72例兒童組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎臨床分析

[摘要]目的探討兒童組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL）的臨床特征、治療及預后。方法回顧性分析2019年1月至2023年12月山東大學附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科診治的72例HNL患兒的臨床資料，分析其臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、病理表現(xiàn)、治療及隨訪情況。結(jié)果72例患兒中男49例、女23例。發(fā)病年齡3～15歲，其中55例發(fā)病年齡為8～13歲，占76.4%；首次發(fā)病病程為2～60d，平均15d。所有患兒均有發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大，除1例患兒僅出現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)病變外，其余患兒均有頸部淋巴結(jié)受累。少數(shù)患兒病程中出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、無菌性腦膜炎等表現(xiàn)，1例患兒合并冠狀動脈和頸靜脈擴張。在疾病急性期，患兒多出現(xiàn)白細胞和血紅蛋白降低、紅細胞沉降率和乳酸脫氫酶升高。71例患兒使用糖皮質(zhì)激素治療，其中69例療程為8～12周。初診病例中隨訪時間最長的已近5年，除1例患兒進展為皮膚紅斑狼瘡外，沒有病例復發(fā)或進展為其他免疫性疾病。結(jié)論兒童HNL好發(fā)于學齡期，總體發(fā)病率男童高于女童。HNL患兒多出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，極少數(shù)僅累及深部淋巴結(jié)；也可引起血管病變。確診后使用糖皮質(zhì)激素治療2～3個月可減少復發(fā)、阻止疾病進展。

[關(guān)鍵詞]組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎；兒童；臨床特征；預后

[中圖分類號]R454.2[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.006

Clinicalanalysisof72childrenwithhistiocyticnecrotizinglymphadenitis

LIULiyan，WANGPing，LIUHongyan，SONGShuangshuang，LIJi’an

DepartmentofInfectiousDiseases，Children’sHospitalAffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250000，Shandong，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinicalfeatures，treatmentandprognosisofchildrenwithhistiocyticnecrotizinglymphadenitis（HNL）.MethodsTheclinicaldataof72childrenwithHNL diagnosedandtreatedintheDepartmentofInfectiousDiseases，Children’sHospitalAffiliatedtoShandongUniversityfromJanuary2019toDecember2023werereviewed.Theclinicalsymptoms，laboratoryexamination，imagingexamination，pathologicalfindings，treatmentandfollow-upwereretrospectivelyanalyzed.ResultsAmongthe72children，49weremalesand23werefemales.Theagewas3to15yearsold，ofwhich55cases（76.4%）rangedfrom8to13years.Thedurationofthefirstonsetwas2-60days，withanaverageof15days.Allthechildrenhadfeverandlymphnodeenlargement.Onlyabdominallymphnodelesionswerepresentin1case，andcervicallymphnodeswereinvolvedintherest.Inthecourseofthedisease，afewofthechildren?;hadrash，jointswellingandpainandasepticmeningitis.Onepatienthadcoronaryarteryandjugulardilatation.Intheacutestageofthedisease，mostchildrenhaddecreasedwhitebloodcellsandhemoglobin，increasederythrocytesedimentationrateandlactatedehydrogenase.71casesweretreatedwithglucocorticoid，and69casesweretreatedfor8-12weeks.Thelongestfollow-upofthenewlydiagnosedcaseshasbeennearly5years，exceptforonepatientwhodevelopedcutaneouslupus，nocasehasrecurredorprogressedtootherimmunediseases.ConclusionChildrenHNLismorecommoninschool-agechildren.Theoverallincidenceishigherinboysthangirls.MostchildrenwithHNLpresentwithcervicallymphnodeenlargement，andveryfewpatientsonlyinvolvedeeplymphnodes.Itcanalsocausevascularlesions.Treatmentwithglucocorticoidsfor2to3monthsafterdiagnosismayreducerecurrenceandpreventdiseaseprogression.

[Keywords]Histiocyticnecrotizinglymphadenitis;Children;Clinicalfeatures;Prognosis

組織細胞性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL）也稱為亞急性壞死性淋巴結(jié)炎、Kikuchi病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大，可累及全身其他臟器和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，主要依靠淋巴結(jié)組織病理確診。HNL可自愈、可反復發(fā)作，也可進展為其他自身免疫性疾病[1]。近年來該病在兒童中的報道越來越多，本研究回顧性分析山東大學附屬兒童醫(yī)院收治的72例患兒的臨床資料，以期為臨床治療兒童HNL提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月至2023年12月就診于山東大學附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科的72例HNL患兒為研究對象。納入標準：患兒行淋巴結(jié)切除活檢，病理診斷為HNL。排除標準：①合并有明確感染的患兒；②合并有先天性疾病的患兒；③合并有免疫缺陷及腫瘤疾病的患兒?；純罕O(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)山東大學附屬兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理審批號：SDFE-IRB/P-2022053）。

1.2方法

查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集并分析患兒的臨床資料。一般情況包括性別、年齡、疾病過程等；臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及有無觸痛、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、肝腫大和（或）脾腫大、血液系統(tǒng)受累、神經(jīng)系統(tǒng)受累等；實驗室檢查包括血常規(guī)、C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）、病原、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）、類風濕因子、補體、抗核抗體譜、免疫功能、細胞因子等；影像學檢查；病理檢查；治療及隨訪轉(zhuǎn)歸情況。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示。

2結(jié)果

2.1一般情況

72例患兒中男49例、女23例，男女比例為2.1：1.0。發(fā)病年齡3～15歲，平均10（8，11）歲，1例3歲患兒，其余均在5歲及以上，8～13歲患兒共55例，占76.4%；女患兒中僅1例為6歲，其余均在9歲以上，9歲以下患兒26例，均為男患兒。首次發(fā)病病程2～60d，平均15d。3例至山東大學附屬兒童醫(yī)院就診時為復發(fā)病例，其余均為初次發(fā)病。

2.2臨床癥狀及體征

所有患兒均有發(fā)熱，熱型不定，熱峰均為中高熱。71例患兒有頸部淋巴結(jié)腫大，頸部淋巴結(jié)腫大可為雙側(cè)或單側(cè)，質(zhì)軟，可粘連，多數(shù)（72.5%）伴有觸痛；此外，也可出現(xiàn)腋窩、腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大。本研究患兒中其他少見的臨床癥狀及體征還有皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、肝臟和（或）脾臟輕度腫大等；其中1例患兒耳廓、手足及臀部出現(xiàn)紅色斑丘疹，面部出現(xiàn)類似狼瘡樣紅斑，皮膚病理診斷為皮膚紅斑狼瘡。

2.3實驗室檢查

在疾病急性期，56例（77.8%）患兒白細胞降低，其余16例（22.2%）患兒白細胞均在正常范圍；血紅蛋白降低45例（62.5%）；血小板降低3例（4.2%）；CRP升高23例（31.9%）；ESR升高62例（86.1%）；ALT升高24例（33.3%），多數(shù)患兒ALT升高1～2倍，7例（9.7%）患兒ALT升高4倍以上；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A升高14例（19.4%），IgG升高3例（4.2%），IgM升高8例（11.1%）；LDH升高62例（86.1%）。所有患兒均進行EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）抗體及血清EBV-DNA檢查，其中提示存在近期感染5例（6.9%），既往感染36例（50.0%）；所有患兒血清EBV-DNA均陰性。38例患兒進行單純皰疹病毒IgM檢測，陽性者4例（10.5%）。42例患兒進行抗鏈球菌溶血素O檢測，其中升高者8例（19.0%）。35例行巨細胞病毒IgM抗體檢測，均為陰性。58例行結(jié)核菌素試驗，均陰性。72例患兒均進行類風濕因子、補體及抗核抗體檢測，所有患兒的類風濕因子均正常，補體降低者5例（6.9%），僅2例（2.8%）患兒抗核抗體陽性（滴度為1∶100）。所有患兒均進行細胞免疫檢查，18例（25.0%）CD4+T淋巴細胞降低，30例（41.7%）CD8+T淋巴細胞升高，50例（69.4%）出現(xiàn)CD4/CD8比值倒置。68例患兒進行細胞因子[白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）]檢測，其中IL-2降低7例（10.3%），IL-4升高7例（10.3%），IL-6升高17例（25.0%），IL-10降低12例（17.6%），IL-10升高9例（13.2%），IFN-γ升高10例（14.7%），TNF-α均正常。

2.4骨髓穿刺和腰椎穿刺

29例患兒進行骨髓細胞形態(tài)學檢查，均表現(xiàn)為感染骨髓象，10例合并偶見吞噬細胞；25例進行腦脊液檢測，3例表現(xiàn)為腦脊液細胞數(shù)輕度升高（<50×106/L），其余無明顯異常。

2.5影像學檢查及病理

72例患兒均行頸部淋巴結(jié)B超檢查，71例（98.6%）均有頸部淋巴結(jié)腫大、回聲減低的表現(xiàn)。1例患兒除頸部淋巴結(jié)腫大外，胸部CT提示縱隔淋巴結(jié)亦增大。1例患兒B超提示頸部及腋窩淋巴結(jié)無明顯腫大，腹股溝淋巴結(jié)略增大，而腹部B超示回盲部局部腸管壁略增厚，回聲減低，周圍探及多個低回聲結(jié)節(jié)堆積，較大結(jié)節(jié)大小約1.8cm×1.1cm，回聲減低，部分結(jié)節(jié)呈類圓形，周圍系膜回聲增強，提示可能為淋巴瘤；最終經(jīng)腹腔鏡行淋巴結(jié)活檢確診為HNL。31例患兒行心臟B超檢查，30例無明顯異常；1例檢測到冠狀動脈擴張，此外，該患兒還合并頸靜脈擴張。所有患兒均進行淋巴結(jié)切除活檢，除1例從腹腔淋巴結(jié)取材外，其余均從頸部淋巴結(jié)取材，所有病理表現(xiàn)均符合HNL，表現(xiàn)為淋巴結(jié)包膜完整，淋巴結(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)大部分破壞，皮質(zhì)區(qū)與副皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)廣泛的凝固性壞死和組織細胞增生，壞死灶內(nèi)可見細胞核碎片、核固縮及核溶解的細胞，伴有組織細胞浸潤，未見中性粒細胞浸潤，免疫組化均顯示CD68陽性。

2.6治療及隨訪轉(zhuǎn)歸情況

除1例患兒行淋巴結(jié)切除后體溫降至正常未治療外，其余患兒確診后均使用糖皮質(zhì)激素治療。初始劑量為潑尼松0.75～1.50mg/（kg·d），多數(shù)應用1.0mg/（kg·d）可控制體溫。1例患兒初始劑量為0.75mg/（kg·d）體溫控制，口服4周后減停，停用2d后該患兒又出現(xiàn)發(fā)熱，伴手指關(guān)節(jié)腫痛，在排除幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡后再次口服潑尼松1.0mg/（kg·d），共口服16周逐漸減停，目前隨訪3年，一般情況好。3例患兒初始激素劑量為0.75mg/（kg·d），體溫未得到控制，加量至1.0～1.5mg/（kg·d）時體溫得到控制。1例患兒初始劑量為1.0mg/（kg·d），口服2周后減為0.5mg/（kg·d），減藥2d后又出現(xiàn)發(fā)熱，遂予1.0mg/（kg·d）口服，病情控制。1例并發(fā)皮疹和口腔潰瘍的6歲男患兒，病初抗核抗體陽性（1∶100），口服激素治療的前3個月體溫正常，但皮疹及口腔潰瘍反復出現(xiàn)，在排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡后行皮膚病理檢查提示皮膚紅斑狼瘡，加用羥氯喹后病情逐漸控制。該患兒目前已隨訪3年6個月，一般情況好，血常規(guī)、CRP、ESR等炎癥指標、血生化、尿常規(guī)、尿蛋白等指標均正常，抗核抗體陰性。

本研究中69例（95.8%）患兒使用激素的療程為8～12周。3例至山東大學附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科首次就診的復發(fā)病例中，1例在外院首次確診后使用激素體溫控制后停用，該患兒半年后復發(fā)，在山東大學附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科再次確診后口服激素治療12周，目前隨訪2年，未見復發(fā)；1例患兒在外院確診后口服激素治療1個月，4年后再次復發(fā)，本次確診后口服激素12周，目前隨訪3年，未見復發(fā)；另1例患兒在外院確診后未使用激素，2年后復發(fā)，本次確診后口服激素8周，目前隨訪3年8個月，未見復發(fā)。除上述3例首次至山東大學附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科就診時為復發(fā)病例外，本研究中初發(fā)病例目前隨訪時間最長的已近5年，無一例復發(fā)。

3討論

HNL最初在成年女性中報道，多發(fā)生于青年女性，隨后在成年男性及兒童中均有報道。據(jù)文獻統(tǒng)計，在成人中女性多于男性，而在兒童中，男童多于女童，本研究病例與之相一致[2-3]。兒童HNL多發(fā)生于學齡期兒童，嬰幼兒較少，本研究中患兒的發(fā)病年齡集中在8～13歲，且女患兒發(fā)病年齡偏高，多在9歲以上，與以往報道類似[2-4]。

HNL臨床特征以發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，發(fā)熱的熱型和熱程不定，淋巴結(jié)腫大以頸部淋巴結(jié)腫大最常見，伴或不伴觸痛；此外，腋窩和腹溝股等淺表淋巴結(jié)受累也常見，少數(shù)患兒合并累及縱隔和腹腔淋巴結(jié)，較少僅單獨累及深部淋巴結(jié)，僅單獨累及深部淋巴結(jié)時易造成誤診和漏診[5-7]。本研究中1例患兒僅發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)病變，B超提示淋巴瘤可能，但該患兒一般情況好，無精神萎靡、乏力、盜汗、消瘦等表現(xiàn)，實驗室檢查表現(xiàn)為白細胞降低、血紅蛋白輕度降低，ESR和LDH輕度升高，與典型淋巴瘤的臨床表現(xiàn)有一定差異，提示遇到僅深部淋巴結(jié)病變的患兒時要綜合分析其臨床表現(xiàn)和實驗室指標，根據(jù)病理結(jié)果確診。

除發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大外，部分患兒可出現(xiàn)皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、肝臟或脾臟腫大等其他臨床表現(xiàn)。有文獻報道HNL患者有發(fā)生于真皮深層和皮下組織的血管變性和小動脈管腔阻塞等小血管炎的現(xiàn)象[8]；本研究中1例患兒出現(xiàn)冠狀動脈和頸靜脈擴張，在外院誤診為川崎病，提示HNL患者發(fā)生血管病變的現(xiàn)象值得關(guān)注。本研究中1例患兒在發(fā)病初期僅表現(xiàn)為發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大，而在服用激素的過程中多次出現(xiàn)皮疹、口腔潰瘍等表現(xiàn)，皮膚活檢確診為皮膚紅斑狼瘡，隨后加用羥氯喹得以控制；張丹等[3]報道的部分病例在發(fā)病初期診斷為HNL時也無多系統(tǒng)受累，而在發(fā)展為其他風濕免疫性疾病時出現(xiàn)口腔潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、腺體受累等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，本研究中該患兒的臨床表現(xiàn)與其報道相似，提示當HNL患兒出現(xiàn)多系統(tǒng)受累時要引起重視，積極治療，注意辨別是否已進展為其他免疫性疾病。

以往研究報道稱HNL發(fā)病原因不明，推測可能與病毒感染和感染后免疫相關(guān)[1]。本研究中患兒多進行EB病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、鏈球菌和結(jié)核桿菌感染的相關(guān)檢查，檢出率較低，未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性，與以往報道相一致[9]。研究認為HNL主要免疫損傷機制是殺傷性CD8+T淋巴細胞介導的死亡因子（factorassociatedsuicide，F(xiàn)as）和Fas配體（fasligand，F(xiàn)asL）相關(guān)性細胞凋亡，而組織細胞的吞噬作用發(fā)揮輔助功能，部分HNL患兒在急性期可出現(xiàn)血漿IL-6和IFN-γ升高，在恢復期逐漸降至正常水平[10-11]。本研究中患兒在急性期均進行T淋巴細胞亞群的篩查，41.7%的患兒CD8+T淋巴細胞升高，69.4%的患兒出現(xiàn)CD4/CD8倒置，似乎支持殺傷性CD8+T淋巴細胞介導的Fas-FasL相關(guān)性細胞凋亡的理論。本研究中68例患兒在急性期進行細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ的檢查，其中25.0%的患兒存在IL-6升高，14.7%的患兒存在IFN-γ升高；除TNF-α無變化外，IL-2、IL-4和IL-10等細胞因子也存在不同程度的改變，可見細胞因子在發(fā)病機制中所起的作用還需進一步研究。

對HNL的治療目前沒有統(tǒng)一的方案。由于該病具有自限性，很大一部分患者采取觀察隨診，對累及淋巴結(jié)外組織的患者建議治療，糖皮質(zhì)激素和羥氯喹均能獲得較好的療效[12-13]。本研究中71例患兒使用糖皮質(zhì)激素治療，69例療程為8～12周，除1例進展為皮膚紅斑狼瘡外，其余患兒均獲得滿意的療效，且未發(fā)現(xiàn)再次復發(fā)和進展病例。李芳芳等[4]報道的70例最長隨訪1年的病例中復發(fā)率為2.8%；Fu等[14]隨訪10年的138例患兒的復發(fā)率為9.3%，1例進展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡；張丹等[3]報道的118例最長隨訪7年的病例中復發(fā)率為20.3%，進展為其他風濕免疫性疾病的比例為5.9%。與之相比，本研究中患兒的復發(fā)率和進展為其他自身免疫性疾病的比率均較低。Fu等[14]總結(jié)138例中國HNL患兒發(fā)現(xiàn)，與最初接受類固醇治療的患兒相比，接受非類固醇治療的患兒復發(fā)頻率更高。本研究中3例復發(fā)病例在外院初次確診后2例使用激素療程較短，1例未使用激素；1例初發(fā)病例在使用激素4周減停后又出現(xiàn)發(fā)熱；結(jié)合Gerwig等[15]對復發(fā)病例要延長激素使用療程的經(jīng)驗，故筆者推測對初發(fā)病例使用激素并適當延長療程可能更有利于控制病情并減少復發(fā)，甚至有可能阻止疾病進展為其他自身免疫性疾病，當然確切效果還需進一步對比研究。對激素的使用劑量，文獻報道潑尼松多為1～2mg/（kg·d）[3，15-16]；本研究中使用劑量為1.0～1.5mg/（kg·d）的患兒絕大多數(shù)獲得滿意療效。

綜上所述，兒童HNL好發(fā)于學齡期兒童，總體發(fā)病率男童高于女童，女童發(fā)病年齡偏大，多在9歲以上。HNL患兒臨床表現(xiàn)無明顯特異性，除多表現(xiàn)為發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大外，也可能僅累及深部淋巴結(jié)，或可導致血管病變，臨床上要注意綜合分析、鑒別診斷。在治療方面，本研究發(fā)現(xiàn)所有HNL患兒確診后，如無禁忌證，使用糖皮質(zhì)激素1.0～1.5mg/（kg·d）治療2～3個月可能更有利于阻止疾病復發(fā)和進展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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