自發(fā)性腦出血患者血腫周圍水腫的研究進展

[摘要]自發(fā)性腦出血病情發(fā)展迅速，早期病死率高，遠期預(yù)后差，給公眾健康帶來巨大威脅。血腫周圍水腫被認為與自發(fā)性腦出血患者的遠期預(yù)后相關(guān)。因此，通過評估基線血腫周圍水腫預(yù)測預(yù)后狀況、指導(dǎo)臨床盡早干預(yù)成為改善自發(fā)性腦出血患者預(yù)后的新路徑。本文綜述血腫周圍水腫的發(fā)生機制，分析影響血腫周圍水腫擴大的危險因素，簡述血腫周圍水腫預(yù)測自發(fā)性腦出血患者預(yù)后的應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]自發(fā)性腦出血；血腫周圍水腫；預(yù)后；危險因素

[中圖分類號]R743.34[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.028

自發(fā)性腦出血（spontaneousintracerebralhemorrhage，SICH）是指在非外傷情況下，腦血管急性破裂引起腦出血并造成腦損傷的疾病，SICH的年發(fā)病率約為24.6/100萬[1]。隨著人口老齡化的不斷加重，SICH的發(fā)病率居高不下。SICH病情發(fā)展迅速，其早期病死率為30%～40%，給公眾健康造成巨大威脅，亦給社會公共醫(yī)療帶來沉重負擔[2]。因此，早期預(yù)ZC5Hh0mMacdVllqbTvdgAA==測SICH患者預(yù)后、指導(dǎo)臨床盡早干預(yù)尤為重要。血腫周圍水腫（perihematomaledema，PHE）作為SICH后二次損傷發(fā)生的關(guān)鍵性因素，其發(fā)生、發(fā)展和嚴重程度與患者腦功能的損害程度及預(yù)后直接相關(guān)，是SICH患者顱內(nèi)壓增高、腦疝甚至死亡的主要原因[3]。本文綜述PHE的發(fā)生機制，分析影響PHE擴大的危險因素，簡述PHE預(yù)測SICH患者預(yù)后的應(yīng)用價值。

1PHE的發(fā)生機制

SICH對周圍腦組織產(chǎn)生壓迫作用，造成細胞結(jié)構(gòu)及血-腦脊液屏障受損，毛細血管通透性增加，血漿蛋白外滲，進而引起血腫周圍膠體滲透壓升高，水分滲出積聚于組織間隙，引起組織水腫。此外，被壓迫組織周圍的血供相對減少而缺氧，腦細胞通過無氧代謝提供能量，因此合成能量減少，導(dǎo)致鈉泵功能降低，腦細胞內(nèi)鈉離子積聚，晶體滲透壓增高，細胞吸水發(fā)生腫脹，引起細胞水腫。另外，SICH后腦細胞損害導(dǎo)致細胞功能障礙，血紅蛋白、補體及活性氧等釋放，細胞外鈉離子和氯離子內(nèi)流，也可引起細胞水腫。此外，SICH后局部腦組織出現(xiàn)損傷，細胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）水平上調(diào)，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，涉及小膠質(zhì)細胞活化、星形膠質(zhì)細胞激活、血-腦脊液屏障破壞和白細胞浸潤等，引起血管通透性增加，通過炎癥因子相互作用引發(fā)PHE[4]。另外，凝血級聯(lián)反應(yīng)和凝血酶形成在PHE形成中也起重要作用。研究表明，凝血酶可通過補體、神經(jīng)膠質(zhì)激活等誘發(fā)炎癥反應(yīng)機制，血紅蛋白及其降解產(chǎn)物的細胞毒性作用誘導(dǎo)血-腦脊液屏障破壞，導(dǎo)致PHE[5]。此外，補體系統(tǒng)激活在PHE的形成中也發(fā)揮重要作用，SICH后血漿及腦脊液中過敏毒素C5a水平升高可能會加重PHE[6]。SICH后星形膠質(zhì)細胞足突中的水通道蛋白4極化的破壞也已被證明與PHE有關(guān)[7]。

2PHE的測量方法

PHE是指SICH后鄰近腦實質(zhì)血腫周圍的腦組織含水量增加，頭顱CT表現(xiàn)為血腫周圍的低密度影。研究顯示，PHE的CT值范圍為5～33HU[8]。臨床上多采用多田公式法測量病變體積，即病變體積T（ml）=π/6×最大層面的長軸L（cm）×最大層面的短軸S（cm）×PHE層面的厚度Slice（cm）[9]，由于多田公式使用起來相對復(fù)雜，臨床簡化為ABC/2法，即T（ml）=最大長徑（cm）×最大寬徑（cm）×高徑（cm）/2，而PHE體積=病變（血腫和水腫）體積–血腫體積。多田公式的算法是將PHE體積近似橢圓，其對于一些不規(guī)則PHE的計算結(jié)果誤差相對較大。計算機輔助容積分析技術(shù)可更加精確地測量PHE體積。半自動分析軟件3Dslicer導(dǎo)入CT掃描DICOM格式數(shù)據(jù)，調(diào)整圖像大小，在Editor模塊下自行勾勒出PHE范圍，通過軟件3D建模，精確測量PHE體積，誤差較多田公式小，但該方法相對復(fù)雜，不適用于急診[9]。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)信息技術(shù)的發(fā)展，人工智能（artificialintelligence，AI）在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用程度越來越高[10]。AI基于深度分割模型將PHE不同屬性的像素區(qū)域分開，對圖像精準勾畫，其優(yōu)點是計算速度快、主觀性因素影響小，具有臨床應(yīng)用價值[11]。但現(xiàn)階段，AI測量PHE體積的精確度還有較大的提升空間，需進一步開展基礎(chǔ)實驗和臨床驗證。

3PHE擴大的危險因素

3.1基線白蛋白水平

基礎(chǔ)研究顯示，低水平白蛋白可降低血漿膠體滲透壓，增加血管內(nèi)水分喪失，減少毛細血管對組織間隙中多余液體的吸收，導(dǎo)致PHE體積增加?；€白蛋白水平與PHE體積呈獨立負相關(guān)，提示入院患者低白蛋白水平可預(yù)測PHE進展[12]。因此，在發(fā)病早期階段提高白蛋白水平可能成為未來避免PHE擴張的有效方式。

3.2炎癥和氧化應(yīng)激標志物

中性粒細胞/淋巴細胞比值及白細胞計數(shù)等均是水腫形成的重要因素。SICH造成血液成分（包括紅細胞、白細胞、巨噬細胞和血漿蛋白）被釋放到腦實質(zhì)中，炎癥細胞激活及血-腦脊液屏障受損導(dǎo)致全身炎癥浸潤和激活[13]。研究表明，外周血C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、MMP-9的表達水平與腦水腫體積呈顯著正相關(guān)，血小板反應(yīng)蛋白-2（thrombospondin-2，TSP-2）與血腫周圍水腫呈負相關(guān)[14]。MMP-9可促進炎癥細胞因子侵入腦組織，從而加重出血損傷[15]；而TSP-2的表達可降低MMP-9的表達[16]。Frontera等[17]研究表明，外周血C反應(yīng)蛋白可使補體系統(tǒng)被激活，提高氧自由基釋放水平，引起血管通透性增加；腫瘤壞死因子-α參與機體凝血、炎癥及免疫調(diào)節(jié)等過程，上述因素均參與PHE的形成。Fonseca等[18]研究認為，入院時患者的中性粒細胞/淋巴細胞比值越高，其90d預(yù)后越差。

3.3血壓變異性

血壓變異性常用血壓變異系數(shù)（coefficientofvariation，CV）進行評估，CV＝觀察期間所有血壓值的標準差/平均血壓值。研究認為，72h的CV≥15%是高血壓腦出血（intracerebralhemorrhage，ICH）患者PHE體積擴大的危險因素[20]。血壓變異性增大表示機體組織的血流灌注不穩(wěn)定。血流灌注不穩(wěn)定時。血流對血管壁的剪切力也隨之增加，造成血管內(nèi)皮損傷，引起血管壁通透性增加，進而加重PHE。過度低血壓和繼發(fā)性持續(xù)血壓波動通過全腦灌注引起繼發(fā)性腦損傷，進而加重腦出血患者的神經(jīng)功能損害[21-22]。

3.4基線格拉斯哥昏迷量表

目前，基線格拉斯哥昏迷量表（Glasgowcomascale，GCS）對于水腫擴大的影響存在爭議。有學(xué)者認為基線GCS評分與PHE體積呈負相關(guān)，SICH患者的基線GCS評分低通常是由于基線水平腦血腫和水腫體積過大、丘腦和腦干等結(jié)構(gòu)受到壓迫所致，導(dǎo)致患者對應(yīng)功能受損[12]。張悅等[23]在一項納入31例SICH患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PHE體積與基線GCS評分無相關(guān)性，但該研究的樣本量較小，需后續(xù)研究加以證明。因此，基線GCS評分與PHE擴大的相關(guān)性需通過大樣本量研究及Meta分析進一步確定。

3.5血腫形態(tài)、基線體積及擴張率

研究認為，血腫形態(tài)不規(guī)則者的PHE擴大明顯，形態(tài)不規(guī)則的血腫常由細小的血管網(wǎng)相互交織而形成血管團或血管畸形，累及范圍較廣[21]。Wu等[24]在一項納入861例ICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，不規(guī)則形狀的血腫與患者預(yù)后不良有關(guān)。基線血腫體積越大對周圍腦組織的壓迫越大，紅細胞破裂溶解越多，使腦內(nèi)鐵濃度升高，從而引起凝血酶誘導(dǎo)的PHE[19，24-25]。Chen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，較大的初始血腫體積是遲發(fā)性PHE擴張的重要危險因素。此外，有研究認為，72h血腫擴張率和PHE體積呈顯著正相關(guān)，由于SICH后腦出血擴張會加重血-腦脊液屏障的破壞，造成血-腦脊液屏障通透性增加，并引發(fā)功能障礙，導(dǎo)致PHE更嚴重[12]。

3.6腦靜脈引流

Chen等[25]在一項納入138例ICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，約1/3的急性ICH患者中可觀察到缺乏同側(cè)靜脈充盈，且與PHE的發(fā)生密切相關(guān)，推測其歸因于ICH后灌注不足。腦靜脈充盈狀態(tài)的確定可能是預(yù)測PHE有價值的影像學(xué)標志物，也是ICH的潛在治療靶點。在另一項橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)靜脈和椎靜脈的腦靜脈流出量與PHE之間存在潛在關(guān)聯(lián)，推測腦靜脈流出量可能參與ICH后PHE的形成過程[27]。

4PHE嚴重程度衡量指標及與患者預(yù)后的關(guān)系

4.1PHE嚴重程度衡量指標

目前，衡量PHE嚴重程度的指標主要包括血腫周圍絕對水腫體積（perihematomaledemaabsolutevolume，PHEAV）、PHE絕對增長值、血腫周圍相對水腫體積（relativeperihematomaledema，rPHE）、血腫周圍水腫增長率（perihematomaledemaexpansionrate，PHEER）、水腫擴展距離（edemaextensiondistance，EED）及水腫拓展距離增長率等[28]。

4.2PHE與患者預(yù)后的關(guān)系

多位研究者發(fā)現(xiàn)，PHE擴大對于預(yù)測患者遠期預(yù)后具有應(yīng)用價值。但由于PHE相關(guān)指標較多，評價方式多樣，因此對于PHE預(yù)測患者預(yù)后仍存在爭議。多數(shù)研究者認為，PHEAV在預(yù)測患者預(yù)后中發(fā)揮重要作用；另有研究認為，PHE峰值體積PHEAVmax是SICH患者出院時預(yù)后較差的獨立危險因素，在基底節(jié)區(qū)血腫體積30ml以下人群中，發(fā)病后72h內(nèi)PHEAVmax越大，患者的遠期預(yù)后越差[12，25，29]。

此外，不同研究者還對PHEAV的擴大程度與預(yù)后狀況的量化關(guān)系、PHE擴大的范圍界定做進一步研究。SICH后不良結(jié)局由出院改良Rankin量表（modifiedRankinscale，mRS）進行評估。Cliteur等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PHEAV每增加1ml，SICH后患者功能不良結(jié)局的概率便會增加3%，PHEAV體積較大與3個月時SICH患者功能結(jié)局較差相關(guān)。Ye等[19]在一項納入197例SICH患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，從基線到第3天的PHEAV增加與患者90d不良結(jié)局（mRS≥4分）有關(guān)，且PHEAV＞7.98ml可能導(dǎo)致不良結(jié)局。而Lv等[31]在一項納入233例SICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，早期PHEAV≥6ml與SICH后的不良結(jié)局（mRS≥4分）相關(guān)。Chen等[32]在一項納入223例SICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，早期PHE擴大與患者預(yù)后不良結(jié)局（mRS≥4分）相關(guān)，且早期水腫擴大預(yù)測價值優(yōu)于早期血腫擴大，導(dǎo)致不良結(jié)局的早期PHEAV和rPHE擴大的最佳臨界值分別為5.96ml和31%。Chen等[26]在一項納入312例ICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，PHE的生長峰值大約集中在發(fā)病后14d。遲發(fā)性血腫周圍水腫（delayedperihematomaledema，DPE）擴張預(yù)測不良結(jié)果的最佳臨界值是患者從4～7d到8～14dPHEAV擴增3.34ml和從8～14d到15～21dPHEAV擴增3.78ml，且DPE擴張患者預(yù)后結(jié)局較差。

PHE平均CT值、PHEER及EED等其他衡量指標在預(yù)測患者預(yù)后狀況中也發(fā)揮一定的作用。Huan等[8]在一項納入159例SICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，72hPHE平均CT值與SICH患者預(yù)后不良（mRS≥3分）呈負相關(guān)，表明水腫程度越嚴重，患者預(yù)后越差，作為預(yù)測預(yù)后不良的指標，其預(yù)測能力優(yōu)于PHEAV和EED。Leasure等[33]認為，PHEER與基底神經(jīng)節(jié)SICH的不良結(jié)局（mRS≥4分）相關(guān)，其是反映繼發(fā)性腦損傷相關(guān)病理生理學(xué)變化的準確生物標志物。Hurford等[34]在一項納入1028例SICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，72h內(nèi)EED的增加與90d時功能結(jié)局的降低獨立相關(guān)，EED可能是SICH抗水腫或抗炎治療早期試驗中有用的替代結(jié)局指標。Wu等[24]在一項納入852例ICH患者的Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，在多變量模型中，EED與6個月時患者的病死率獨立相關(guān)，72hPHEAV與病死率相關(guān)，24h內(nèi)PHEER與病死率相關(guān)。但Loan等[35]在一項納入342例SICH患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，腦血腫體積與SICH后1年的死亡獨立相關(guān)，而與PHE體積無關(guān)。

綜上所述，PHE擴大與患者遠期預(yù)后不良有關(guān)，但也有少數(shù)研究者認為PHE不能作為預(yù)測預(yù)后不良的指標。對于PHE與遠期預(yù)后的關(guān)系仍需進一步研究，對于PHE擴大的界定仍需臨床進一步精確驗證，尋找統(tǒng)一標準。

5小結(jié)與展望

多項研究證實，PHE體積對于預(yù)測SICH患者遠期預(yù)后具有價值。基線白蛋白水平、炎癥和氧化應(yīng)激標志物、血壓變異性、基線GCS、血腫形態(tài)、基線體積和擴張率及腦靜脈引流等可通過血液積聚造成壓力對血管壁損傷、缺氧、細胞毒性作用及缺血/再灌注等機制影響PHE擴大。因此早期評估PHE并指導(dǎo)臨床、盡早對PHE擴大危險因素干預(yù)可能成為改善患者預(yù)后狀況的一種新路徑。但目前對于PHE的應(yīng)用上存在以下幾個難點：①PHE成像模糊且形態(tài)不規(guī)則，PHE邊界有賴臨床醫(yī)師的主觀判斷，耗時較長，應(yīng)用難度相對較大，單純應(yīng)用多田公式測量體積存在較大誤差；②雖然目前有較多研究闡述PHE與患者預(yù)后狀況的相關(guān)性，但目前還沒有PHE擴大的統(tǒng)一標準；③PHE擴大應(yīng)是多種機制共同作用的結(jié)果，影響PHE擴大的危險因素眾多，且其與PHE擴大的相關(guān)程度尚未明確界定，指導(dǎo)臨床應(yīng)用較為困難。因此，通過AI分析PHE體積，結(jié)合PHE體積與臨床危險因素，運用影像組學(xué)等方法設(shè)計風險預(yù)測模型是PHE研究的發(fā)展方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–24）

（修回日期：2024–06–06）