諾和諾德：百年藥企的在華30年

對很多糖尿病患者來說，用藥是一場曠日持久的“戰(zhàn)役”。一位成年患者，出差到另一個城市時，可能第一件事就是找冰箱冷藏針劑。當(dāng)患者每天需要多次注射藥物時，有人因怕受到歧視，不得不躲避人群，偷偷注射，稱為“隱糖”。這都是患者們備受煎熬的時刻。

人類與糖尿病的“拉鋸”歷時三千多年。其中，最大的成果是1921年人類發(fā)現(xiàn)胰島素。這是控制血糖的“靈丹妙藥”，讓糖尿病從不治之癥到可控可治。然而長期以來，盡管糖尿病治療已取得重大創(chuàng)新突破，但糖尿病患者在日常管理中仍然面臨難以逾越的“鴻溝”。接受胰島素治療的患者需要每天進(jìn)行注射，有人甚至需要每天2至4次注射。每天打針的痛苦不僅在于生理，更在于日常生活中，他們被時刻提醒：自己是個病人。

目前，這一切有望迎來跨越性的變化。6月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了一周注射一次的依柯胰島素在中國的上市申請，這是由諾和諾德公司最新研發(fā)的基礎(chǔ)胰島素周制劑，用于治療成人2型糖尿病。

胰島素周制劑時代正式開啟。

糖尿病療法迎來突破

糖尿病是一種常見的慢性疾病。當(dāng)胰腺產(chǎn)生不了足夠的胰島素或人體無法有效利用所產(chǎn)生的胰島素時，就會出現(xiàn)糖尿病癥狀。目前，我國成人糖尿病患者超過1.41億。

隨著時間推移，糖尿病會損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)，糖尿病及其并發(fā)癥給患者帶來身體、心理以及經(jīng)濟(jì)方面的多重負(fù)擔(dān)。一份題為《糖尿病態(tài)度、期望和需求研究2》的調(diào)查報告指出，在中國，52％的受訪患者會因?yàn)樘悄虿「械絻?nèi)心痛苦，而40％的受訪患者家屬則因擔(dān)憂患者而承受較大壓力。

胰島素治療是糖尿病治療中不可或缺的基石治療手段，但患者的期待仍未被滿足。數(shù)據(jù)顯示，93％使用胰島素的患者和91％的醫(yī)生表示，希望胰島素?zé)o須每天注射即可良好控制血糖。對多數(shù)患者而言，每天注射是一個很大的負(fù)擔(dān)，而治療依從性不佳，是糖尿病治療長期面臨的臨床困境。

上海的柴女士50歲那年被查出患有2型糖尿病，之后一直通過口服藥控制。她從小就怕打針和抽血，上班又忙，打針很不方便?！搬t(yī)生讓我打，我就是不打。”這一拖，就拖了10年，直到2015年因?yàn)椴秃笱蔷痈卟幌露≡?，此時再檢查，她卻發(fā)現(xiàn)，自己的胰腺已經(jīng)不能自行生產(chǎn)胰島素。

一個糖尿病患者如果每天注射一針胰島素，一年就是365針，胰島素周制劑誕生后，這一數(shù)字減為原來的七分之一，也就是只需50多針。如果將時間拉長到十年，對比會更加直觀：3650針vs.520針。對患者而言，這不只是蒼白的數(shù)字，而是生活的改變。

“周制劑是一個非常大的進(jìn)步?！币葝u素周制劑中國Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要研究者、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心母義明教授對《中國新聞周刊》說。在他看來，患者拒絕使用胰島素的重要原因是擔(dān)心胰島素治療會影響生活、感覺每日注射不便，以及缺乏正確使用胰島素的信心。胰島素周制劑的落地，有助于簡化患者的治療方案，推動及時的胰島素治療，減少臨床治療惰性。

但從日制劑到周制劑的跨越絕非一朝一夕。從最初的動物胰島素，到人胰島素，再到后來的胰島素類似物、雙胰島素、胰島素與GLP-1RA聯(lián)合制劑、胰島素周制劑……一代又一代的藥物研發(fā)者在一個多世紀(jì)的長途跋涉中，付出了巨大的努力。胰島素療法終于再一次取得了顯著突破。

同時，母義明提醒，周制劑不能解決所有問題，只是給某些未被滿足需求的患者提供了一個新的治療手段，“不能有了周制劑就不再關(guān)注餐時胰島素，因?yàn)橛行┗颊呤褂弥苤苿┖?，餐后血糖仍然控制得不好”。在他看來，糖尿病是一種慢性病，人數(shù)多、治療的難度也大。具體到每個個體，治療的策略有可能都不相同，關(guān)鍵是要選擇“最適合的治療手段”。

“從最初就全力以赴”

2024年是諾和諾德中國成立的30周年。

今年3月19日，諾和諾德宣布了一項(xiàng)“大手筆”投資：投資約40億元人民幣，啟動天津生產(chǎn)廠的無菌制劑擴(kuò)建項(xiàng)目。據(jù)了解，此次擴(kuò)建項(xiàng)目將采用全球領(lǐng)先的隔離器技術(shù)，為制劑生產(chǎn)提供更高水平的無菌保障，計(jì)劃于 2027 年建設(shè)完成。目前，諾和諾德在華上市的胰島素產(chǎn)品都已實(shí)現(xiàn)了本地化生產(chǎn)，通過這次投資，未來將進(jìn)一步提升產(chǎn)能，更好地滿足患者的需求。同時，投資也會帶動區(qū)域經(jīng)濟(jì)協(xié)同發(fā)展，以天津生產(chǎn)廠為例，國內(nèi)供應(yīng)商有400多家，約70％來自京津冀地區(qū)。

此次大規(guī)模增資，距離上次僅時隔一年。2023年第一季度，諾和諾德投資11.8億元人民幣啟動了成品車間擴(kuò)建項(xiàng)目，引進(jìn)預(yù)填充注射筆生產(chǎn)線。

天津，是諾和諾德在中國發(fā)展的出發(fā)地。作為最早進(jìn)入中國市場的跨國藥企之一，諾和諾德1994年起開始布局中國，最初三年內(nèi)，就迅速建立了集研發(fā)、生產(chǎn)與運(yùn)營為一體的全產(chǎn)業(yè)鏈布局，其中，天津生產(chǎn)廠是諾和諾德全球戰(zhàn)略性生產(chǎn)基地之一，在全球供應(yīng)鏈中發(fā)揮著重要作用。其位于北京的研發(fā)中心，成為跨國制藥公司在中國的第一個研發(fā)中心?！拔覀冊缭?0年前就投下了對中國的‘信任票’?！敝Z和諾德全球高級副總裁兼大中國區(qū)總裁周霞萍對《中國新聞周刊》說。

中國是諾和諾德全球第二大市場。近年來，諾和諾德持續(xù)增加在華投資，升級全產(chǎn)業(yè)鏈，在中國形成了“雙中心，三引擎”的新戰(zhàn)略布局?！半p中心”指的是地區(qū)總部在天津和上海；“三引擎”指的是生產(chǎn)引擎位于天津、研發(fā)引擎位于北京、貿(mào)易和創(chuàng)新引擎位于上海?！斑@能讓我們更好地協(xié)同，也為諾和諾德在中國長期的可持續(xù)發(fā)展奠定了重要的基礎(chǔ)?！敝芟计紡?qiáng)調(diào)。

隨著中國加速對外開放，改善國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)、審批環(huán)境，越來越多的跨國藥企將中國市場作為一個重要的板塊。諾和諾德在中國的發(fā)展模式一開始就很堅(jiān)定：在中國建立一套從早期研發(fā)到后期臨床，一直到新藥上市的完整體系。

回顧過去30年，周霞萍說，如果用一句話來形容諾和諾德和中國的關(guān)系，“那么應(yīng)該是：從最初就全力以赴，改變糖尿病和其他嚴(yán)重慢性疾病”。

首次“零時差”獲得上市批準(zhǔn)

依柯胰島素在中國獲批之前，已經(jīng)在歐盟、瑞士、加拿大、澳大利亞、日本獲批。值得注意的是，這款藥物與歐盟的獲批時間只差一個月，這是中國創(chuàng)新藥引進(jìn)的一個重大突破：諾和諾德首次實(shí)現(xiàn)在中國、歐盟和美國同步開展臨床試驗(yàn)、同步遞交上市申請，實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新藥在國內(nèi)外獲批的“零時差”。這款重磅新藥也將在今年的進(jìn)博會亮相。

時間倒回到2018年，諾和諾德總部領(lǐng)導(dǎo)來中國考察后不久，諾和諾德大中國區(qū)醫(yī)藥質(zhì)量部企業(yè)副總裁張克洲帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)來到丹麥，他是帶著一個事關(guān)中國患者的關(guān)鍵任務(wù)來的。

他希望，總部將中國納入諾和諾德的全球臨床開發(fā)計(jì)劃，從而推動中國與全球同步開展臨床試驗(yàn)、同步遞交新藥上市申請和獲批上市，讓中國患者同步受益于全球創(chuàng)新藥。“過去幾十年，公司的全球同步研發(fā)主要針對美國、歐洲和日本市場。”張克洲說。

如何說服總部？張克洲心里很清楚，一個清晰、易懂且邏輯性強(qiáng)的“中國故事”至關(guān)重要，這個故事應(yīng)包含幾個方面：持續(xù)改善的中國新藥審批政策環(huán)境、健康且增長迅速的中國市場，以及萬千中國患者的迫切需求。

2015 年前，創(chuàng)新藥在中國的獲批時間平均比國外晚5—7年，但之后，中國藥品審評審批制度改革加速推進(jìn)。2015年8月，國務(wù)院發(fā)文，提出支持國際多中心臨床試驗(yàn)，允許國外藥品在中國同步開展臨床試驗(yàn)。而過去規(guī)定，國外沒有上市的藥品不能進(jìn)入中國，相應(yīng)地，臨床試驗(yàn)的啟動和完成也總晚于國外。

從2018年起，國內(nèi)臨床試驗(yàn)審批時間從原本的十幾個月縮短到60天，曾制約新藥開發(fā)速度的這一環(huán)節(jié)不再成為卡點(diǎn)。此前一年，最大的變化是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會），使中國的藥品監(jiān)管審批逐漸與國際接軌。

這是“中國同創(chuàng)”項(xiàng)目誕生的背景。“中國同創(chuàng)”對外宣布的時間是2020年4月，這也是諾和諾德在中國構(gòu)建新藥生態(tài)系統(tǒng)中最重要的一環(huán)。

該項(xiàng)目是諾和諾德推動中國加入全球同步臨床研究，實(shí)現(xiàn)從臨床試驗(yàn)到新藥遞交申請全球同步的具體操作指南，目標(biāo)是在2025年后，90％以上的全球創(chuàng)新藥在中國同步提交新藥上市申請。讓患者能盡快用上創(chuàng)新藥，是該項(xiàng)目始終堅(jiān)守的初心。該項(xiàng)目也標(biāo)志著中國在諾和諾德全球創(chuàng)新戰(zhàn)略中的地位提升至最高級別?！斑@是一場雙向奔赴。全球高層對中國市場很了解，當(dāng)時也看到了中國醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境、新藥審評審批制度的不斷改善。”周霞萍對《中國新聞周刊》說。

張華是中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會（RDPAC）藥政事務(wù)部負(fù)責(zé)人，該委員會是中國跨國藥企集聚的行業(yè)組織。她認(rèn)為，一周注射一次的胰島素在中國的順利獲批，得益于三個因素：外部環(huán)境上，中國藥品審評審批制度改革是根本；在內(nèi)部，諾和諾德總部愿意將中國納入全球多中心臨床計(jì)劃的決定也很關(guān)鍵；另外，該藥物的Ⅲ期臨床研究無論速度還是質(zhì)量都有保證?！斑@些是其他跨國藥企都可復(fù)制的經(jīng)驗(yàn)，如果一切順利，未來，一款創(chuàng)新藥在中國與全球上市的時差將被壓縮到1—2年。”她說。

根據(jù)RDPAC調(diào)研，2017年1月至2020年10月，45家會員企業(yè)中僅有不到10％的新藥上市申請得以實(shí)現(xiàn)同步遞交，到了2023年，這一比例上升到約30％。但這個數(shù)字距離全面實(shí)現(xiàn)“零時差”還有不小提升空間。目前中國尚未充分加入全球同步研發(fā)，在張克洲看來，核心挑戰(zhàn)主要集中在早期臨床試驗(yàn)階段。

張克洲發(fā)現(xiàn)，很多醫(yī)院無法同時承載大量臨床試驗(yàn)，核心問題在于缺乏足夠的具有專業(yè)臨床研究能力的醫(yī)生。

因此，提升中國臨床機(jī)構(gòu)的研發(fā)能力，是“中國同創(chuàng)”的另一個重要內(nèi)容。諾和諾德中國是諾和諾德全球第一個正式使用“戰(zhàn)略合作中心”模式來推動臨床試驗(yàn)開展的分部。首批戰(zhàn)略合作中心的選擇，不僅基于既往20年在中國所有臨床試驗(yàn)的大數(shù)據(jù)，更充分響應(yīng)國家衛(wèi)健委正在推行的分級診療制度。截至目前，諾和諾德臨床研究戰(zhàn)略合作中心已拓展至十余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)十個專業(yè)科室。“我們對戰(zhàn)略合作醫(yī)院展開了全面的能力提升培訓(xùn)?！睆埧酥拚f。他指出，加強(qiáng)中國臨床機(jī)構(gòu)的能力建設(shè)，是進(jìn)一步推動創(chuàng)新藥在中國上市“零時差”的關(guān)鍵。

“以患者為中心”

作為一種全身代謝性疾病，糖尿病需要全程管理，藥物治療只是其中一環(huán)。

在中國，約36.7％的成人患者知曉自己患有糖尿病，32.9％的患者接受治療。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）在第10版《全球糖尿病地圖》中提供的一組數(shù)字表明，截至2021年底，中國成人糖尿病患者數(shù)量居全球首位，在龐大的糖尿病患者中，血糖控制達(dá)標(biāo)的患者僅占16.5％。“也就是說，如果10個人中有3個人去就診，大概只有1.6個人血糖控制達(dá)標(biāo)?！蹦噶x明強(qiáng)調(diào)。他認(rèn)為，最近10年，雖然糖尿病的知曉率、就診率、治療率和達(dá)標(biāo)率等各項(xiàng)指標(biāo)都有一些提高，但仍不太理想。糖尿病防治與管理任務(wù)仍然艱巨。

“原因可能是多方面的?！敝芟计挤治稣f，除了藥物可及性以外，糖尿病本身屬于“沉默的疾病（silent disease）”，早期發(fā)病時比較隱性，再加上其病因多、病程長，如果不及時發(fā)現(xiàn)與治療，容易產(chǎn)生一些嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可能引起死亡。此外，中國的人口基數(shù)大、地理范圍也大，不同地區(qū)對疾病的認(rèn)知與防治能力差異很大，很多基層的診療能力跟不上，這些因素都不利于糖尿病患者的“早診斷、早治療與早獲益”。

實(shí)際上，糖尿病管理中，基層是第一道防線，針對糖尿病的早期篩查與識別，基層醫(yī)生的作用至關(guān)重要。

多位專家指出，要想守好第一道防線，需要政府、社會、企業(yè)以及每位醫(yī)務(wù)人員共同努力。

政策層面，國家已將糖尿病管理納入地方政府的績效考核指標(biāo)。《健康中國行動（2019—2030）》提出了一個明確行動目標(biāo)：到2022年和2030年，18歲以上居民糖尿病知曉率分別達(dá)到50％及以上和60％及以上；糖尿病患者規(guī)范管理率分別達(dá)到60％及以上和70％及以上。“這是一個很有雄心的目標(biāo)，提出了具體的行動計(jì)劃后，政府也在鼓勵社會各方與之?dāng)y手，共同努力推動糖尿病的防治與管理?！敝芟计颊f。

多年來，諾和諾德陸續(xù)支持了一系列項(xiàng)目。糖尿病篩查方面，諾和諾德于2016—2023年，共計(jì)在全國支持開展31000余場活動。

2017年開始支持的“藍(lán)色縣域”項(xiàng)目助力縣域醫(yī)院內(nèi)分泌科室建設(shè)發(fā)展，截至2023年已覆蓋全國1500余個縣區(qū)近2600家醫(yī)院。另一個項(xiàng)目旨在通過培訓(xùn)提高基層全科醫(yī)生的糖尿病診療能力?！巴黄埔蕴悄虿榇淼穆」芾砥琳系年P(guān)鍵，就在于能否快速、全方位地推進(jìn)分級診療，目前在體制機(jī)制、激勵政策與人才培養(yǎng)等各方面要進(jìn)一步完善?！敝芟计挤治稣f。

創(chuàng)新是諾和諾德中國的核心貢獻(xiàn)。截至今年7月，諾和諾德共將22款創(chuàng)新藥物和11款創(chuàng)新注射裝置引入中國。2023年，諾和諾德發(fā)布了在中國的長期規(guī)劃——“贏+2030”長期戰(zhàn)略。面向未來，公司的長期愿景沒有變化。

一方面，加速創(chuàng)新，繼續(xù)推動“中國同創(chuàng)”的實(shí)施和加速，把更多創(chuàng)新產(chǎn)品帶到中國。在立足糖尿病領(lǐng)域的同時，諾和諾德也在進(jìn)軍更多疾病領(lǐng)域，在肥胖癥、血友病、生長障礙以及其他嚴(yán)重慢性疾病，如心血管疾病、慢性腎臟病、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎、阿爾茨海默病等多個新治療領(lǐng)域，諾和諾德中國在準(zhǔn)備或正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。目前，從臨床試驗(yàn)來看，諾和諾德中國已全面進(jìn)入公司所有疾病領(lǐng)域。

另一方面，諾和諾德希望繼續(xù)助力“健康中國2030”的實(shí)現(xiàn)?！霸诼☆A(yù)防方面也做出我們的貢獻(xiàn)，以推動公眾建立對糖尿病的正確認(rèn)知?！敝芟计颊f，“每個個體是自己健康的第一責(zé)任人，當(dāng)越來越多人意識到這點(diǎn)，就更易接受慢病長期管理的理念并積極參與?！?/p>

針對糖尿病的綜合管理，科學(xué)運(yùn)動扮演著重要角色?；颊唿S棟意識到這一點(diǎn)時是22歲。9歲那年，他被確診為1型糖尿病，此后需要每天注射胰島素。2017年，由中國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展基金會攜手諾和諾德創(chuàng)立的“改變糖尿病基金”正式成立，該基金鼓勵并支持糖尿病患者通過運(yùn)動的方式來對抗由糖尿病帶來的心理負(fù)擔(dān)，倡導(dǎo)積極的生活態(tài)度，黃棟成為首位受助者。2017年，他參加了“騎跡改變糖尿病”項(xiàng)目，從廈門出發(fā)，途經(jīng)上海、天津，最后到達(dá)北京，1800公里的騎行之后，他知道，自己可以在改變糖尿病這件事上做得更多。

真正打上胰島素之后，上海的柴女士也意識到，以前的自己走過多少彎路?，F(xiàn)在，她每天和普通人一樣一日三餐，合理控制，只要血糖穩(wěn)定——并不意味著要完全擺脫甜食，這對從小喜歡吃糖泡飯的她來講，意義重大。20多年的糖尿病生涯里，她懂得了一點(diǎn)：糖尿病控制，藥物、飲食、運(yùn)動、監(jiān)測和教育是五駕馬車，作為一名沒有并發(fā)癥的老人，她最開心的是：“我沒有失去我的生活?！?/p>

2018年4月，周霞萍加入諾和諾德，她已在醫(yī)藥行業(yè)深耕30多年，而在更早之前，她曾是一名醫(yī)生。從醫(yī)六年，她認(rèn)為，身為醫(yī)生的責(zé)任，就是用合適的治療手段來治療每個患者。但醫(yī)藥行業(yè)與之不同的是，一款創(chuàng)新藥的誕生，可以規(guī)模性地幫助到千百萬患者。

“制藥行業(yè)里有一個說法，我們的工作非常有意義，能夠規(guī)?；纳迫藗兊慕】禒顩r。在諾和諾德，一個世紀(jì)以來，‘以患者為中心’始終刻在我們的DNA當(dāng)中?！敝芟计颊f。