基于下丘腦-垂體-性腺軸探析補腎法治療2型糖尿病生精障礙的思路

【摘要】 糖尿?。―M）高血糖病理狀態(tài)是導(dǎo)致男性生精障礙的重要因素之一，下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸是人體全身植物性功能、神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的重要樞紐，生理上主導(dǎo)人類生殖及生長發(fā)育，病理上又可受到DM高血糖病理狀態(tài)的影響，是2型糖尿?。═2DM）生精障礙發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵機制之一，腎虛是生精障礙和T2DM共同的病因病機。腎藏精所體現(xiàn)的“主生殖、生髓充腦”功能與HPG軸功能相似，補腎法對HPG軸功能具有調(diào)節(jié)改善作用，為補腎法治療T2DM生精障礙奠定理論基礎(chǔ)。補腎經(jīng)典方劑在治療DM與生精障礙上相得益彰，為臨床以補腎法防治T2DM生精障礙之不育癥提供了思路和方法。

【關(guān)鍵詞】 下丘腦-垂體系統(tǒng)；糖尿病，2型；生精障礙；補腎；理論探討

【中圖分類號】 R 322.54 R 587.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0644

The Idea of Kidney Tonifying Therapy for Spermatogenesis Disorder in Type 2 Diabetes Mellitus Based on the Hypothalamic-pituitary-gonadal Axis

LU Wei1，2，YANG Yunsong1，LIN Lianmei1，LIU Qiong1，ZHAO Min3，LI Jia2，4，LIANG Fengxia2，4，WU Song2，4*

1.Clinical College of Chinese Medicine，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430061，China

2.Hubei Provincial Collaborative Innovation Center of Preventive Treatment by Acupuncture and Moxibustion，Wuhan 430061，China

3.School of Basic Medicine，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China

4.College of Acupuncture and Orthopedics，Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China

*Corresponding author：WU Song，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：119065124@qq.com

【Abstract】 Diabetic hyperglycemia in males is a significant contributing factor to the development of spermatogenesis disorder. The hypothalamic-pituitary-gonadal（HPG） axis serves as a crucial center for autonomic sexual function and the neuroendocrine network within the human body. It dominates physiological prominence in human reproduction，growth，and development，while also being susceptible to hyperglycemia，which is one of the key mechanisms in the development of spermatogenic disorder in type 2 diabetes mellitus（T2DM）. This mechanism involves kidney deficiency，which is a common etiology and pathogenesis of both spermatogenesis disorder and T2DM. The kidney storing essence，which encompasses the functions of "dominating reproduction，manufacturing marrow to fill up the brain" bears similarities to the HPG axis. Kidney tonifying therapy can regulate and improve the function of HPG axis，thereby establishing a theoretical basis for the use of kidney tonification therapy in the treatment of spermatogenesis disorder in T2DM. The traditional formula of tonifying the kidney can serve as a complementary treatment for both DM and spermatogenesis disorder. This approach offers a conceptual framework and methodology for the prevention and treatment of T2DM-induced infertility through kidney tonification.

【Key words】 Hypothalamo-hypophyseal system；Diabetes mellitus，type 2；Dyszoospermia；Reinforcing kidney；Theoretical discussion

生精障礙是指男性睪丸生精功能異常，是男性不育發(fā)生的主要機制，屬中醫(yī)學(xué)“無子”“無嗣”范疇。睪丸生精功能障礙是指因多種因素引起睪丸內(nèi)生精上皮（或生精組織）生精功能下降，生精細胞發(fā)育受阻，導(dǎo)致少精子癥、無精子癥［1］。糖尿?。―M）是臨床常見的慢性代謝性疾病，主要分為1型糖尿?。═1DM）和2型糖尿?。═2DM）等，高血糖是其主要病理表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇。有研究統(tǒng)計［2］被診斷患有DM的成年人（20～79歲）人數(shù)從2009年的2.85億增加到2019年的4.63億，其中T2DM占95%。DM除其本身的病變外，其并發(fā)癥可引起人體多臟器、多系統(tǒng)不同程度的病理變化和損害。已有研究報道證實男性生殖系統(tǒng)功能紊亂是DM重要并發(fā)癥，可導(dǎo)致男性精液質(zhì)量下降，尤其對精子活力、精子脫氧核糖核酸（DNA）完整性和精漿成分等產(chǎn)生不利影響［3-4］；亦可導(dǎo)致睪丸結(jié)構(gòu)與功能造成損害［5］，引起男性不育癥。中醫(yī)藥在防治DM和生精障礙方面皆具有特色優(yōu)勢，但在綜合治療上鮮有報道；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對DM或生精障礙多單獨用藥或采用其他方法治療，缺乏綜合治療藥物或方案。圍繞DM生精障礙的中醫(yī)藥治療思路和方藥，亟待進一步研究，筆者基于中醫(yī)理論與現(xiàn)代機制，從下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸探析中醫(yī)補腎法治療T2DM生精障礙的可行性和有效性，為臨床提供治療思路。

1 HPG軸是人類生殖最重要的調(diào)控中樞

HPG軸參與調(diào)控人體的發(fā)育、生殖與衰老［6］。HPG軸既是人體全身植物性功能中樞，又是神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的樞紐，由下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH），可誘導(dǎo)垂體促性腺激素，包括促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）的表達水平增高。睪丸是男性最重要的生精器官且生精功能受HPG軸的調(diào)節(jié)。FSH通過作用于睪丸生精細胞和支持細胞，對精子的產(chǎn)生和雄激素結(jié)合蛋白的生成起到促進作用；LH主要作用于睪丸的間質(zhì)細胞，促進睪酮的分泌。HPG軸的3個主要器官釋放分泌的激素之間復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)機制構(gòu)成了一個閉環(huán)的負反饋調(diào)節(jié)環(huán)，以維持人體生殖功能活動正常。男性性腺及睪丸功能的減退與HPG軸密切相關(guān)，其主要機制包括下丘腦分泌GnRH減少、節(jié)律紊亂；垂體對GnRH應(yīng)答水平減退，LH分泌功能障礙、睪酮晝夜節(jié)律紊亂，以及睪丸間質(zhì)細胞功能下降等［7］。

由此，激素調(diào)節(jié)在精子產(chǎn)生、發(fā)育、成熟、排泄等過程中起非常重要的作用，且這一作用是通過HPG軸實現(xiàn)的。HPG軸是維持人體生殖及生長發(fā)育重要的調(diào)控中樞，人類的生育繁殖能力很大程度上取決于HPG軸的調(diào)節(jié)。早在20世紀90年代，有中醫(yī)學(xué)者提出HPG軸的功能，與中醫(yī)學(xué)的腎藏精、主生殖的作用相似［8］。

2 DM引起HPG軸紊亂是生精障礙的重要機制

DM導(dǎo)致生精障礙的機制是多方面的，且較為復(fù)雜，DM通過影響HPG軸繼而導(dǎo)致男性生精障礙是其重要的機制，國內(nèi)外進行了大量研究報道：男性DM患者中的生殖障礙可能是疾病在多個水平上干擾HPG軸的結(jié)果，如對適當刺激的促性腺激素反應(yīng)降低、射精及精子的異常；并且，可能是由于DM直接影響睪丸［9］，所以DM患者精子存在嚴重的結(jié)構(gòu)缺陷。DM患者的高血糖對HPG軸可直接產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致性激素分泌減少而出現(xiàn)性腺疾病，其機制可能是通過抑制下丘腦促性腺激素的釋放而減少LH的脈沖頻率和睪酮的基礎(chǔ)分泌量所致［10］。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)T2DM患者伴有胰島素抵抗、總睪酮水平降低，在一定程度上是胰島素抵抗高胰島素血癥所引起的性激素結(jié)合球蛋白降低的結(jié)果［11］。從精子生成、發(fā)育本身而言，需要睪酮保持高濃度水平，而睪酮的分泌由HPG軸調(diào)節(jié)，即下丘腦釋放LH后，刺激睪丸生精小管中的間質(zhì)細胞分泌雄激素，以確保成熟精子的適當精子化［12］。有研究發(fā)現(xiàn)采用高脂飼料喂養(yǎng)誘發(fā)的高脂血癥，在一定程度上影響了睪丸支持細胞所分泌的雄激素結(jié)合蛋白含量，進而出現(xiàn)生精小管內(nèi)睪酮不足，精子生成受阻，同時還可引起睪丸重量減輕，導(dǎo)致精子數(shù)量、精子活率等顯著降低。精液量、活率、活力、畸形率等是判斷生精功能強弱、精子質(zhì)量高低的重要參數(shù)［13］。人體精液研究表明，DM高血糖水平除可降低精子質(zhì)量，還對生精細胞DNA中基因表達修復(fù)過程產(chǎn)生不良影響，最終引起DNA核斷裂及線粒體DNA缺失，多因素直接影響生育率［14］。

由此，DM高血糖狀態(tài)可繼發(fā)造成HPG軸生理功能的異常，進而導(dǎo)致生精障礙。DM高血糖狀態(tài)本身可對睪丸結(jié)構(gòu)及生精功能產(chǎn)生影響。在一項治療DM臨床常用藥物的研究中發(fā)現(xiàn)［15］，二甲雙胍可能通過抑制HPG軸功能，改善患者陰莖勃起障礙；羅格列酮可以提高T2DM男性患者的睪酮水平，以提高射精快感；格列美脲對催乳素、FSH、LH、睪酮水平的影響不顯著，但患者易出現(xiàn)性欲下降。雖已有相關(guān)研究指出口服降糖藥對HPG軸功能和性功能可產(chǎn)生影響，但結(jié)論存在爭議，需更多深入的研究加以探討和證實。

3 補腎法通過調(diào)控HPG軸治療DM生精障礙的理論基礎(chǔ)與應(yīng)用研究

3.1 腎虛是生精障礙和糖尿病的共同病因

中醫(yī)腎主生殖理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴ち?jié)藏象論》言“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，《素問·上古天真論》言“腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子”。腎藏精，主生長、發(fā)育和生殖，乃腎精所化生腎氣之功能體現(xiàn)。從現(xiàn)代中醫(yī)臨床來看，男性生精障礙病因病機雖較為復(fù)雜，在臨證辨證論治中，多從腎虛論治［16］。此外，現(xiàn)代研究也證實了腎虛動物存在生精障礙的現(xiàn)象［17］；而臨床上，選擇中醫(yī)補腎生精法對男性不育少精癥患者進行治療，可以顯著提高精子密度和精子質(zhì)量［18］。

同樣，中醫(yī)對DM的認識最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。消渴病名始見于《素問·奇病論》“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣津液在脾，故令人口甘也……肥者，令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”。正如《靈樞·五變》所言“五臟皆柔弱者，善病消癉”。中醫(yī)認為其病因病機主要責(zé)之于肺、脾、腎，以腎尤為關(guān)鍵。清·陳士鐸在《石室秘錄》中有論：“消渴之癥雖有上中下之分，其實皆腎水之不足也”，先天稟賦不足乃消渴病發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵內(nèi)因，這與東晉·陳延之《小品方》中“消渴者，原其發(fā)動，此則腎虛所致”所論相一致，皆以為消渴病因之根本乃腎虛、腎水不足。在針對T2DM患者中醫(yī)證型的研究顯示，臨床常見證型包括氣陰兩虛、痰熱互結(jié)、血瘀脈絡(luò)、陰陽兩虛等［19］。消渴起病之初多為虛實夾雜，后由實轉(zhuǎn)虛，陰陽兩虛是其最終階段。消渴日久，必損及腎，腎精虧耗，陰損及陽，最終導(dǎo)致使腎氣虧虛。動物實驗表明，T2DM長期慢性高血糖將導(dǎo)致腎臟毛細血管內(nèi)皮損傷、腎小球基底膜增厚和腎間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致入球小動脈阻力增加，腎血流量減少［20］。

由此，腎精不足、腎陰虧損是男性生精障礙和DM的共同病機之一。在中醫(yī)辨證論治思維指導(dǎo)下，采用“異病同治”之法從腎論治，可綜合治療DM高血糖狀態(tài)與睪丸生精障礙，改善DM患者精子質(zhì)量。

3.2 補腎對HPG軸功能具有一定調(diào)節(jié)改善作用

中醫(yī)學(xué)將“腦-腎-天癸-沖任-胞宮”稱為性軸，是人類生育功能的樞紐，其作用與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的“下丘腦-垂體-性腺軸”相同［21］。中醫(yī)“腦”具有主精神活動、主感覺功能等生理功能，與西醫(yī)“大腦”在功能上相似?！鹅`樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生”，故中醫(yī)有“腎藏精生髓通于腦”之說，亦有“諸髓皆屬于腦，而腦為髓之?！敝摚鳌埦霸馈额惤?jīng)·經(jīng)絡(luò)類·人之四海》）。腎精不足、腎氣虧虛，則腦髓空虛。因此，腎虛可直接影響腦的生理功能，性腺軸各激素的含量可出現(xiàn)不同程度的改變，可能與HPG軸功能異常亦密切相關(guān)。

從腎藏精“主生殖”“生髓充腦”等理論出發(fā)，已有學(xué)者通過在探討補腎方藥對神經(jīng)內(nèi)分泌及生殖功能調(diào)控機制與效應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)：腎虛證（腎陰虛或腎陽虛）主要表現(xiàn)出HPG軸功能紊亂，進而導(dǎo)致激素分泌紊亂［22］；HPG軸功能減退可導(dǎo)致運動性低血睪酮，而運用具有補腎作用的中藥，可提升運動性低血睪酮大鼠的性腺激素含量，以維持調(diào)節(jié)HPG軸的正常生理功能，以及性腺軸各級細胞超微結(jié)構(gòu)的正常和完整性［23］；平補腎中陰陽藥對“淫羊藿-女貞子”可上調(diào)GnRH、睪酮及血清雌二醇（E2）水平、下調(diào)LH、FSH水平，改善HPG軸功能，促進性激素分泌，調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能［6］；通過藥理實驗觀察金匱腎氣丸對腎陽虛模型大鼠下丘腦、垂體、睪丸中鈣調(diào)蛋白（CaM）核糖核酸的表達情況，研究表明，金匱腎氣丸可通過調(diào)節(jié)機體HPG軸中CaM基因的表達，逆轉(zhuǎn)抑制性激素E2含量，刺激并提高激素睪酮含量，從而起到改善腎陽虛大鼠腎陽虛狀態(tài)的作用［24］。此外，采取中醫(yī)針灸補腎法也能起到糾正HPG軸上相關(guān)激素的紊亂狀態(tài)、改善性腺組織結(jié)構(gòu)和功能，以調(diào)整HPG軸失衡的作用［25］。汪倩等［26］研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可以提高卵巢功能儲備減退大鼠的卵巢臟器指數(shù)，改善卵巢組織形態(tài)，有效恢復(fù)大鼠的卵巢功能，阻止卵巢功能早衰的疾病進展。此外，在對老年雄性大鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)，艾灸能增加自然衰老大鼠模型睪丸生精小管內(nèi)細胞層次與數(shù)量，與模型組比較，艾灸組睪丸生精小管組織結(jié)構(gòu)較清晰、管內(nèi)各層次細胞排列較整齊，提示艾灸療法對衰老引起的睪丸組織結(jié)構(gòu)變化具有改善作用［27］。

由此，無論是基于中醫(yī)理論基礎(chǔ)，還是科學(xué)研究結(jié)果，補腎法對HPG軸功能異常所導(dǎo)致的神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病具有一定療效，補腎對HPG軸功能異常整體上具有較好的調(diào)節(jié)和改善作用。

3.3 補腎經(jīng)典方劑治療DM與生精障礙的應(yīng)用研究

漢·張仲景最早運用補腎法治療DM，《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證并治第十三》言“男子消渴，小便反多……腎氣丸主之”，為補腎法治療消渴提供中醫(yī)文獻。本方通過填補陰精，補先天元氣，輔少量辛溫之品取“少火生氣”之義，以鼓動腎氣，助“精化氣”，其功不在溫陽，而在“填精化氣”［28］。腎氣乃腎精化生之氣，其生理功能主要體現(xiàn)在機體生殖、生長和發(fā)育等方面。研究表明，金匱腎氣丸可顯著降低DM患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平，還可有效減少藥物不良反應(yīng)［29］；能明顯改善陰陽兩虛型T2DM患者血糖水平的同時，還能有效控制血糖波動幅度［30］?！毒霸廊珪ば路桨岁嚒ぱa陣》中所載經(jīng)方“左歸丸”“右歸丸”，是張景岳基于“陽可化陰、陰可化陽”之陰陽互濟思想下創(chuàng)立的補腎名方。左歸丸常用于治療男性不育之腎精不足證、腎陰虧虛證，多見少精子癥、精液不液化癥等。臨床應(yīng)用左歸丸治療腎陰虧虛之男性不育癥研究發(fā)現(xiàn)，患者精液量增多，精子的密度、數(shù)量及活力提高，睪酮、促黃體生成激素水平有所提升［31］；研究證實，左歸丸可通過調(diào)節(jié)血清中總膽固醇、腫瘤壞死因子α、空腹胰島素水平，糾正DM患者糖代謝紊亂狀態(tài)治療DM ［32］。張景岳有言“治元陽不足，或先天稟衰，或勞傷過度，以致命門火衰……或陽衰無子等癥，俱速宜益火之原，以培右腎之元陽，而神氣自強矣，此方主之”。此方即右歸丸，常用于治療男性不育之腎陽不足證、腎氣虧虛證，多見弱精子癥、精子活力低下癥等。研究證實右歸丸可通過調(diào)節(jié)機體HPG軸中CaM基因表達，改變病理狀態(tài)，具有補腎填精之功［33］；加味右歸丸治療腎陽虛型T2DM合并骨質(zhì)疏松癥療效明顯，患者糖化血紅蛋白、空腹血糖水平均有明顯下降，且血清Ⅰ型前膠原羧基端肽和骨鈣素的含量均較明顯升高，其作用機制可能與改善患者體內(nèi)糖代謝和骨代謝水平有關(guān)［34］。

中醫(yī)藥綜合治療DM合并生精障礙的一項研究指出，益脾補腎功效方藥可通過促進葡萄糖攝取，增加胰島功能敏感性改善小鼠睪丸形態(tài)，提高精子質(zhì)量，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/B細胞淋巴瘤2通路在此過程中起到重要作用［35］。補腎方藥在改善生精功能及精子質(zhì)量，或在改善DM患者高血糖水平及繼發(fā)病證等研究中，證實了在治療效果上均起到一定的作用；亦進一步表明補腎法可通過多種路徑調(diào)整HPG軸以綜合治療T2DM生精障礙的可行性和有效性。

4 結(jié)語

綜上，無論是T2DM或是生精障礙，其病因均較為復(fù)雜，腎精不足、腎陰虧損是兩者發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。在中醫(yī)“治病求本”思想和“異病同治”思維的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代相關(guān)研究進展，探討了HPG軸是人類生殖重要的調(diào)控中樞，HPG軸功能受DM高血糖影響，是導(dǎo)致生精障礙的重要機制。筆者通過查閱補腎法調(diào)控HPG軸治療DM生精障礙的理論基礎(chǔ)與應(yīng)用研究的相關(guān)文獻，提出補腎法對HPG軸功能具有一定調(diào)節(jié)改善作用，補腎經(jīng)典方治療T2DM，能降低患者血糖水平，提高精子質(zhì)量與生精功能，或進一步佐證補腎經(jīng)典方可通過多種路徑調(diào)整HPG軸，為綜合治療T2DM生精障礙提供治療的可行性和指導(dǎo)性。故臨床對于此類疾病的治療，既要突出辨證論治，又要強調(diào)治病求本，為本研究團隊及其他學(xué)者，從補腎法防治T2DM生精障礙之不育癥的科學(xué)試驗及臨床應(yīng)用提供思路和方法。

作者貢獻：盧威負責(zé)文獻收集和論文撰寫；楊云松、林連美、劉瓊、趙敏、李佳負責(zé)論文修改；梁鳳霞、吳松負責(zé)指導(dǎo)和審核。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-06-25；修回日期：2023-12-10）

（本文編輯：趙躍翠）