替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療中晚期肝癌的臨床研究

【摘要】目的 探究替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療中晚期肝癌的臨床療效及對(duì)患者生存情況、肝功能、腫瘤標(biāo)志物、不良反應(yīng)的影響，為提高該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 回顧性分析2020年1月至2021年12月會(huì)昌縣人民醫(yī)院收治的85例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法差異將其分為常規(guī)組（侖伐替尼治療，35例）和聯(lián)合組（替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療，50例），兩組患者均治療42 d，并隨訪至2024年2月。比較兩組患者治療后的臨床療效及預(yù)后情況，治療前后的血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與常規(guī)組比，聯(lián)合組患者臨床療效和疾病控制率均更高，無進(jìn)展生存期及總生存期均更長(zhǎng)；與治療前比，治療后兩組患者血清AST、ALT水平及AFP、VEGF、PIVKA-Ⅱ水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組；血清ALB水平均升高，且聯(lián)合組高于常規(guī)組（均P<0.05）；但兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論 替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療中晚期肝癌的臨床療效顯著，可改善患者肝功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，有利于緩解病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】肝癌 ; 替雷利珠單抗 ; 侖伐替尼 ; 復(fù)方斑蝥膠囊

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.12.0079.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.025

肝癌是一種最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率均居于各種惡性腫瘤的前列。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)，肝癌患者的平均5年生存率在6%～30%，而我國(guó)肝癌患者的平均5年生存率僅10%～18% [1]。目前，臨床對(duì)于中晚期肝癌患者的治療常采用藥物干預(yù)，侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，是第三代的抗腫瘤血管生成的靶向藥物；替雷利珠單抗可抵抗程序性死亡受體-1（PD-1），激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，兩者可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖擴(kuò)散，降低腫瘤生長(zhǎng)速度，緩解肝癌患者的臨床癥狀[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝癌是由于肝郁脾虛、氣滯血瘀，加之飲食不節(jié)等則導(dǎo)致熱毒內(nèi)蘊(yùn)，肝腎陰虛[3]。復(fù)方斑蝥膠囊具有攻毒蝕瘡、破血逐瘀的療效，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有利于減輕化療的并發(fā)癥，緩解患者的臨床癥狀[4]。鑒于此，本研究旨在探討替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2021年12月會(huì)昌縣人民醫(yī)院收治的85例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法差異將其分為常規(guī)組（35例）和聯(lián)合組（50例）。常規(guī)組患者中男性20例，女性15例；年齡45～72歲，平均（57.52±5.85）歲；巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC） [5] B期19例，C期16例。聯(lián)合組患者中男性28例，女性22例；年齡48～71歲，平均（58.48±

4.04）歲；BCLC分期B期25例，C期25例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴西醫(yī)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》 [6]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》 [7]中關(guān)于肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為脾虛血瘀證；主癥：肝區(qū)疼痛，上腹部腫脹；次癥：乏力納差，小便短黃；舌象：舌苔黃厚、白膩或有齒痕，舌質(zhì)暗紫；脈象：弦澀、脈弦等；⑵經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)確診；⑶BCLC分期為

B期或C期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴嚴(yán)重心、肺等重要臟器功能障礙；⑵合并心血管疾病、感染性疾病；⑶合并免疫功能缺陷。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)倫理要求。

1.2 治療方法 給予常規(guī)組患者甲磺酸侖伐替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213600，規(guī)格：4 mg/粒）治療，根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整用藥劑量，若患者體質(zhì)量<60 kg，需口服8 mg/次，若患者體質(zhì)量≥60 kg，需口服12 mg/次，1次/d，長(zhǎng)期服藥直至疾病有所緩解或患者無法耐受。聯(lián)合組患者在常規(guī)組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥治療，將200 mg替雷利珠單抗注射液（廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg/瓶）與250 mL葡萄糖溶液混合后進(jìn)行靜脈滴注，21 d為1個(gè)治療周期，每個(gè)周期進(jìn)行1次治療；聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊（貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020238，規(guī)格：0.25 g/粒），0.5 g/次，3次/d，飯后口服。21 d為1個(gè)療程，兩組患者均治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》 [6]評(píng)估治療后兩組患者的臨床療效，完全緩解（CR）：治療后靶病灶消失且持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：治療后靶病灶直徑減少>30%；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后靶病灶直徑減少20%～30%；疾病進(jìn)展（PD）：治療后靶病灶直徑增加>20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵肝功能指標(biāo)。分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，提取上層血清，采用全自動(dòng)免疫分析儀（深圳市帝邁生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：DH-100T）測(cè)定兩組患者血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及白蛋白（ALB）水平。⑶腫瘤標(biāo)志物水平。應(yīng)用與⑵同樣的方法采集血液并提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者治療前后的血清甲胎蛋白（AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，采用全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)，型號(hào)：LABOSPECT 008α）及配套的免疫染色法試劑盒檢測(cè)血清異常凝血酶原（PIVKA- Ⅱ）水平。⑷預(yù)后情況。通過電話、短信或門診復(fù)診等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，了解患者的預(yù)后情況，記錄并比較兩組患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS：從開始治療至腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)展的時(shí)間。OS：從開始治療至患者的死亡時(shí)間。隨訪截止日期為2024年2月。⑸不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括食欲下降、胃腸道反應(yīng)等。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組患者臨床療效和DCR均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清AST、ALT水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，血清ALB水平均升高，且聯(lián)合組高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清AFP、VEGF、PIVKA-Ⅱ水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較 治療后聯(lián)合組患者PFS和OS較常規(guī)組更長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 常規(guī)組（35例）患者中發(fā)生食欲下降3例（8.57%），胃腸道反應(yīng)5例（14.29%），中性粒細(xì)胞減少3例（8.57%），不良反應(yīng)總發(fā)生為11例（31.43%）；聯(lián)合組（50例）患者中發(fā)生食欲下降4例（8.00%），胃腸道反應(yīng)6例（12.00%），中性粒細(xì)胞減少6例（12.00%），不良反應(yīng)總發(fā)生為16例（32.00%），兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.003，P>0.05）。

3 討論

肝癌患者常表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、上腹部腫脹等癥狀，因多數(shù)患者在初診時(shí)腫瘤已侵犯周圍血管，甚至發(fā)生了遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了手術(shù)切除肝癌的機(jī)會(huì)，因此，尋找切實(shí)有效的中晚期肝癌治療方案仍是目前臨床面臨的挑戰(zhàn)。侖伐替尼可通過抑制激酶活性阻斷腫瘤血管生成；替雷利珠單抗可通過與PD-1受體結(jié)合阻斷PD-1/死亡蛋白配體1（PD-1/PD-L1）通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化，目前廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中[8]。

在中醫(yī)學(xué)中，肝癌屬于“積聚”“脅痛”等范疇，主要由正氣不足、氣滯血瘀、外感邪毒等因素導(dǎo)致臟腑失調(diào)、氣郁化火、肝腎陰虛，因此疏肝健脾、解毒化瘀是中醫(yī)治療該病的原則[9]。復(fù)方斑蝥膠囊方中斑蝥可化瘀逐結(jié)，行氣活血；人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺；黃芪補(bǔ)氣益陽，健脾生?。惠g(shù)具有破血祛瘀，行氣止痛之功效，諸藥合用共同起到疏肝健脾、攻毒蝕瘡的功效。本研究中，與常規(guī)組比，聯(lián)合組患者臨床療效、DCR均更高，PFS、OS均更長(zhǎng)，這提示替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療中晚期肝癌臨床療效顯著，有利于改善患者的預(yù)后。

本研究中，治療后兩組患者血清AST、ALT水平及AFP、VEGF、PIVKA-Ⅱ水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組；血清ALB水平均升高，且聯(lián)合組高于常規(guī)組，這提示替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療有利于改善患者的肝功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)而緩解臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，斑蝥可改善腫瘤炎癥微環(huán)境[10]；莪術(shù)可抑制血小板聚集，降低癌栓發(fā)生率[11]。本研究中，兩組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較小，存在一定局限性有關(guān)。

綜上，替雷利珠單抗與復(fù)方斑蝥聯(lián)合侖伐替尼治療中晚期肝癌的臨床療效顯著，可改善患者肝功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，有利于緩解病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為回顧性研究，存在一定局限性，后期需進(jìn)一步開展深入研究，為中晚期肝癌患者的臨床治療提供更有價(jià)值的依據(jù)。

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基金項(xiàng)目：贛州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：GZ2023ZSF447）

作者簡(jiǎn)介：何克勤，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤疾病的診療。