安羅替尼聯(lián)合紫杉醇、順鉑化療方案對晚期進展性非小細胞肺癌患者疾病控制率的影響

【摘要】目的 觀察安羅替尼聯(lián)合紫杉醇、順鉑（TP）化療方案對晚期進展性非小細胞肺癌患者疾病控制率、炎癥因子的影響。方法 選擇2018年9月至2023年9月定州市人民醫(yī)院收治的98例晚期進展性非小細胞肺癌患者，以隨機數(shù)字表法分為TP組（49例，TP治療）和聯(lián)合組（49例，安羅替尼聯(lián)合TP方案治療），21 d為1個治療周期，治療3個周期。比較兩組患者治療后疾病控制率，治療前后炎癥因子水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后聯(lián)合組患者疾病控制率高于TP組；與治療前比，治療后兩組患者血清白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）水平均升高，聯(lián)合組均高于TP組；血清白細胞介素-10（IL-10）水平均降低，聯(lián)合組低于TP組（均P<0.05）；兩組患者肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制及呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 安羅替尼聯(lián)合TP化療方案可提高晚期進展性非小細胞肺癌患者的疾病控制率，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌 ; 安羅替尼 ; 紫杉醇 ; 順鉑 ; 疾病控制率 ; 炎癥因子

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.12.0067.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.021

非小細胞肺癌是肺癌的最常見類型，起病隱匿，部分患者確診時已到中晚期，錯過了本病的最佳治療時機。研究表明，晚期進展性非小細胞肺癌經(jīng)放化療，可獲得長期生存，這類患者在化療、靶向治療和其他支持性治療下，臨床癥狀也可得以緩解，并延長其生存期[1]。紫杉醇、順鉑（TP）為常見化療方案，紫杉醇和順鉑通過作用于癌細胞有絲分裂過程，促進其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，在既往臨床實踐中已獲得良好效益，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致對癌細胞的抑制力下降[2]。隨著對非小細胞肺癌的病理機制研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶信號通路與腫瘤的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)[3]。安羅替尼是一種口服的小分子靶向藥物，可以用于治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌等，該藥可以抑制腫瘤新生血管生成，使惡性腫瘤缺少充足的血液供應(yīng)而發(fā)生壞死、凋亡，還可以改善腫瘤微環(huán)境達到抗腫瘤的作用[4-5]?；诖?，本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合TP化療方案對晚期進展性非小細胞肺癌患者疾病控制率、炎癥因子的影響，為今后臨床治療肺癌相關(guān)疾病提供合理依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2023年9月定州市人民醫(yī)院收治的98例晚期進展性非小細胞肺癌患者，以隨機數(shù)字表法分為TP組（49例）和聯(lián)合組（49例）。

TP組患者中男性34例，女性15例；年齡46～65歲，平均（56.23±5.14）歲；BMI 17.88～26.01 kg/m2，平均（21.47±1.56） kg/m2；臨床分期[6]：Ⅲa期26例，Ⅲb期22例，Ⅳ期1例；Karnofsky活動狀態(tài)評分[7]：≤1分31例，2分18例；有吸煙史27例。聯(lián)合組患者中男性29例，女性20例；年齡48～63歲，平均（55.71±5.06）歲；BMI 17.56～27.66 kg/m2，平均（22.16±1.91） kg/m2；臨床分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期24例，Ⅳ期5例；Karnofsky活動狀態(tài)評分：≤1分27例，2分22例；有吸煙史32例。兩組患者性別、年齡、臨床分期、Karnofsky活動 狀態(tài)評分、吸煙史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《2014版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀》 [8]中非小細胞肺癌的相關(guān)診斷標準；⑵預(yù)計生存期至少6個月。排除標準：⑴無法耐受化療，或?qū)Π擦_替尼、紫杉醇、順鉑等研究藥物過敏；⑵伴其他嚴重器臟功能障礙；⑶認知功能障礙。本研究已通過定州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 TP組患者于化療周期第1天，靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183378，規(guī)格：100 mg）135 mg/m2，3 h內(nèi)完成；化療第1～3天，靜脈滴注注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021356，規(guī)格：30 mg）75 mg/m2，21 d為1個化療周期，連續(xù)治療3個周期。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合組患者使用鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg）口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)口服14 d后停藥7 d，21 d為1個化療周期，治療3個周期。

1.3 觀察指標 ⑴疾病控制率。采用實體瘤評估標準，病灶全部消失，維持時間>4周，為完全緩解；腫瘤體積縮小≥30%，維持時間>4周，為部分緩解；30%<腫瘤體積縮小≤20%，為穩(wěn)定；腫瘤體積增大>20%，為進展[9]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。⑵炎癥因子。抽取患者治療前后空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法及配套試劑測試血清白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-10（IL-10）水平。⑶不良反應(yīng)。統(tǒng)計患者治療期間肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生情況?？偘l(fā)生率等于各發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料（臨床療效）采用秩和檢驗；計量資料（炎癥因子）經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，治療前后比較使用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，與TP組比，聯(lián)合組患者臨床療效升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平均升高，聯(lián)合組血清IL-2、 IFN-γ水平均高于TP組；與治療前比，治療后兩組患者血清IL-10水平均降低，聯(lián)合組血清IL-10水平低于TP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

非小細胞肺癌屬于一種侵襲性、生長迅速的惡性腫瘤，患者早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時往往已處于晚期階段，進展性非小細胞肺癌是指惡性腫瘤正在發(fā)展和惡化的過程中，此期間有可能出現(xiàn)癌細胞擴散和轉(zhuǎn)移?；熓峭砥谶M展性非小細胞肺癌患者的一線治療方案，在改善患者癥狀方面有積極意義，但隨著疾病進展和藥物應(yīng)用時間延長，其耐藥情況顯著。紫杉醇和順鉑聯(lián)合的TP方案，是很多癌癥的首選化療方案，紫杉醇通過阻斷癌細胞有絲分裂過程促進其凋亡，順鉑也協(xié)同作用于腫瘤細胞有絲分裂，擾亂生長周期，從而共同發(fā)揮抗腫瘤作用，TP方案通過抑制所有快速增殖的細胞的生長達到治療效果，但長期使用會導(dǎo)致腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，逐漸失去對化療藥物的敏感性，導(dǎo)致治療效果不理想[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，新血管生成為腫瘤增殖提供有利的條件，阻斷血管生成可抑制腫瘤生長活性，安羅替尼可通過抑制酪氨酸激酶活性，顯著抑制腫瘤微血管生成，從而進一步抑制其惡性生長[11]。劉蘇梅[12]研究指出，安羅替尼可顯著延長晚期非小細胞肺癌患者無進展生存期和總生存期，帶來較為可觀的臨床獲益。雖然TP方案也能有效地消滅癌細胞，但也不可避免地會引起一系列不良反應(yīng)，通過聯(lián)合安羅替尼發(fā)揮協(xié)同增效的作用，并且能夠保持血液中的藥物濃度，有望提高療效，安羅替尼使用方法簡單，且劑量小，患者耐受性高，可減少肝腎功能異常、呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合治療安全性良好[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者疾病控制率高于TP組，兩組患者肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明在TP化療方案的基礎(chǔ)上增加安羅替尼，可提高晚期進展性非小細胞肺癌患者的疾病控制率，且聯(lián)合治療安全性良好。

機體抗腫瘤作用主要途徑為細胞免疫，因此T淋巴細胞在機體抗腫瘤作用中發(fā)揮著重要作用，IL-2、IFN-γ是典型的1型輔助性T細胞（Th1細胞）因子，IL-2由活化T淋巴細胞產(chǎn)生，可促進非小細胞肺癌患者淋巴細胞生長、增殖、分化，能活化T淋巴細胞并參與機體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染；IFN-γ具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)控等作用，能夠提高巨噬細胞、自然殺傷細胞活性，因此IL-2、IFN-γ均具有良好的抗腫瘤活性和免疫調(diào)節(jié)作用[14]。IL-10是2型輔助性T細胞（Th2細胞）因子，能調(diào)節(jié)細胞生長、分化，參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是公認的炎癥與免疫抑制因子，具有雙重免疫的功能，研究證實在多種腫瘤中IL-10水平明顯升高[15]。酪氨酸經(jīng)磷酸化后與信號通路下游分子結(jié)合，誘導(dǎo)細胞活化，安羅替尼作為酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷其磷酸化，從而抑制T淋巴細胞活化；通過多靶點抑制蛋白酪氨酸激酶信號通路的激活，進而抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，發(fā)揮更好的免疫調(diào)控作用，可減輕炎癥反應(yīng)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清IL-2、IFN-γ水平均高于TP組，IL-10水平低于TP組，這說明在TP化療方案的基礎(chǔ)上增加安羅替尼，可減輕晚期進展性非小細胞肺癌患者的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能。

綜上，安羅替尼聯(lián)合TP化療方案可提高晚期進展性非小細胞肺癌患者的疾病控制率，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，且安全性良好。本研究不足之處在于樣本量有限，無法完全代表臨床實際情況，且未進行長期的隨訪，后續(xù)需進一步擴大樣本量、進行長期隨訪，為今后治療該疾病提供更全面依據(jù)。

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作者簡介：王惠，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療。