吸入性糖皮質(zhì)激素引起患兒不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

[摘要]糖皮質(zhì)激素是廣泛應(yīng)用于臨床的藥物之一，具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，但其也會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的用藥途徑廣泛，其中吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid，ICS）廣泛應(yīng)用于氣道炎癥性疾病的治療，治療效果明確。雖然ICS經(jīng)氣道給藥，較系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量更小，但其安全性仍備受關(guān)注；特別是人們對(duì)于其是否會(huì)影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和骨質(zhì)代謝等尚未達(dá)成共識(shí)。本文對(duì)ICS引起患兒不良反應(yīng)的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]吸入性糖皮質(zhì)激素；患兒；不良反應(yīng)；生長(zhǎng)發(fā)育；骨質(zhì)代謝；血糖代謝

[中圖分類(lèi)號(hào)]R725[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.027

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的激素，具有較強(qiáng)的抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克作用，廣泛應(yīng)用于臨床治療[1]。吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid，ICS）因其局部抗炎作用較強(qiáng)而成為哮喘患兒長(zhǎng)期控制的首選藥物[2]。全身性糖皮質(zhì)激素易引起感染、皮質(zhì)醇增多癥、骨質(zhì)疏松癥和糖尿病等不良反應(yīng)[3-4]。ICS通過(guò)氣道給藥，大部分激素在呼吸道中發(fā)揮作用或被肝臟滅活，進(jìn)入全身血液循環(huán)的藥量較少，因此引起不良反應(yīng)的可能性較小，安全性更高[5]。但仍有患兒家屬質(zhì)疑ICS的安全性，導(dǎo)致用藥的依從性差、治療效果不佳，因此明確ICS對(duì)患兒的不良反應(yīng)十分重要。本文對(duì)ICS引起患兒不良反應(yīng)的研究進(jìn)展作一綜述。

1ICS對(duì)患兒下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）的調(diào)控。下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而作用于腎上腺皮質(zhì)使其分泌糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素則負(fù)反饋?zhàn)饔糜贖PA，使體內(nèi)激素水平保持穩(wěn)定。當(dāng)給予外源性糖皮質(zhì)激素時(shí)，其負(fù)反饋?zhàn)饔檬勾倌I上腺皮質(zhì)激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放減少，腎上腺皮質(zhì)得不到足夠的促腎上腺皮質(zhì)激素刺激而逐漸萎縮，最終導(dǎo)致腎上腺功能受到抑制，HPA功能紊亂[5]。

Kwda等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在70例哮喘患兒中有24.3%的患兒出現(xiàn)腎上腺抑制，且抑制程度與ICS的療程及劑量顯著相關(guān)。而另一項(xiàng)研究顯示，布地奈德和氟替卡松均不會(huì)對(duì)哮喘患兒的腎上腺功能產(chǎn)生不良影響[7]。以上研究未將哮喘本身考慮在內(nèi)。Baan等[8]探討哮喘患兒頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與ICS劑量之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高劑量ICS對(duì)應(yīng)的中位頭發(fā)皮質(zhì)醇水平最低；另外研究還比較了哮喘患兒與健康兒童頭發(fā)皮質(zhì)醇水平的差異，結(jié)果顯示哮喘患兒頭發(fā)皮質(zhì)醇水平顯著低于健康兒童。Kachroo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，一部分腎上腺抑制與使用ICS無(wú)關(guān)，而是哮喘作為一種疾病的病理生理特征。因此不能因關(guān)注ICS的不良反應(yīng)而忽略疾病本身的影響，應(yīng)關(guān)注HPA功能在哮喘發(fā)展及治療中的變化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，中低劑量ICS的安全性較高，而長(zhǎng)期及高劑量應(yīng)用ICS會(huì)損害HPA功能；因此在給哮喘患兒制訂方案時(shí)應(yīng)使用可控制病情的最低劑量，針對(duì)需長(zhǎng)期或高劑量應(yīng)用ICS的患兒，應(yīng)定期檢測(cè)其HPA功能。

2ICS對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，哮喘患兒因疾病治療需長(zhǎng)期應(yīng)用ICS，因此ICS對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響也備受關(guān)注。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組[10]開(kāi)展一項(xiàng)納入966名兒童的多中心橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果顯示低劑量ICS長(zhǎng)期治療（>5年）對(duì)輕中度哮喘患兒的身高無(wú)顯著影響。王文娟等[11]將哮喘患兒分為ICS組和常規(guī)治療組，發(fā)現(xiàn)兩組患兒在身高、體質(zhì)量方面無(wú)顯著差異。徐聰聰?shù)萚12]也認(rèn)為，長(zhǎng)期使用低劑量ICS治療對(duì)輕度哮喘患兒的身高無(wú)顯著影響。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ICS抑制患兒成年終身高，并與ICS的劑量和療程相關(guān)[13]。國(guó)內(nèi)有研究將60例哮喘患兒均分為3個(gè)組，分別給予低劑量200μg/d、中劑量400μg/d、高劑量600μg/d布地奈德氣霧劑，并選取20名健康兒童作為對(duì)照組進(jìn)行為期2年的研究，比較4個(gè)組兒童的身高和體質(zhì)量；結(jié)果顯示低劑量組患兒與對(duì)照組間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而中、高劑量組組間數(shù)據(jù)對(duì)比P<0.05，提示低劑量ICS的安全性高，而中高劑量ICS長(zhǎng)期使用會(huì)抑制患兒的生長(zhǎng)發(fā)育并呈劑量依賴(lài)性[14]。陳春娟等[15]選取116例哮喘患兒作為用藥組，根據(jù)用藥療程不同分為6個(gè)月、1年、1.5年和2年，并選取配對(duì)的116名健康兒童作為對(duì)照組，對(duì)比用藥前后患兒的身高和體質(zhì)量與健康兒童的差別；結(jié)果顯示各組患兒的身高和體質(zhì)量與對(duì)照組相比均無(wú)顯著差異。Wardenier等[16]評(píng)估99例2～13歲哮喘患兒應(yīng)用ICS的依從性，計(jì)算其1年內(nèi)ICS真實(shí)累積暴露量，并分析1年內(nèi)ICS累積劑量與身高增長(zhǎng)速度的關(guān)系；結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正年齡和性別等因素后，ICS并未使患兒出現(xiàn)顯著的生長(zhǎng)抑制。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組[11]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒用藥1年會(huì)出現(xiàn)短暫的生長(zhǎng)抑制，但停藥后這種抑制作用消失，并出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的趨勢(shì)。另有學(xué)者研究不同種類(lèi)ICS對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。羅亞輝等[17]將受試患兒分為丙酸氟替卡松組、布地奈德組、丙酸倍氯米松組及常規(guī)治療組（各42例），對(duì)比組間臨床療效及患兒身高和體質(zhì)量等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)；結(jié)果顯示治療后4個(gè)組患兒的身高和體質(zhì)量無(wú)顯著差異，而丙酸倍氯米松組患兒的上述指標(biāo)較治療前顯著降低，提示其對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育有抑制作用。Axelsson等[18]研究不同ICS對(duì)哮喘患兒線性增長(zhǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)同等劑量氟替卡松的抑制作用小于倍氯米松和布地奈德。因此，不同藥物對(duì)患兒的安全性也不同。

在關(guān)注藥物的同時(shí)，也應(yīng)注意疾病本身的影響。馮敏娟等[19]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘對(duì)兒童的身高、體質(zhì)量存在影響，且病情越重影響越大。Chen等[20]研究表明，兒童哮喘與其成年后的身高有顯著關(guān)聯(lián)。哮喘患兒的身高平均比非哮喘兒童低0.93cm[21]。Eliseeva等[22]在研究中納入1042例哮喘患兒和875名健康兒童，并將哮喘患兒根據(jù)病情分組，發(fā)現(xiàn)隨著病情的加重，患兒的身高增長(zhǎng)受到抑制的比例增加。

以上研究多支持以下結(jié)論：低劑量ICS對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育影響較小，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用則會(huì)抑制患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，且抑制作用在治療初始階段較明顯，不產(chǎn)生累積效應(yīng)，對(duì)患兒成年后的最終身高無(wú)明顯影響。而哮喘本身也會(huì)抑制患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，且病情越重，影響越大。除疾病本身和藥物外，兒童的生長(zhǎng)發(fā)育還受到年齡、性別、地區(qū)和營(yíng)養(yǎng)等因素的影響，若在研究中校正以上因素，結(jié)果會(huì)更具真實(shí)性。對(duì)長(zhǎng)期用藥的患兒需定期評(píng)估身高、體質(zhì)量等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。

3ICS對(duì)患兒骨質(zhì)代謝的影響

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥是全身應(yīng)用激素常見(jiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)破壞患者的椎體和肋骨，給生活帶來(lái)不良影響[23]。兒童時(shí)期是骨質(zhì)增長(zhǎng)的黃金時(shí)期，因此ICS是否會(huì)影響患兒的骨質(zhì)代謝、增加骨折概率是需要關(guān)注的問(wèn)題。

Kwda等[6]對(duì)哮喘組及對(duì)照組兒童的血清鈣、堿性磷酸酶和維生素D水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而認(rèn)為ICS對(duì)兒童的骨代謝無(wú)影響。但在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)選擇的標(biāo)志物是血清鈣、堿性磷酸酶和維生素D，而不是敏感度更高的標(biāo)志物骨密度。陸佳赟等[24]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘用藥組與健康對(duì)照組兒童在入組時(shí)與入組2年后的骨密度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ICS對(duì)兒童的骨質(zhì)代謝無(wú)明顯不良影響。以上研究均認(rèn)為，低劑量ICS在患兒骨質(zhì)代謝方面具有安全性。根據(jù)診斷哮喘后是否出現(xiàn)骨折，Gray等[25]將19420例哮喘患兒配對(duì)分為兩組進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)骨折與使用ICS之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，但在1年內(nèi)使用全身激素治療會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。考慮到哮喘患兒使用全身激素是由于更嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，因此全身應(yīng)用激素與骨折之間的關(guān)系可能歸因于嚴(yán)重或反復(fù)的哮喘發(fā)作。Degabriele等[26]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘會(huì)增加患兒骨折的概率；哮喘會(huì)降低患兒的骨密度，病情越重影響越大[17]。李春芳等[14]研究提示，ICS對(duì)骨代謝的影響與劑量相關(guān)，中高劑量ICS會(huì)使患兒的骨礦物質(zhì)含量減少。

以上研究提示ICS對(duì)骨代謝的影響與其劑量相關(guān)，在臨床應(yīng)用中選擇低劑量ICS對(duì)哮喘患兒是相對(duì)安全的。哮喘本身也會(huì)影響骨質(zhì)代謝，因此合理使用ICS可使病情得以控制，從而減少疾病對(duì)患兒的影響。但長(zhǎng)期應(yīng)用是否會(huì)影響骨質(zhì)代謝有待進(jìn)一步研究，可對(duì)長(zhǎng)期用藥的患兒進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè)、骨礦物質(zhì)含量測(cè)量及骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)代謝問(wèn)題，并適當(dāng)予以鈣劑、維生素D預(yù)防[27]。

4ICS對(duì)患兒血糖代謝的影響

糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)糖原異生、抑制外周組織攝取利用葡萄糖，還可增強(qiáng)生長(zhǎng)激素、胰高血糖素、腎上腺素的作用，導(dǎo)致患者血糖水平升高。Liljendahl等[28]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。Yucel等[29]在研究中納入141例診斷為哮喘但不患有糖尿病的患兒及52名既不患哮喘也不患糖尿病的兒童，比較兩組的糖化血紅蛋白水平；結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘患兒糖化血紅蛋白的水平高于健康兒童，而糖化血紅蛋白水平與ICS累積劑量和使用時(shí)間無(wú)明顯相關(guān)。糖化血紅蛋白可反映人體過(guò)去8～12周的平均血糖水平，因此上述研究提示哮喘可影響血糖代謝。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，38.6%的急性哮喘發(fā)作患兒的血糖水平升高，認(rèn)為β2受體激動(dòng)劑是血糖水平升高的主要因素，但該研究未說(shuō)明患兒接受的是全身激素治療還是ICS，因此無(wú)法證實(shí)ICS對(duì)血糖的影響[30]。Wright等[31]研究哮喘藥物對(duì)糖尿病患兒血糖水平的影響，發(fā)現(xiàn)使用過(guò)哮喘藥物的患兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)減低，推測(cè)哮喘藥物可升高血糖水平；但該研究同時(shí)使用β2受體激動(dòng)劑與ICS，無(wú)法判斷ICS的影響作用大小。芬蘭的一項(xiàng)全國(guó)性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，ICS會(huì)增加患兒1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且劑量越高風(fēng)險(xiǎn)越大[32]。通過(guò)以上研究可知，ICS對(duì)血糖代謝存在與劑量相關(guān)的影響，哮喘本身也有升高血糖的風(fēng)險(xiǎn)，哮喘患兒血糖的變化可能是二者共同作用的結(jié)果。因此對(duì)于哮喘患兒，尤其是合并糖尿病患兒應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖水平，避免使用高劑量ICS并堅(jiān)持規(guī)律用藥，盡量減少哮喘急性發(fā)作。

5ICS的局部不良反應(yīng)

ICS到達(dá)肺部發(fā)揮作用，但一部分藥物會(huì)沉積在口腔中，導(dǎo)致白色念珠菌感染、聲音嘶啞及咽部不適等局部不良反應(yīng)，在吸藥后及時(shí)清洗口腔、面部及減少藥物殘留可預(yù)防局部不良反應(yīng)[33-34]。藥物裝置包括壓力定量氣霧劑、壓力定量氣霧劑加儲(chǔ)物罐、干粉吸入劑和霧化器。Rayas等[35]認(rèn)為，使用粒徑較小的ICS并在壓力定量氣霧劑上添加間隔器可減少藥物在口腔中的沉積。因此ICS產(chǎn)生的局部不良反應(yīng)雖常見(jiàn)，但也可通過(guò)掌握使用技巧、改善吸入裝置、養(yǎng)成良好習(xí)慣等予以改善。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)患兒及家屬進(jìn)行合理用藥宣教，以降低局部不良反應(yīng)的發(fā)生率。

6小結(jié)與展望

綜上所述，低劑量ICS對(duì)患兒的影響較小，安全性較高，而高劑量、長(zhǎng)療程ICS會(huì)在患兒的腎上腺功能、生長(zhǎng)發(fā)育、骨質(zhì)代謝等方面會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。對(duì)長(zhǎng)期使用ICS治療的的患兒定期檢測(cè)HPA功能、生長(zhǎng)發(fā)育水平、骨骼代謝情況、血糖水平，及早發(fā)現(xiàn)用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，調(diào)整用藥方案，降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)的研究可關(guān)注如何將藥物的不良反應(yīng)降到最小，如比較不同吸入裝置的優(yōu)缺點(diǎn)，根據(jù)HPA的晝夜節(jié)律研究早上用藥是否較晚上用藥更安全等。同時(shí)向患兒家屬普及哮喘本身對(duì)患兒的影響及用藥帶來(lái)的利弊，以消除家屬擔(dān)心，提高用藥依從性，從而更好地控制哮喘。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–09）

（修回日期：2024–06–04）