華法林抗凝治療穩(wěn)定性評(píng)價(jià)新探索：基于改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分

【摘要】 背景 目前關(guān)于華法林抗凝治療穩(wěn)定性的研究較少，現(xiàn)有主要評(píng)估方法為SAMe-TT2R2積分，但該積分具有較為明顯的局限性且不適用于非白種人群，前期研究顯示血小板分布寬度（PDW）以及左心房?jī)?nèi)徑（LAD）與治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）的達(dá)標(biāo)具有密切關(guān)系，可否將二者納入現(xiàn)有的積分體系并加以改良運(yùn)用值得臨床深思。目的 探索改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分對(duì)華法林抗凝治療穩(wěn)定性常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在TTR達(dá)標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為改進(jìn)現(xiàn)有華法林抗凝治療穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)方案提供方法學(xué)參考。方法 選取2021年1月—2023年6月就診于九江市第一人民醫(yī)院的164例使用華法林抗凝治療的持續(xù)性非瓣膜性心房顫動(dòng)患者作為研究對(duì)象。根據(jù)TTR評(píng)價(jià)界值（65%）將TTR≥65%定義為達(dá)標(biāo)，即華法林抗凝治療穩(wěn)定性為高質(zhì)量抗凝；將TTR<65%定義為未達(dá)標(biāo)，即華法林抗凝治療穩(wěn)定性為非高質(zhì)量抗凝。同時(shí)根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將患者分為兩組：TTR達(dá)標(biāo)組（TTR≥65%，46例）和TTR未達(dá)標(biāo)組（TTR<65%，118例）。改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分保留了既往SAMe-TT2R2積分中性別、年齡、合并疾病、合并用藥這4項(xiàng)參數(shù)，并嘗試將種族、吸煙這2項(xiàng)參數(shù)刪除，代替以“PDW升高”和“LAD增大”并分別積分為2分；收集并比較兩組患者的上述參數(shù)。采用二元Logistic回歸分析探討華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的影響因素；分別繪制SAMe-TT2R2積分、改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者年齡及合并心力衰竭、合并高脂血癥、吸煙、PDW升高、LAD增大比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（OR=0.882，95%CI=0.812～0.958，P=0.003）、PDW升高（OR=0.443，95%CI=0.282～0.697，P<0.001）、LAD增大（OR=0.031，95%CI=0.001～0.853，P=0.040）是華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的影響因素。SAMe-TT2R2積分不同分值組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中積分6、7分組TTR高于積分2、3、4、5分組（P<0.05）；積分7分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分2、3、4、5、6分組（P<0.05）。改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分不同分值組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中積分3、4、5、6、7分組TTR低于積分0、1、2分組（P<0.05）；積分2分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分0、1、3、4、5、6、7分組（P<0.05）。ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，SAMe-TT2R2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.803（95%CI=0.737～0.868），最佳截?cái)嘀禐?.5分，靈敏度為1，特異度為0.508；改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的AUC為0.814（95%CI=0.751～0.877），最佳截?cái)嘀禐?.5分，靈敏度為0.848，特異度為0.737。結(jié)論 年齡、PDW升高、LAD增大是華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的影響因素。SAMe-TT2R2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性存在較多的局限性，改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 抗凝藥；華法林；心房顫動(dòng)；改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分；SAMe-TT2R2積分；治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 973.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0750

A New Exploration for Evaluating the Stability of Warfarin Anticoagulation Therapy：Based on Modified SAMe-T-PDW2-LAD2 Score

ZHOU Qibao，LUO Xiao*，CHEN Ling，HE Huabin，YUAN Mingqing

Department of Cardiovascular Medicine，Jiujiang NO.1 People's Hospital，Jiujiang 332000，China

*Corresponding author：LUO Xiao，Attending physician；E-mail：luoxiaoyis120@163.com.

【Abstract】 Background At present，there are few studies on the stability of warfarin anticoagulation therapy. The main evaluation method is SAMe-TT2R2 score，but it has obvious limitations and is not applicable to non-white population. Previous studies have shown that platelet distribution width（PDW）and left atrial diameter（LAD）are closely related to time within therapeutic range（TTR）. Whether they can be incorporated into the existing scoring system and improved is worthy of clinical reflection. Objective To explore the predictive value of modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score for the percentage of TTR of common international normalized ratio（INR）for the stability of warfarin anticoagulation therapy. Methods A total of 164 patients with persistent nonvalvular atrial fibrillation who were treated with warfarin anticoagulation in Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2021 to June 2023 were selected as the research objects. TTR≥65% was defined as high quality anticoagulation. TTR<65% was defined as substandard，that is，the stability of warfarin anticoagulation therapy was not high-quality. According to the above criteria，the patients were divided into two groups：TTR≥65% group（TTR≥65%，46 cases）and TTR<65% group（TTR<65%，118 cases）. The modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score retained the four parameters of gender，age，comorbidities and combined medication in the previous SAMe-TT2R2 score，and the two parameters of race and smoking were deleted. "Increased PDW" and "increased LAD" were replaced by 2 points respectively. The above parameters were collected and compared between the two groups. Binary Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of stable TTR target in warfarin anticoagulation therapy. Receiver operating characteristic（ROC）curves of SAMe-TT2R2 score and modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score were plotted to evaluate the TTR target stability of warfarin anticoagulation therapy. Results Single factor analysis showed that there were significant differences in age，combined with heart failure，combined with hyperlipidemia，smoking，increased PDW and increased LAD between the two groups（P<0.05）. Binary Logistic regression analysis showed that age（OR=0.882，95%CI=0.812-0.958，P=0.003），increased PDW（OR=0.443，95%CI=0.282-0.697，P<0.001），and increased LAD （OR=0.031，95%CI=0.001-0.853，P=0.040）were the influencing factors of achieving stable TTR target on warfarin anticoagulation therapy. There were significant differences in TTR and TTR reaching the target rate between groups with different scores of SAMe-TT2R2 score（P<0.05）. The TTR of scores 6 and 7 groups was higher than that of scores 2，3，4 and 5 groups（P<0.05）. The TTR target rate in the score 7 group was higher than that in the score 2，3，4，5，and 6 groups（P<0.05）. There were significant differences in TTR and TTR reaching the target rate among different score groups of modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score（P<0.05）. The TTR of scores 3，4，5，6，and 7 groups was lower than that of scores 0，1，and 2 groups（P<0.05）. The TTR target rate in the integral 2 group was higher than that in the integral 0，1，3，4，5，6，and 7 groups（P<0.05）. ROC curve results showed that the area under the ROC curve（AUC）of SAMe-TT2R2 score for evaluating the stability of warfarin anticoagulation therapy TTR target was 0.803（95%CI=0.737-0.868），the best cut-off value was 5.5，the sensitivity was 1，and the specificity was 0.508. The AUC of modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score was 0.814（95%CI=0.751-0.877），the best cut-off value was 2.5，the sensitivity was 0.848，and the specificity was 0.737. Conclusion Age，increased PDW and increased LAD are the influencing factors of achieving stable TTR target in warfarin anticoagulation therapy. There are many limitations of SAMe-TT2R2 score in evaluating the stability of warfarin anticoagulation therapy. The modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score has better clinical application value in evaluating the stability of warfarin anticoagulation therapy.

【Key words】 Anticoagulants；Warfarin；Atrial fibrillation；Modified SAMe-T-PDW2-LAD2 score；SAMe-TT2R2 score；Time within therapeutic range

華法林作為心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的基石藥物，可使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低約64%，指南推薦從抗凝強(qiáng)度和穩(wěn)定性?xún)煞矫鎸?duì)其效益進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于抗凝強(qiáng)度控制范圍的研究已然十分成熟，華法林抗凝治療的穩(wěn)定性常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（time within therapeutic range，TTR）表示，但關(guān)于TTR的評(píng)估目前世界范圍內(nèi)仍處于起步階段［1］。《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議-2018》［2］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2018版指南）推薦使用性別（sex female，S）、年齡（age，A）、合并疾?。╩edical history，Me）、合并用藥（treatment，T）、吸煙（tobacco use，T）、種族（race，R）（SAMe-TT2R2）積分體系對(duì)TTR進(jìn)行評(píng)估并將65%作為高質(zhì)量抗凝的診斷界值，而《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》［3］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2021版指南）以及2023版《心房顫動(dòng)診斷和治療中國(guó)指南》［4］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2023版指南）中均將診斷界值提升到了70%，且后兩部指南中均刪除了關(guān)于SAMe-TT2R2積分的內(nèi)容。由于現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分是基于白人種族得出的研究結(jié)論，且該積分體系中對(duì)于“近2年內(nèi)吸煙”的定義過(guò)于寬泛，其有效性和準(zhǔn)確性受到了眾多學(xué)者的質(zhì)疑［5-6］，因此提出一個(gè)能夠用于其他種族人群且能夠良好預(yù)判TTR的改良積分體系迫在眉睫。目前諸多學(xué)者提及左心房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）可以作為反映心房顫動(dòng)患者病情進(jìn)展以及抗凝有效性的參考指標(biāo)［7-8］；而本研究團(tuán)隊(duì)在既往研究中發(fā)現(xiàn)血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）與TTR的管理密切相關(guān)［9］。是否可將上述指標(biāo)用于TTR評(píng)估方案的改良管理當(dāng)中值得深思?；诒狙芯繃L試將PDW以及LAD納入現(xiàn)有的SAMe-TT2R2積分中并嘗試設(shè)計(jì)一種改良版本的SAMe-T-PDW2-LAD2積分，以期為完善TTR的臨床管理提供方法學(xué)層面的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年1月—2023年6月就診于九江市第一人民醫(yī)院并診斷為持續(xù)性非瓣膜性心房顫動(dòng)且服用華法林抗凝治療的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018版指南中對(duì)于持續(xù)性非瓣膜性心房顫動(dòng)診斷的定義［2］；（2）隨訪過(guò)程中堅(jiān)持服用華法林；（3）隨訪周期>6個(gè)月且具有完整的凝血功能和心臟彩超等相關(guān)記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤、嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重肝腎功能不全、出血風(fēng)險(xiǎn)分層高危、血小板明顯減少或增多（包括使用可能造成血小板計(jì)數(shù)明顯波動(dòng)藥物的患者）、隨訪過(guò)程中有肺動(dòng)脈和外周大動(dòng)脈的疾病，以及介入治療病史等；（2）瓣膜性心房顫動(dòng)患者以及合并使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物；（3）既往合并肺栓塞或靜脈血栓；（4）嚴(yán)重的精神障礙；（5）隨訪周期不足6個(gè)月以及相關(guān)檢查數(shù)據(jù)不完整；（6）隨訪期間內(nèi)換用新型口服抗凝藥。所有患者在進(jìn)行門(mén)診或住院檢查凝血四項(xiàng)等相關(guān)檢查時(shí)已簽署“臨床檢查知情同意書(shū)”或口頭告知服用華法林過(guò)程中隨訪監(jiān)測(cè)INR的必要性，并且在患者同意后方開(kāi)具相關(guān)檢查。倫理批號(hào)：JJSDYRMYY-YXLL-2021-090。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：本研究保留了既往SAMe-TT2R2積分中性別、年齡、合并疾病、合并用藥這4項(xiàng)參數(shù)，并嘗試將種族、吸煙這2項(xiàng)參數(shù)刪除，代替以“PDW升高”和“LAD增大”并分別積分為2分。根據(jù)現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分中提及的評(píng)分項(xiàng)目以及研究目的，通過(guò)住院病歷、門(mén)診系統(tǒng)、檢驗(yàn)系統(tǒng)和電話(huà)隨訪等方法收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、卒中、心力衰竭、高脂血癥）、用藥情況、吸煙、隨訪開(kāi)始前PDW、心臟彩超以及隨訪期間凝血檢查中INR等一般資料。

1.2.2 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn)：高脂血癥定義為總膽固醇、低密度脂蛋白中的任意一項(xiàng)或者兩項(xiàng)升高；吸煙定義為近2年內(nèi)有吸煙史；PDW升高定義為≥18.2%（我院PDW參考范圍為15.5%～18.1%）；LAD增大定義為L(zhǎng)AD≥36 mm（我院彩超LAD參考范圍為19～35 mm）。

1.2.3 TTR計(jì)算：研究中的PDW（參考范圍為15.5%～18.1%）以及LAD（參考范圍為19～35 mm）測(cè)量均為隨訪開(kāi)始前的數(shù)據(jù)，在隨訪周期達(dá)到6個(gè)月以后計(jì)算TTR。由于2021版指南以及2023版指南中刪除了關(guān)于SAMe-TT2R2積分的內(nèi)容以及TTR的計(jì)算方法，故而本研究對(duì)于TTR的計(jì)算方法和評(píng)價(jià)界值（65%）根據(jù)2018版指南進(jìn)行［2］。TTR的計(jì)算方法為選擇隨訪周期不少于6個(gè)月的INR監(jiān)測(cè)值進(jìn)行計(jì)算，排除最初6周的INR后，計(jì)算剩余隨訪過(guò)程中INR達(dá)標(biāo)次數(shù)所占百分比；計(jì)算過(guò)程中根據(jù)指南建議將存在以下情況視作TTR未達(dá)標(biāo)案例：（1）TTR<65%；（2）6個(gè)月內(nèi)有2次INR>5.0或有1次INR>8.0；（3）6個(gè)月內(nèi)有2次INR<1.5。由于2018版指南中對(duì)于（2）（3）描述的情況只是定義為不達(dá)標(biāo)，但并未對(duì)其TTR計(jì)算方法予以詳細(xì)推薦，同時(shí)也未指出是否將該部分群體的TTR直接定義為0也未具體指出TTR計(jì)算和評(píng)價(jià)方案，因此本研究中未納入符合（2）（3）條件的病例。

1.2.4 TTR分組：根據(jù)TTR評(píng)價(jià)界值（65%）將TTR≥65%定義為達(dá)標(biāo)，即華法林抗凝治療穩(wěn)定性為高質(zhì)量抗凝；將TTR<65%定義為未達(dá)標(biāo)，即華法林抗凝治療穩(wěn)定性為非高質(zhì)量抗凝。同時(shí)根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將患者分為兩組：TTR達(dá)標(biāo)組（TTR≥65%，46例）和TTR未達(dá)標(biāo)組（TTR<65%，118例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用EXCEL 2007、SPSS 22.0、Graphpad Prism等統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。采用二元Logistic回歸分析探討華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的影響因素；分別繪制SAMe-TT2R2積分、改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入725例隨訪時(shí)間內(nèi)的患者，其中由于隨訪周期、資料缺失、合并各類(lèi)疾病等原因排除508例，由于存在“6個(gè)月內(nèi)有2次INR>5.0或有1次INR>8.0，6個(gè)月內(nèi)有2次INR<1.5”情況予以排除53例，最終納入164例研究對(duì)象。其中男76例（46.34%）、女88例（53.66%），平均年齡（64.2±13.5）歲；納入研究的164例研究對(duì)象在隨訪期間共計(jì)復(fù)查INR 1 476次，且均滿(mǎn)足“隨訪期間每個(gè)月至少有1次INR”數(shù)據(jù)的要求；其中TTR≥65% 46例（28.05%），TTR<65% 118例（71.95%）。

納入研究的164例患者均不存在聯(lián)合使用胺碘酮、抗真菌類(lèi)藥物、大量食用西蘭花、西柚等可能影響華法林抗凝治療穩(wěn)定性的因素。由于研究過(guò)程納入的對(duì)象中無(wú)合并使用明顯影響華法林藥物作用的情況且無(wú)明顯外周血管疾病的案例，因此后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析中未納入該兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

2.2 華法林抗凝治療穩(wěn)定性影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者年齡及合并心力衰竭、合并高脂血癥、吸煙、PDW升高、LAD增大比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)影響因素的二元Logistic回歸分析

以華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR是否達(dá)標(biāo)為因變量（賦值：TTR<65%=0，TTR≥65%=1），以性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：<60歲=1，≥60歲=0）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、糖尿?。ㄙx值：是=1，否=0）、冠心?。ㄙx值：是=1，否=0）、卒中（賦值：是=1，否=0）、心力衰竭（賦值：是=1，否=0）、高脂血癥（賦值：是=1，否=0）、吸煙（賦值：是=1，否=0）、PDW升高（賦值：是=1，否=0）、LAD增大（賦值：是=1，否=0）為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、PDW升高、LAD增大是華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的影響因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 SAMe-TT2R2積分不同分值組TTR和TTR達(dá)標(biāo)率情況

SAMe-TT2R2積分不同分值組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中積分4分組TTR高于積分3分組，積分5、6、7分組TTR高于積分2、3、4分組，積分6、7分組TTR高于積分5分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；積分4、5、6、7分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分2、3分組，積分6、7分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分4、5分組，積分7分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分6分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分不同分值組TTR和TTR達(dá)標(biāo)率情況

改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分不同分值組TTR、TTR達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中積分3分組TTR低于積分0、1、2分組，積分4、5、6、7分組TTR低于積分0、1、2、3分組，積分7分組TTR低于積分4分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；積分2分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分0、1、3、4、5、6、7分組，積分0、1、3分組TTR達(dá)標(biāo)率高于積分4、5、6、7分組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.6 SAMe-TT2R2積分、改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分對(duì)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制SAMe-TT2R2積分、改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，SAMe-TT2R2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.803（95%CI=0.737～0.868），最佳截?cái)嘀禐?.5分，靈敏度為1，特異度為0.508；改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分評(píng)價(jià)華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的AUC為0.814（95%CI=0.751～0.877），最佳截?cái)嘀禐?.5分，靈敏度為0.848，特異度為0.737，見(jiàn)圖1。

3 討論

3.1 華法林抗凝治療穩(wěn)定性TTR達(dá)標(biāo)的影響因素

目前用于評(píng)估TTR的主要方法為SAMe-TT2R2積分體系，該積分中將性別、年齡、合并疾病情況、合并用藥情況、吸煙、種族作為相關(guān)參數(shù)，本研究根據(jù)積分內(nèi)容再次分析了上述參數(shù)與TTR的相關(guān)性以及TTR達(dá)標(biāo)組（高質(zhì)量抗凝）與TTR未達(dá)標(biāo)組（非高質(zhì)量抗凝）之間的異同，研究數(shù)據(jù)顯示合并心力衰竭、合并高脂血癥、吸煙三項(xiàng)指標(biāo)雖然在兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但并非是TTR達(dá)標(biāo)的影響因素。既往研究也指出吸煙、血脂異常與TTR達(dá)標(biāo)率無(wú)關(guān)［10-12］。

LEE等［13］則指出年齡是心房顫動(dòng)發(fā)生和抗凝效果的獨(dú)立影響因素，本研究數(shù)據(jù)同樣顯示年齡差異在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且年齡同樣也是TTR達(dá)標(biāo)的影響因素。國(guó)內(nèi)2023版指南中提及更新的CHA2DS2-VASc-60積分中根據(jù)亞洲人群和國(guó)人的特點(diǎn)也將年齡積分上游化，這些數(shù)據(jù)充分顯示了年齡對(duì)于心房顫動(dòng)及卒中事件的重要價(jià)值，因此本研究在設(shè)計(jì)改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分的時(shí)候繼續(xù)納入年齡作為觀察指標(biāo)。

SAMe-TT2R2積分中關(guān)于種族的積分定義為“非白種人即2分”，該內(nèi)容顯然不適合推廣運(yùn)用至國(guó)人，如若將該積分中“總分值≥2分的群體具有不達(dá)標(biāo)的TTR”的定義用于國(guó)人，則世界范圍內(nèi)的非白種人女性群體均至少積分3分，根據(jù)現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分則會(huì)預(yù)測(cè)該群體使用華法林時(shí)均可能不會(huì)擁有達(dá)標(biāo)的TTR，這顯然是令人質(zhì)疑和不切實(shí)際的評(píng)價(jià)方法。相關(guān)研究數(shù)據(jù)也顯示“種族”不建議作為評(píng)判TTR達(dá)標(biāo)預(yù)測(cè)的觀察指標(biāo)［14-15］。

SAMe-TT2R2積分中對(duì)于吸煙的定義為“近2年吸煙”，這一定義太過(guò)寬泛，對(duì)于評(píng)價(jià)時(shí)2年內(nèi)是否長(zhǎng)期吸煙、吸煙的數(shù)量、是否主動(dòng)或被動(dòng)吸煙、吸煙的種類(lèi)等均未詳細(xì)定義，定義為“近2年吸煙”過(guò)于模糊，不符合當(dāng)下精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢(shì)和內(nèi)涵；本研究數(shù)據(jù)顯示吸煙并非預(yù)測(cè)TTR達(dá)標(biāo)的影響因素，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究也提出了類(lèi)似觀點(diǎn)［16-17］。基于此本研究團(tuán)隊(duì)不建議將“種族”和“吸煙”作為T(mén)TR評(píng)估的觀察指標(biāo)，這同樣顯示SAMe-TT2R2積分需要進(jìn)一步改良和設(shè)計(jì)。

近期國(guó)內(nèi)劉宇峰等［17］以及國(guó)外TAN等［18］的研究均指出LAD可能考慮作為華法林抗凝療效和病情復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，LAD這一參數(shù)本身也能夠反映左心房的功能狀態(tài)變化；ABABNEH等［19］的研究指出當(dāng)LAD增大時(shí)，心臟的泵血功能呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)進(jìn)而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和凝血過(guò)程造成影響；有研究則指出當(dāng)LAD過(guò)度增大時(shí)心房顫動(dòng)患者行射頻消融手術(shù)治療后復(fù)發(fā)和血栓事件發(fā)生的概率可能升高［20-22］；CHANG等［23］的研究數(shù)據(jù)顯示LAD增大時(shí)患者使用華法林在隨訪過(guò)程中INR超過(guò)推薦強(qiáng)度范圍的事件明顯增加；同樣本研究結(jié)果也顯示LAD是TTR達(dá)標(biāo)的影響因素；上述數(shù)據(jù)均顯示LAD可能與凝血過(guò)程具有良好的相關(guān)性?；诖吮狙芯靠紤]將LAD作為一項(xiàng)新參數(shù)用于改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分的設(shè)計(jì)。

而本研究團(tuán)隊(duì)既往的研究則顯示PDW與短期內(nèi)心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)、TTR達(dá)標(biāo)與否均密切相關(guān)，既往研究具有類(lèi)似結(jié)論［24-25］；本研究數(shù)據(jù)也再次驗(yàn)證了PDW與TTR的相關(guān)性。由于研究納入的對(duì)象中無(wú)明顯合并使用影響華法林作用效果相關(guān)藥物以及合并明顯外周血管疾病的情況，因此本研究未對(duì)該版塊進(jìn)行深入探討。

綜上，本研究團(tuán)隊(duì)保留了既往SAMe-TT2R2積分中性別（S）、年齡（A）、合并疾病（Me）、合并用藥（T）這4項(xiàng)參數(shù)，并嘗試將的種族（R）、吸煙（T）這2項(xiàng)參數(shù)刪除，代替以“PDW升高”和“LAD增大”，以期設(shè)計(jì)一種新型的、能夠適用于其他中種族人群、評(píng)估效果良好的改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分。

3.2 現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分和TTR計(jì)算方法的局限性

除去上述提到的SAMe-TT2R2積分中關(guān)于“吸煙”和“種族”的不合理之外，該積分和現(xiàn)有的TTR計(jì)算方法本身也存在一定范圍和程度的實(shí)用性，但難以推廣運(yùn)用到非白種人群以及更多的臨床實(shí)踐和評(píng)價(jià)管理當(dāng)中。對(duì)于“合并疾病”“合并用藥”這2項(xiàng)參數(shù)，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為同樣缺乏“精準(zhǔn)的定義”，不同合并使用藥物和不同合并疾病各自之間的組合是否均可以作為“等同情況”進(jìn)行“積分1分”不得而知，需要更多的數(shù)據(jù)和亞組分析加以補(bǔ)充說(shuō)明［26-27］。同時(shí)該積分若用于國(guó)人則至少均“積分2分”，顯然對(duì)于一項(xiàng)積分的運(yùn)用而言缺乏“連續(xù)性”，在此前提下“0分”和“1分”的價(jià)值則完全得不到體現(xiàn)。而現(xiàn)有的關(guān)于TTR的計(jì)算方法為“雙6定義法”，即2018版指南中提到的“去除前6周INR數(shù)據(jù)、計(jì)算TTR時(shí)的隨訪周期不少于6個(gè)月”，根據(jù)現(xiàn)有要求則無(wú)法計(jì)算“前6個(gè)月”的TTR情況，缺乏有效的評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)會(huì)導(dǎo)致隨訪管理的“空白期”，同時(shí)會(huì)影響患者的依從性，有研究就TTR的計(jì)算方法也提出過(guò)異議［27-29］。無(wú)論是TTR計(jì)算方法還是SAMe-TT2R2積分的運(yùn)用均不能反映真實(shí)世界中華法林的抗凝效益情況，這是亟待解決的一項(xiàng)臨床課題且建議進(jìn)行改良；同時(shí)呼吁更多相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者能夠通過(guò)云數(shù)據(jù)和大數(shù)據(jù)平臺(tái)進(jìn)行資源共享，從循證醫(yī)學(xué)的角度探索出更具有普適意義的TTR計(jì)算方法和改良版的評(píng)價(jià)方案。

3.3 改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分用于TTR評(píng)估的新探索

本研究結(jié)合現(xiàn)有積分的項(xiàng)目和近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究將PDW、LAD作為新型參數(shù)納入TTR的管理中，數(shù)據(jù)顯示二者均是TTR達(dá)標(biāo)的影響因素；而改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分的積分?jǐn)?shù)值分布也顯示存在對(duì)應(yīng)的“0分”和“1分”等情況，改良版積分無(wú)疑彌補(bǔ)了現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分“缺乏連續(xù)性”的缺點(diǎn)。同樣當(dāng)以“積分越高對(duì)應(yīng)的TTR可能越低”作為狀態(tài)變量時(shí)，改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分較之于SAMe-TT2R2積分更加符合該積分設(shè)計(jì)的原始初衷［18，30］；但由于數(shù)據(jù)仍然相對(duì)較少且為單中心的研究，積分分值與TTR是否存在較為明顯的線(xiàn)性關(guān)系仍然不能下定結(jié)論，這也是后續(xù)的研究方向。

本研究顯示當(dāng)改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分為0～2分時(shí)，3個(gè)亞組的TTR之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否可將積分的診斷界值設(shè)定為2分還值得深入探討。診斷性?xún)r(jià)值的預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)也顯示改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分的應(yīng)用具有更好的臨床價(jià)值，而作為PDW、LAD數(shù)據(jù)來(lái)源的血常規(guī)和心臟彩超也是心房顫動(dòng)患者隨訪檢查中必不可少的項(xiàng)目，數(shù)據(jù)來(lái)源相對(duì)簡(jiǎn)單且有著更好的患方認(rèn)知度，這些均有利于促進(jìn)醫(yī)患雙方對(duì)于疾病的共同參與及管理，對(duì)于社會(huì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展也起到了一定的促進(jìn)作用［30］。SAMe-TT2R2積分在真實(shí)世界TTR的管理中并非呈現(xiàn)出2018版指南中提到的隨著積分越高對(duì)應(yīng)的TTR可能越低，甚至呈現(xiàn)出完全相反的預(yù)測(cè)趨勢(shì)。兩組積分不同分值情況下與對(duì)應(yīng)TTR之間的變化趨勢(shì)也是團(tuán)隊(duì)后續(xù)擬進(jìn)一步開(kāi)展的研究方向。由于現(xiàn)實(shí)臨床管理中ChA2DS2-VASc評(píng)分為1分的男性和2分的女性是否抗凝暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和定論，這可能也是導(dǎo)致本研究中是否使用華法林抗凝治療的重要影響因素，而該因素也直接影響了本研究中部分?jǐn)?shù)據(jù)趨勢(shì)和圖型的展示。SAMe-TT2R2積分與改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分的主要區(qū)別在于“分值的連續(xù)性”以及“適用范圍”不同，現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分一定程度上能夠反映出華法林給患者帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)且其與HASBLED積分中的部分條目一致，但其局限性在于“部分條目定義過(guò)于寬泛且不適用于國(guó)人”；本研究預(yù)測(cè)診斷部分的數(shù)據(jù)顯示改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分具有更大的AUC且特異度高于現(xiàn)有SAMe-TT2R2積分，提示改良積分可能具有更好的針對(duì)性和適用性。因此改良SAMe-T-PDW2-LAD2積分無(wú)論是從臨床管理還是社會(huì)學(xué)應(yīng)用的角度而言均有著較大的潛力，而基于老積分設(shè)計(jì)改良版本的積分體系也是醫(yī)學(xué)發(fā)展過(guò)程中創(chuàng)新思維的重要體現(xiàn)，該積分值得更多的臨床數(shù)據(jù)加以明確并深入剖析后進(jìn)一步推廣使用。

4 小結(jié)

本研究對(duì)現(xiàn)有評(píng)估TTR運(yùn)用較為廣泛的SAMe-TT2R2積分進(jìn)行了深入剖析，發(fā)現(xiàn)該積分體系中“非白種人”“吸煙”等定義過(guò)于寬泛，不符合當(dāng)下“精準(zhǔn)醫(yī)療”的要求；筆者團(tuán)隊(duì)結(jié)合既往研究將PDW、LAD這兩項(xiàng)與TTR管理關(guān)系密切的參數(shù)創(chuàng)新性的納入現(xiàn)有積分并加以改良設(shè)計(jì)出一種新型的TTR評(píng)價(jià)積分體系——SAMe-T-PDW2-LAD2積分。研究數(shù)據(jù)表明該改良積分體系能夠更好地適用于臨床管理，該積分的應(yīng)用有助于華法林抗凝管理和達(dá)標(biāo)效益的提升，值得臨床進(jìn)一步探究和推廣運(yùn)用。

作者貢獻(xiàn)：周啟保、羅瀟提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫(xiě)論文，修訂論文；陳玲、何華斌、袁明清進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，圖、表的繪制與展示；羅瀟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

羅瀟：https：//orcid.org/0000-0003-0112-9802

參考文獻(xiàn)

郭豫濤，王玉堂，單兆亮，等. 中國(guó)老年心房顫動(dòng)優(yōu)化抗凝管理注冊(cè)研究一年結(jié)果［J］. 中華心律失常學(xué)雜志，2020，24（4）：351-356. DOI：10.3760/cma.j.cn.113859-20200702-00165.

黃從新，張澍，黃德嘉，等. 心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議-2018［J］. 中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志，2018，32（4）：315-368. DOI：10.13333/j.cnki.cjcpe.2018.04.001.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中國(guó)房顫中心聯(lián)盟心房顫動(dòng)防治專(zhuān)家工作委員會(huì). 心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）［J］. 中華心律失常學(xué)雜志，2022，26（1）：15-88. DOI：10.3760/cma.j.cn113859-20211224-00264.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì). 心房顫動(dòng)診斷和治療中國(guó)指南［J］. 中華心血管病雜志，2023，51（6）：572-618. DOI：10.3760cma.j.cn112148-20230416-00221.

INCOMENOY S，SAOKAEW S，POONCHUAY N. SAMe-TT2R2 to predict clinical outcomes and time in therapeutic range in patients on vitamin K antagonists：a systematic review and meta-analysis［J］. Ann Pharmacother，2024，58（2）：126-139. DOI：10.1177/10600280231166643.

羅瀟，陳玲. 持續(xù)性心房顫動(dòng)患者使用華法林抗凝治療穩(wěn)定性影響因素的臨床研究［J］. 臨床心血管病雜志，2022，38（1）：44-48. DOI：10.13201/j.issn.1001-1439.2022.01.009.

JURIN I，HAD?IBEGOVI? I，DURLEN I，et al. Left atrium size and red cell distribution width predict atrial fibrillation progression from paroxysmal or persistent to permanent［J］. Acta Clin Belg，2020，75（3）：205-211. DOI：10.1080/17843286.2019.1599173.

MENICHELLI D，SCIACQUA A，CANGEMI R，et al. Atrial fibrillation pattern，left atrial diameter and risk of cardiovascular events and mortality. A prospective multicenter cohort study［J］. Int J Clin Pract，2021，75（3）：e13771. DOI：10.1111/ijcp.13771.

羅瀟，陳艷梅，陳玲，等. 血小板分布寬度與持續(xù)性心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性的相關(guān)性［J］. 中國(guó)醫(yī)師雜志，2022，24（8）：1188-1192. DOI：10.3760/cma.j.cn431274-20211111-01178.

HAFTMANN R J，PINEDA E M，HALL B A，et al. Comparison of time within therapeutic range using anti-factor xa versus activated partial thromboplastin time monitoring of unfractionated heparin in children［J］. J Pediatr Pharmacol Ther，2023，28（3）：228-234. DOI：10.5863/1551-6776-28.3.228.

LIN G L，DAI C Z，XU K Z，et al. Predictive value of red blood cell distribution width and atrial diameter in paroxysmal atrial fibrillation：a cross-sectional study［J］. Med Sci Monit，2022，28：e937802. DOI：10.12659/MSM.937802.

METHAVIGUL K，YINDEENGAM A，KRITTAYAPHONG R. Efficacy and safety outcomes of patients with atrial fibrillation compared between warfarin and non-vitamin K antagonist oral anticoagulants based on SAMe-TT2R2 score［J］. BMC Cardiovasc Disord，2023，23（1）：43. DOI：10.1186/s12872-023-03053-w.

LEE J J，HA A C T，DORIAN P，et al. Meta-analysis of safety and efficacy of direct oral anticoagulants versus warfarin according to time in therapeutic range in atrial fibrillation［J］. Am J Cardiol，2021，140：62-68. DOI：10.1016/j.amjcard.2020.10.064.

HEITMANN K A，L?CHEN M L，STYLIDIS M，et al. Associations between physical activity，left atrial size and incident atrial fibrillation：the Troms? Study 1994-2016［J］. Open Heart，2022，9（1）：e001823. DOI：10.1136/openhrt-2021-001823.

LERTSANGUANSINCHAI P，HUNTRAKUL A，RUNGPRADUBVONG V，et al. Factors predicting poor anticoagulant control on warfarin in a Thai population with non-valvular atrial fibrillation（NVAF）：the ACAChE score［J］. Int J Arrhythmia，2021，22（1）：9. DOI：10.1186/s42444-021-00038-8.

DUZEN I V，OGUZ E，CEKICI Y，et al. Effect of new oral anticoagulants on platelet indices in non-valvular atrial fibrillation patients［J］. Herz，2021，46（1）：76-81. DOI：10.1007/s00059-019-04842-w.

劉宇峰，麥一峰. SAMe-TT2R2評(píng)分應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2022，34（7）：975-977. DOI：10.3969/j.issn.1671-0800.2022.07.056.

TAN B Y Q，HO J S Y，SIA C H，et al. Left atrial volume index predicts new-onset atrial fibrillation and stroke recurrence in patients with embolic stroke of undetermined source［J］. Cerebrovasc Dis，2020，49（3）：285-291. DOI：10.1159/000508211.

ABABNEH M，NASSER S A，RABABA'H A，et al. Warfarin adherence and anticoagulation control in atrial fibrillation patients：a systematic review［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2021，

25（24）：7926-7933. DOI：10.26355/eurrev_202112_27642.

DUYTSCHAEVER M，POTTER T D，GRIMALDI M，et al. Paroxysmal atrial fibrillation ablation using a novel variable-loop biphasic pulsed field ablation catheter integrated with a 3-dimensional mapping system：1-year outcomes of the multicenter inspIRE study［J］. Circ Arrhythm Electrophysiol，2023，16（3）：e011780. DOI：10.1161/CIRCEP.122.011780.

MUELLER J，NENTWICH K，ENE E，et al. Radiofrequency ablation of atrial fibrillation-50 W or 90 W？［J］. J Cardiovasc Electrophysiol，2022，33（12）：2504-2513. DOI：10.1111/jce.15681.

MüLLER J，NENTWICH K，BERKOVITZ A，et al. Efficacy and safety of high-power short duration atrial fibrillation ablation in elderly patients［J］. J Cardiovasc Electrophysiol，2022，33（7）：1425-1434. DOI：10.1111/jce.15504.

CHANG C，PAN W X，WANG Y Q，et al. A predictive study of multivariate factors affecting goal attainment of INR after anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation［J］. Ann Palliat Med，2021，10（4）：4532-4538. DOI：10.21037/apm-21-549.

BARRIOS V，ESCOBAR C，PRIETO L，et al. A new index to predict quality of anticoagulation control in patients on vitamin K antagonists：the DAFNE score［J］. Future Cardiol，2021，17（4）：685-692. DOI：10.2217/fca-2020-0122.

楊詩(shī)琪，王麗，李岳明，等. SAMe-TT2R2評(píng)分在非瓣膜性房顫患者抗凝療效中的評(píng)估［J］. 廣州醫(yī)藥，2020，51（2）：31-35. DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2020.02.007.

ZHAO J Q，ZHOU D C，CHEN M，et al. CHA2DS2-VASc and SAMe-TT2R2 scores as predictors of recurrence for nonvalvular atrial fibrillation patients on vitamin K antagonists after radiofrequency catheter ablation［J］. J Cardiovasc Med，2020，21（3）：200-208. DOI：10.2459/JCM.0000000000000930.

羅瀟，陳艷梅，黃青霞，等. 關(guān)于指南推薦華法林抗凝治療穩(wěn)定性計(jì)算方法中“雙6定義”的探索與再思考［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2022，25（17）：2055-2060. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0066.

KRITTAYAPHONG R，WINIJKUL A，PIRAPATDIT A，et al. SAMe-TT2R2 score for prediction of suboptimal time in therapeutic range in a Thai population with atrial fibrillation［J］. Singapore Med J，2020，61（12）：641-646. DOI：10.11622/smedj.2019143.

邢昕，毛電波. 華法林基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)用藥對(duì)房顫患者INR、TTR值的影響［J］. 醫(yī)學(xué)臨床研究，2023，40（2）：216-219.

LYU Q S，LIU B，HUANG C，et al. The association between platelet distribution width and stroke in atrial fibrillation patients［J］. Ann Clin Lab Sci，2019，49（1）：143-147.

（收稿日期：2023-11-17；修回日期：2024-04-10）

（本文編輯：康艷輝）