宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒感染密切相關(guān)[3]；但由于宮頸癌早期發(fā)病隱匿，患者往往因錯失最佳治療時機(jī)造成預(yù)后不良[4]。進(jìn)一步研究宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及浸潤、轉(zhuǎn)移機(jī)制，尋找影響疾病轉(zhuǎn)歸的新的生物標(biāo)志物是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。A激酶相互作用蛋白1（Akinaseinteractingprotein1，AKIP1）是多種癌癥的致病因子，與腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)，并可能是影響腫瘤患者預(yù)后的生物標(biāo)志物[5-6]。AKIP1在宮頸癌組織和癌旁組織的表達(dá)情況及其對患者預(yù)后的影響，相關(guān)研究相對較少。本研究通過觀察宮頸癌組織及癌旁組織中AKIP1的表達(dá)，進(jìn)一步探討AKIP1在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用及對患者預(yù)后的影響，以期為臨床評估宮頸癌患者預(yù)后提供新的指標(biāo)和依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月至2018年12月聊城市第二人民醫(yī)院收治的88例宮頸癌患者為研究對象，收集其癌組織及癌旁組織?；颊吣挲g27～70歲，其中>50歲46例，≤50歲42例；鱗癌70例，腺癌18例；腫瘤直徑≥4cm45例，<4cm43例；中、高分化33例，低分化55例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，無轉(zhuǎn)移63例；FIGO分期Ⅰ期36例，Ⅱ～Ⅲ期52例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行手術(shù)治療，術(shù)后病理明確為宮頸癌；②手術(shù)切除組織標(biāo)本完好；③臨床資料完整；④術(shù)前未進(jìn)行放化療或免疫治療；⑤患者知情同意并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重感染、免疫性疾病者；③術(shù)前接受放化療者。本研究經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批通過[倫理審批號：【2016】醫(yī)倫審第（8）號]。

1.2方法

1.2.1免疫組織化學(xué)染色組織經(jīng)甲醛常規(guī)固定、包埋，制成厚度4～6μm的切片，脫蠟、復(fù)水處理后，枸櫞酸緩沖液加熱30min，H2O2孵育10min，10%正常胎牛血清在37℃條件下孵育15min防止非特異性結(jié)合，磷酸緩沖鹽溶液（phosphatebufferedsaline，PBS）洗滌后滴加AKIP1一抗抗體（購自武漢博士德公司，1∶100稀釋）4℃過夜。次日，PBS洗滌切片3次后，滴加辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗抗體，孵育60min，重新洗滌后滴加二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB），蘇木精復(fù)染，封片。

1.2.2免疫組化結(jié)果判讀由2名病理科醫(yī)生進(jìn)行雙盲閱片，以出現(xiàn)棕黃、棕褐色判定為陽性細(xì)胞。結(jié)合文獻(xiàn)報道的方法，根據(jù)染色強(qiáng)度（0～3分）和陽性細(xì)胞占比（0～4分）兩者得分乘積判斷AKIP1陰陽性表達(dá)：0～3分為陰性，≥4分為陽性[7-8]。

1.3隨訪

患者出院后，定期對患者進(jìn)行門診復(fù)查、電話等隨訪；持續(xù)5年，截止時間2023年10月。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS27.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗；K-M曲線分析AKIP1表達(dá)對患者預(yù)后的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1宮頸癌組織與癌旁組織AKIP1陽性表達(dá)情況比較

免疫組化結(jié)果顯示，AKIP1主要表達(dá)于細(xì)胞核，見圖1。88例患者癌組織中AKIP1陽性表達(dá)62例，占比70.5%；癌旁組織中陽性表達(dá)占比26.1%。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2AKIP1表達(dá)與宮頸癌患者臨床病理特征的關(guān)系

癌組織AKIP1陽性表達(dá)與患者的年齡、腫瘤類型無明顯相關(guān)性（P>0.05），但與腫瘤直徑、FIGO分期、腫瘤分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.05），見表2。

2.3AKIP1表達(dá)與宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系

隨訪結(jié)果顯示，5年內(nèi)88例患者死亡46例，存活42例，總生存率47.7%。其中62例AKIP1陽性表達(dá)患者存活25例（40.3%），26例陰性表達(dá)患者存活17例（65.4%），兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.612，P=0.032）；K-M曲線分析結(jié)果提示，與AKIP1陰性表達(dá)患者比較，陽性表達(dá)患者的總生存率顯著降低（χ2=5.162，P<0.05），見圖2。

3討論

中國宮頸癌發(fā)病率和死亡率均處于較高水平[9]。宮頸癌發(fā)病隱匿，如不能早期診斷，預(yù)后往往較差?；诖?，探索影響宮頸癌患者疾病進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)因子，為臨床干預(yù)提供依據(jù)，對提高治療效果、改善患者預(yù)后具有重要意義[10-11]。

AKIP1首次于乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞株中被發(fā)現(xiàn)[12]。近年來，多項研究表明AKIP1在腫瘤組織和細(xì)胞中高表達(dá)，通過影響轉(zhuǎn)錄因子和信號通路，參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[13-14]。Wan等[15]研究發(fā)現(xiàn)AKIP1通過協(xié)同熱休克蛋白90轉(zhuǎn)錄激活，增強(qiáng)表皮生長因子受體的穩(wěn)定性，認(rèn)為AKIP1是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的關(guān)鍵致癌因子；Luo等[16]研究證實AKIP1通過激活HIF-1α和β-catenin信號通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲和增殖；凌家生等[17]通過檢測胃癌組織和胃癌細(xì)胞系中AKIP1mRNA，發(fā)現(xiàn)AKIP1在胃癌組織和細(xì)胞系中均高表達(dá)，且AKIP1高表達(dá)與患者較差的臨床病理特征相關(guān)；Xue等[6]通過一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)AKIP1與乳腺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌等患者預(yù)后不良相關(guān)，認(rèn)為AKIP1高表達(dá)是一種對腫瘤患者預(yù)后不利的生物標(biāo)志物；王智娜等[18]研究發(fā)現(xiàn)肺癌組織AKIP1表達(dá)顯著增高，認(rèn)為AKIP1是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的危險因素；Li等[19]通過觀察子宮內(nèi)膜癌AKIP1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)AKIP1表達(dá)升高與子宮內(nèi)膜癌的腫瘤侵襲、生存時間縮短和化療敏感度降低顯著相關(guān)；Mo等[20]研究證實乳腺癌患者AKIP1的過度表達(dá)與其較差的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期顯著相關(guān)。

關(guān)于AKIP1對宮頸癌的作用機(jī)制，Zhang等[21]研究認(rèn)為AKIP1通過激活核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）信號傳導(dǎo)，促進(jìn)宮頸癌中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)宮頸癌的侵襲和增殖；Zhang等[22]研究證實宮頸癌細(xì)胞中AKIP1的過度表達(dá)可使CXC趨化因子配體（CXCchemokineligand，CXCL）1、CXCL2和CXCL8的水平升高，這3種趨化因子不僅通過與內(nèi)皮CXC趨化因子受體2結(jié)合參與內(nèi)皮血管形成，且參與AKIP1過度表達(dá)誘導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞增殖和克隆形成。本研究結(jié)果進(jìn)一步驗證癌組織中AKIP1陽性表達(dá)率顯著高于癌旁組織；并通過對患者預(yù)后情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與AKIP1陰性患者相比，陽性表達(dá)患者的總生存率顯著降低。本研究進(jìn)一步提示AKIP1參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展，與腫瘤的生長、浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，并證實AKIP1陽性表達(dá)患者的總生存率顯著低于陰性表達(dá)者。

本研究存在一定的不足和局限性，如參與病例均來源于聊城市第二人民醫(yī)院，來源單一，且樣本量較小，結(jié)果可能存在一定的偏倚。后續(xù)將增加樣本量，并通過實時定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測腫瘤患者血清和組織AKIP1mRNA表達(dá)情況及酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清中AKIP1的含量，研究結(jié)果可對腫瘤的早期診斷及預(yù)后評估提供更有力的支持；隨著研究的進(jìn)一步深入，在腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)過程中，加入抑制AKIP1表達(dá)的相關(guān)物質(zhì)或阻斷AKIP1的作用通路，可能對延緩腫瘤細(xì)胞的生長、增殖起重要作用，進(jìn)而為AKIP1作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)提供新的依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–07）

（修回日期：2024–07–08）

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