噻托溴銨奧達(dá)特羅與噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張癥的療效比較

【摘要】目的 探討噻托溴銨奧達(dá)特羅與噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并支氣管擴(kuò)張癥患者在運(yùn)動(dòng)耐力、肺功能、炎癥反應(yīng)及不良反應(yīng)方面的差異，為臨床治療提供參考。方法 選取定州市人民醫(yī)院2020年10月至2023年10月收治的122例COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（噻托溴銨吸入粉霧劑治療）和研究組（噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑治療），各61例。兩組患者均治療6個(gè)月。比較兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)耐力[6 min步行試驗(yàn)（6MWT）]結(jié)果、肺功能指標(biāo)[第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）、呼氣峰值流量（PEF）、氣道阻力、呼出氣一氧化氮（FeNO）]、炎癥因子[基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況和COPD急性加重次數(shù)。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者6MWT距離均延長(zhǎng)，且研究組長(zhǎng)于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者FeNO、氣道阻力、血清MMP-9、IL-8、TNF-α水平均下降，且研究組均低于對(duì)照組，兩組患者FEV1%pred、PEF均升高，且研究組均高于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究組患者治療期間COPD急性加重次數(shù)少于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 與噻托溴銨治療效果比較，噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入治療COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者效果更好，能促進(jìn)肺功能恢復(fù)，降低炎癥因子水平，從而提高運(yùn)動(dòng)耐力，且有助于減少COPD急性發(fā)作頻次，未明顯增加用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病 ; 支氣管擴(kuò)張癥 ; 噻托溴銨奧達(dá)特羅；噻托溴銨 ; 運(yùn)動(dòng)耐力 ; 炎癥 ; 肺功能

【中圖分類號(hào)】R563 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.12.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.045

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是中老年群體常見呼吸系統(tǒng)疾病，該疾病是伴有不完全可逆的氣流受限和持續(xù)、反復(fù)的呼吸道癥狀。COPD患者由于長(zhǎng)期通氣受限可引發(fā)支氣管擴(kuò)張代償，合并支氣管擴(kuò)張癥，一方面增加下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致COPD急性發(fā)作；另一方面可加重患者支氣管阻塞或牽拉，患者氧分壓下降，提升二氧化碳潴留和呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)，不利于遠(yuǎn)期預(yù)后。噻托溴銨是一種長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合發(fā)揮抑制支氣管收縮作用，有助于改善患者呼吸困難癥狀，但是單一藥物治療效果有限[1]。噻托溴銨奧達(dá)特羅是噻托溴銨和鹽酸奧達(dá)特羅復(fù)合劑，結(jié)合了噻托溴銨和奧達(dá)特羅的優(yōu)勢(shì)，其中奧達(dá)特羅是長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可發(fā)揮松弛氣道平滑肌，舒張支氣管的作用[2]。本研究旨在探討噻托溴銨奧達(dá)特羅與噻托溴銨吸入治療COPD合并支氣管擴(kuò)張癥的療效差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取定州市人民醫(yī)院2020年10月至2023年10月收治的122例COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各61例。對(duì)照組中男性患者27例，女性患者34例；年齡38～74歲，平均（52.17±5.35）歲；BMI范圍16.9～28.2 kg/m2，平均（22.03±2.21） kg/m2；COPD病程3～9年，平均（7.29±1.60）年。研究組中男性患者35例，女性患者26例；年齡43～76歲，平均（53.04±4.21）歲；BMI范圍17.2～28.0 kg/m2，平均（22.34±2.37） kg/m2；COPD病程4～10年，平均（7.35±1.47）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》 [3]《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》 [4]中COPD和支氣管擴(kuò)張癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵COPD處于疾病穩(wěn)定期；⑶臨床表現(xiàn)為氣流受限，經(jīng)胸部X線檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)本研究藥物存在禁忌證；⑵合并其他呼吸系統(tǒng)疾病、其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、感染性疾?。虎侨朐呵?個(gè)月內(nèi)使用膽堿能、嘌呤類藥物。本研究經(jīng)定州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受基礎(chǔ)治療，包括呼吸支持、心電監(jiān)測(cè)、糾正水與電解質(zhì)紊亂、糖皮質(zhì)激素抗炎、抗過(guò)敏等操作。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療的同時(shí)接受噻托溴銨吸入粉霧劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊(cè)證號(hào)H20140933，規(guī)格：每粒含噻托溴銨18 μg，遞送劑量為10.2 μg）治療，用法：配合吸入裝置每次吸入1粒膠囊，1吸/d，治療6個(gè)月。研究組患者在基礎(chǔ)治療的同時(shí)接受噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊(cè)證號(hào)HJ20180037，規(guī)格：每噴遞送劑量含噻托溴銨2.5 μg和鹽酸奧達(dá)特羅2.5 μg）治療，用法：藥瓶插入吸入器中吸入使用，2吸/次，1次/d，治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴運(yùn)動(dòng)耐力：治療前后采用進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)（6MWT） [5]評(píng)價(jià)兩組患者運(yùn)動(dòng)耐力，6MWT檢測(cè)方法：安排道路平穩(wěn)的走廊，患者在研究者監(jiān)護(hù)的情況下記錄患者6 min內(nèi)行走的最遠(yuǎn)距離。⑵肺功能：治療前后使用肺功能測(cè)試系統(tǒng)（德國(guó)耶格公司，型號(hào)：MasterScreen PFT）記錄兩組患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）、氣道阻力、呼氣峰值流量（PEF）；使用呼出一氧化氮測(cè)定系統(tǒng)（瑞典斯卡西亞有限公司，型號(hào)：NIOX MINO）檢測(cè)患者呼出一氧化氮（FeNO）水平。⑶炎癥因子：治療前后使用一次性采血管采集患者4 mL空腹靜脈外周血，離心半徑為16 cm，以3 500 r/min的速度離心5 min，分離上層血清樣本，使用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑷不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者口干、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、頭疼等發(fā)生情況，總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。⑸COPD急性加重次數(shù)：統(tǒng)計(jì)治療期間COPD急性加重次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料首先采用S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者6MWT距離均延長(zhǎng)，且研究組長(zhǎng)于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者肺功能指標(biāo)FeNO、氣道阻力均下降，且研究組均低于對(duì)照組；兩組患者FEV1%pred、PEF均升高，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清MMP-9、IL-8、TNF-α水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況和COPD急性加重次數(shù)比較 兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究組患者治療期間COPD急性加重次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

COPD和支氣管擴(kuò)張癥同由呼吸系統(tǒng)慢性炎癥所致，兩者常同步出現(xiàn)，合并支氣管擴(kuò)張的COPD患者炎癥反應(yīng)及上皮損傷更嚴(yán)重，可加重呼吸困難癥狀。噻托溴銨是常見的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，其屬于抗膽堿能藥物，可對(duì)毒蕈堿型受體M3發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而抑制副交感神經(jīng)末端釋放的乙酰膽堿的對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞的刺激作用，擴(kuò)張氣道，改善通氣功能，但是COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者呼吸困難程度比單純COPD更嚴(yán)重，單獨(dú)使用噻托溴銨治療達(dá)不到預(yù)期的肺功能改善效果[6]。

噻托溴銨奧達(dá)特羅是噻托溴銨和鹽酸奧達(dá)特羅復(fù)合劑，其中奧達(dá)特羅也屬于長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，但從作用原理上屬于β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其在吸入人體后可與氣道上皮中的受體結(jié)合，激活通過(guò)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，介導(dǎo)蛋白激酶A的活化及其他相關(guān)靶點(diǎn)的磷酸化，發(fā)揮舒張支氣管的作用[7]。噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑通過(guò)抗膽堿能及激動(dòng)β2腎上腺素受體兩a651accf74d45337424056cf1c64cff52d8eca5118af1f956514a5f4ec31f7ae條路徑較單一作用通路治療可獲得更佳治療效果[8]。本研究中，治療后研究組患者6MWT距離長(zhǎng)于對(duì)照組，肺功能指標(biāo)FeNO、氣道阻力均低于對(duì)照組，F(xiàn)EV1%pred、PEF均高于對(duì)照組，這表明相比于噻托溴銨，噻托溴銨奧達(dá)特羅能夠進(jìn)一步改善COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者肺功能，從而提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。

COPD合并支氣管擴(kuò)張病情加重過(guò)程伴隨肺組織中彈性基質(zhì)成分的降解，MMP-9作為介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重建過(guò)程的關(guān)鍵酶，其水平一定程度上可反映患者氣道重塑程度。IL-8是臨床常見趨化因子，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的特定受體趨化變形，導(dǎo)致氣道壁產(chǎn)生增厚，加重氣道阻塞。TNF-α是重要促炎因子，可誘導(dǎo)氣道平滑肌收縮，介導(dǎo)氣道高反應(yīng)性，加重COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者呼吸困難癥狀。本研究中，治療后研究組患者血清MMP-9、IL-8、TNF-α水平均低于對(duì)照組，這表明相比于噻托溴銨，噻托溴銨奧達(dá)特羅具有更顯著的抗炎效果。分析其原因?yàn)?，在基礎(chǔ)用藥糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)免疫炎癥功能的基礎(chǔ)上，噻托溴銨奧達(dá)特羅可有效舒張氣道平滑肌，改善患者氣道高反應(yīng)性，減緩炎癥因子浸潤(rùn)；同時(shí)奧達(dá)特羅可通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的正常釋放、氣道中平滑肌細(xì)胞自身增殖活動(dòng)及中性粒細(xì)胞的激活，產(chǎn)生抗炎作用[9]。

有別于噻托溴銨對(duì)氣道局部作用，奧達(dá)特羅作為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)于少數(shù)心肌細(xì)胞表達(dá)的β2腎上腺素受體同樣有激動(dòng)作用，存在心臟不良反應(yīng)的可能。但本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑治療未明顯提高用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，與白春學(xué)等[10]的研究結(jié)果基本相符。

同時(shí)本研究中，研究組患者的治療期間COPD急性加重次數(shù)少于對(duì)照組，這表明相比于噻托溴銨，噻托溴銨奧達(dá)特羅可穩(wěn)定患者病情，考慮是因?yàn)?，噻托溴銨奧達(dá)特羅對(duì)COPD合并支氣管擴(kuò)張患者肺功能改善效果更明顯，且藥物作用時(shí)與受體解離緩慢，可發(fā)揮持續(xù)舒張支氣管平滑肌的作用，維持患者氣道功能，減少氣道阻塞對(duì)支氣管黏膜纖毛清除功能等損害，降低外界污染物及病原體對(duì)氣道的刺激及入侵風(fēng)險(xiǎn)，有效延長(zhǎng)病情穩(wěn)定時(shí)間[11]。

綜上，噻托溴銨奧達(dá)特羅治療COPD合并支氣管擴(kuò)張癥患者效果更佳，明顯提高肺功能指標(biāo)，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)耐力恢復(fù)，有效延長(zhǎng)病情穩(wěn)定時(shí)間，且未明顯增加用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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作者簡(jiǎn)介：侯福建，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸內(nèi)科相關(guān)疾病的診療。