細(xì)胞焦亡在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

[摘要]細(xì)胞焦亡是一種由炎癥小體驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡形式，其特征是細(xì)胞腫脹和質(zhì)膜形成孔洞。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎(chǔ)，涉及內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，常伴有促炎因子的釋放。本篇綜述總結(jié)影響細(xì)胞焦亡的病理生理因素及其在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的潛在作用，旨在為心血管疾病的治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]心血管疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；細(xì)胞焦亡；炎癥小體

[中圖分類(lèi)號(hào)]R543.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.026

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以慢性進(jìn)行性動(dòng)脈炎癥為特征的疾病狀態(tài)，是危及人類(lèi)生命健康的重要促成因素。常見(jiàn)的與AS相關(guān)的疾病，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、腦卒中和其他心腦血管事件都與細(xì)胞死亡相關(guān)聯(lián)。程序性細(xì)胞死亡被認(rèn)為是一種由基因決定的細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)死亡形式，包括細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞自噬和鐵死亡等，發(fā)揮平衡細(xì)胞生存和死亡的作用。細(xì)胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的促炎性程序性細(xì)胞死亡形式，由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3，NLRP3）炎癥小體介導(dǎo)[1]。過(guò)多的炎癥小體可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等斑塊細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡并出現(xiàn)功能障礙，從而影響AS的進(jìn)展。細(xì)胞焦亡在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，深入研究細(xì)胞焦亡的發(fā)生機(jī)制及其與AS的關(guān)系對(duì)治療心血管疾病具有重要意義。

1細(xì)胞焦亡的特點(diǎn)

細(xì)胞焦亡通過(guò)參與生物體炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，在形態(tài)和機(jī)制上與其他程序性細(xì)胞死亡既有相似之處又有獨(dú)特之處。與細(xì)胞凋亡相似的是，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生焦亡時(shí)，細(xì)胞核發(fā)生濃縮，DNA出現(xiàn)片段化；其不同之處在于，細(xì)胞焦亡由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine-asparticprotease，caspase）-1/4/5/11介導(dǎo)，而細(xì)胞凋亡則是通過(guò)外源性和內(nèi)源性途徑分別激活caspase-8/9，進(jìn)一步促進(jìn)caspase-3/6/7的表達(dá)[2-3]。細(xì)胞焦亡與壞死樣凋亡本質(zhì)上都可誘導(dǎo)質(zhì)膜破裂。焦亡細(xì)胞裂解產(chǎn)生具有活性的焦孔素（gasdermin，GSDM）D的N端結(jié)構(gòu)域，GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域與膜脂結(jié)合并穿透細(xì)胞膜形成孔洞，使細(xì)胞膜失去完整性；而壞死性凋亡則依賴(lài)于具有離子選擇性的混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶損傷，繼而影響細(xì)胞內(nèi)滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂[4]。細(xì)胞自噬具有真核細(xì)胞獨(dú)特的溶酶體依賴(lài)性分解機(jī)制，可將細(xì)胞物質(zhì)吞噬、降解，釋放能量和大分子前體物，該過(guò)程受自噬相關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控[5]。鐵死亡是由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴(lài)性或酶調(diào)節(jié)途徑驅(qū)動(dòng)引起的脂質(zhì)過(guò)氧化，細(xì)胞發(fā)生腫脹，線(xiàn)粒體出現(xiàn)收縮，線(xiàn)粒體嵴減少或消失，雙層膜密度增加[6]。

2細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

分子水平上，細(xì)胞焦亡可以是經(jīng)典的，也可以是非經(jīng)典的，即caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典途徑及caspase-4/5/11介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑。目前大量研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡還有其他替代途徑。

2.1細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑

當(dāng)細(xì)胞被外部細(xì)菌或病毒感染后，胞內(nèi)的模式識(shí)別受體通過(guò)細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑識(shí)別不同的信號(hào)分子，如病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式，進(jìn)而觸發(fā)免疫系統(tǒng)[1]。其中，作為傳感器的NLRP3蛋白在被激活后可捕捉危險(xiǎn)信號(hào)，產(chǎn)生一系列炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，招募前體caspase-1及含有半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白，形成NLRP3炎癥小體。一方面，活化的caspase-1可促進(jìn)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18的成熟和釋放，加劇炎癥；另一方面，caspase-1可裂解GSDMD，使GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域寡聚化并形成質(zhì)膜孔，以介導(dǎo)細(xì)胞因子及其他小的胞漿蛋白（如鳥(niǎo)苷三磷酸酶）等的釋放，誘發(fā)細(xì)胞焦亡[2]。

在細(xì)胞焦亡非經(jīng)典途徑中，人caspase-4/5、小鼠caspase-11可作為直接受體與革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的脂多糖結(jié)合，其可切割GSDMD蛋白，但不能直接誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的釋放[7]。研究發(fā)現(xiàn)，caspase-11與脂多糖特異性結(jié)合后，可通過(guò)激活泛連接蛋白-1通道調(diào)控GSDMD孔釋放K+，經(jīng)NLRP3炎癥小體/凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白/caspase-1途徑間接誘導(dǎo)炎癥因子的分泌[8]。

2.2細(xì)胞焦亡的其他途徑

此外，GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME和DFNB59亦是人GSDM家族成員。來(lái)源于自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的顆粒酶A和γ干擾素易激活GSDMB的成孔活性，切割GSDMB，從而誘導(dǎo)靶細(xì)胞焦亡[9]。caspase-8被認(rèn)為是細(xì)胞焦亡的分子開(kāi)關(guān)，由三羧酸循環(huán)代謝物α-KG激活，誘導(dǎo)GSDMC裂解，釋放N端結(jié)構(gòu)域[10]。caspase-3除執(zhí)行細(xì)胞凋亡外，其還可被化學(xué)藥物和腫瘤壞死因子激活，特異性裂解GSDME，生成的GSDME的N端結(jié)構(gòu)域參與質(zhì)膜膜孔的形成，可將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為細(xì)胞焦亡。在順鉑或多柔比星誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中發(fā)現(xiàn)，caspase-3水平升高，GSDME裂解增加，而其可被caspase-3特異性抑制劑Z-DEVD-FMK顯著抑制[11]。

3影響細(xì)胞焦亡的病理因素

NLRP3炎癥小體是一種關(guān)鍵的可激活細(xì)胞炎癥信號(hào)通路活性的細(xì)胞內(nèi)多聚體蛋白，涉及核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和其他轉(zhuǎn)錄因子的活化。研究發(fā)現(xiàn)，多種病理因素通過(guò)誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活，參與細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

3.1氧化應(yīng)激

包括AS在內(nèi)的多種炎癥疾病都可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系統(tǒng)，從而產(chǎn)生大量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）。當(dāng)血管細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)被破壞時(shí)，ROS可氧化血管壁中的低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL），引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而激活致AS途徑。ROS的過(guò)量產(chǎn)生是影響NLRP3炎癥小體激活的主要因素。研究表明，多柔比星存在強(qiáng)烈的心肌毒性，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，誘發(fā)細(xì)胞焦亡，降低細(xì)胞內(nèi)的抗氧化水平。向昆明小鼠腹腔注射一定量的多柔比星，心肌組織中NLRP3炎癥小體的水平升高，caspase-1和IL-18等細(xì)胞焦亡標(biāo)志物的水平亦升高[12]。在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中，槲皮素可降低小鼠的氧化應(yīng)激水平，抑制巨噬細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，從而緩解AS進(jìn)展。體外研究證實(shí)，槲皮素通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，NRF2）抑制ox-LDL誘導(dǎo)的人骨髓單核細(xì)胞THP-1中巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體的表達(dá)，降低ROS水平，減少細(xì)胞焦亡及斑塊的形成；而NRF2抑制劑ML385可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)[13]。

3.2線(xiàn)粒體損傷

ROS的主要來(lái)源之一是線(xiàn)粒體。線(xiàn)粒體不僅是產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）滿(mǎn)足細(xì)胞能量需求的細(xì)胞器，還是自身免疫炎癥、細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)的場(chǎng)所，其占心肌細(xì)胞體積的30%。據(jù)報(bào)道，NLRP3炎癥小體可通過(guò)感知各種外來(lái)刺激（如電刺激、感染、脂多糖）促進(jìn)心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生、線(xiàn)粒體DNA損傷、ATP減少及膜電位降低。在用脂多糖處理的心肌細(xì)胞H9C2中構(gòu)建膿毒癥期間誘發(fā)心肌病的線(xiàn)粒體損傷模型，發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體、IL-1β等蛋白的表達(dá)水平顯著升高，前體caspase-1和GSDMD的裂解增加[14]。Zhu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過(guò)AMP活化蛋白激酶信號(hào)通路抑制線(xiàn)粒體ROS的過(guò)量產(chǎn)生，維持線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)，從而減少AS期間內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在真核細(xì)胞中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的合成、分泌、修飾、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)，以及維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)。很多心血管疾病如缺血性心臟病、心肌梗死、高血壓都會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)。其中，應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由于錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白的積累及Ca2+超載會(huì)啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)，參與NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的疾病病理過(guò)程。在巨噬細(xì)胞中，高遷移率族蛋白1可激活p38有絲分裂原活化蛋白激酶啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)，增強(qiáng)ATP在體外裂解前體IL-18和前體IL-1β的活性，間接激活NLRP3炎癥小體[16]。此外，在高蛋氨酸飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中可觀(guān)察到同型半胱氨酸通過(guò)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體耦合、鈣紊亂等促進(jìn)巨噬細(xì)胞焦亡，加劇AS斑塊的不穩(wěn)定性[17]。

3.4膽固醇堆積

脂質(zhì)代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量具有生物活性的膽固醇晶體、ox-LDL、飽和脂肪酸等信號(hào)分子，可促進(jìn)炎癥小體的組裝，調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡。高膽固醇通過(guò)持續(xù)增加淀粉樣蛋白水平和氧化應(yīng)激，使NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白的表達(dá)上調(diào)，病原體相關(guān)分子模式引起的caspase-1活性增加，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)元的焦亡[18]。膽固醇晶體是AS斑塊中的常見(jiàn)成分，目前已在人和小鼠的AS斑塊中發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌。研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌可與膽固醇晶體協(xié)同作用刺激NLRP3炎癥小體，增強(qiáng)促炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)[19]。從機(jī)制上講，一方面，膽固醇晶體可利用自身補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直接激活炎癥小體，誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，破壞斑塊的穩(wěn)定性[20]；另一方面，膽固醇晶體可誘導(dǎo)溶酶體破裂，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)容物釋放到細(xì)胞質(zhì)中，間接激活NLRP3傳感器蛋白，促進(jìn)caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。

除上述病理因素外，為響應(yīng)其他細(xì)胞擾動(dòng)，包括溶酶體破裂、自噬、非編碼RNA、鉀流出和鈣流入等因素，NLRP3炎癥小體也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，從而釋放促炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。

4細(xì)胞焦亡與AS

AS是一種以?xún)?nèi)皮細(xì)胞紊亂、低密度脂蛋白氧化、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集及促炎性細(xì)胞因子激活為特征的慢性炎癥性疾病，可引起血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞死亡。當(dāng)AS發(fā)生時(shí)，在上述細(xì)胞中均可檢測(cè)到NLRP3炎癥小體的表達(dá)。細(xì)胞焦亡通過(guò)釋放炎癥因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)、斑塊破壞和血管阻塞，最終引發(fā)急性心血管事件。

4.1內(nèi)皮細(xì)胞焦亡與AS

內(nèi)皮細(xì)胞具有維持血管穩(wěn)態(tài)的作用，可響應(yīng)外界刺激，調(diào)節(jié)血管通透性、血管張力、凝血、纖維蛋白溶解和炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞選擇性功能障礙是AS的始動(dòng)因素。ox-LDL已被證實(shí)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。Wu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶信使RNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，進(jìn)一步激活NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)caspase-1、IL-1β和乳酸脫氫酶水平的升高。ox-LDL可促使細(xì)胞產(chǎn)生血管收縮劑和ROS，提高細(xì)胞黏附能力，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，激活ox-LDL/NLRP3/caspase-1途徑；其也可通過(guò)凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1增加內(nèi)皮細(xì)胞中多種金屬蛋白酶的合成，促進(jìn)纖維化帽的降解，使AS斑塊易于破裂。此外，Zhao等[22]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可降低ROS和細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白的水平，通過(guò)NRF2/血紅素加氧酶-1/ROS/NLRP3途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，減少AS大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生。很多AS高危因素如血脂異常、肥胖、高血壓、糖尿病和吸煙等均會(huì)加速內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于香煙煙霧中可使NLRP3、caspase-1、caspase-1、p20和IL-1β等炎癥因子的表達(dá)升高，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性受損，一氧化氮的產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，進(jìn)而加速AS進(jìn)展[23]。在低剪切應(yīng)力作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中NLRP3的活化及IL-1β的分泌增加，伴隨線(xiàn)粒體功能障礙，通過(guò)TET蛋白2/琥珀酸脫氫酶復(fù)合鐵硫亞基B/ROS途徑誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡[24]。

4.2巨噬細(xì)胞焦亡與AS

在趨化蛋白和細(xì)胞黏附分子的誘導(dǎo)下，炎癥細(xì)胞被募集到內(nèi)皮下并分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞進(jìn)一步活化促進(jìn)脂質(zhì)堆積形成泡沫細(xì)胞，并參與可影響斑塊不穩(wěn)定性的基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號(hào)的增強(qiáng)可刺激NLRP3炎癥小體的激活，加重ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡，促進(jìn)膽固醇外流，影響斑塊的穩(wěn)定性[25]。從脂肪紋發(fā)展到晚期病變，AS病變都伴隨著膽固醇晶體的急劇增加。在晚期AS斑塊中，巨噬細(xì)胞焦亡是斑塊不穩(wěn)定性、斑塊破裂和血栓事件形成的催化劑。Peng等[26]研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇晶體和ox-LDL可調(diào)節(jié)THP-1巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的活性并激活caspase-1，釋放IL-18和IL-1β，誘發(fā)炎癥和細(xì)胞焦亡；導(dǎo)致膜的完整性受到破壞，脂質(zhì)持續(xù)積累，進(jìn)而增加AS斑塊病變的范圍；特異性敲低巨噬細(xì)胞中NLRP3的表達(dá)不僅可消除ox-LDL對(duì)IL-1β的激活作用，也可抑制AS進(jìn)展。核受體亞家族1組D成員1（nuclearreceptorsubfamily1groupDmember1，NR1D1）具有調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激并穩(wěn)定易損斑塊的作用。Wu等[27]通過(guò)建立的NR1D1-/-ApoE-/-小鼠發(fā)現(xiàn)，斑塊巨噬細(xì)胞中焦亡相關(guān)基因的表達(dá)水平顯著升高，當(dāng)NR1D1缺乏時(shí)會(huì)加劇巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥和氧化應(yīng)激，增加斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂的發(fā)生率。

4.3平滑肌細(xì)胞焦亡與AS

一旦AS進(jìn)展，平滑肌細(xì)胞開(kāi)始分化、增殖并遷移至內(nèi)膜，參與AS的所有階段。早期平滑肌細(xì)胞作為保護(hù)因子具有很強(qiáng)的增殖、遷移能力，通過(guò)穩(wěn)定纖維帽對(duì)斑塊破裂發(fā)揮重要保護(hù)作用。然而在晚期階段，人AS斑塊中GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域主要表達(dá)于富含平滑肌細(xì)胞的區(qū)域。平滑肌細(xì)胞焦亡可引起持續(xù)性炎癥并破壞血管壁的結(jié)構(gòu)，減少膠原蛋白含量，導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂。研究表明，ox-LDL通過(guò)上調(diào)黑色素瘤2的水平激活平滑肌細(xì)胞中的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白/caspase-1信號(hào)通路，誘導(dǎo)GSDMD裂解，細(xì)胞發(fā)生腫脹破裂并釋放出炎癥因子，從而加速AS斑塊進(jìn)展[28]。在ox-LDL的刺激下，小鼠斑塊的壞死核心附近、病灶表面和斑塊內(nèi)出血區(qū)均可檢測(cè)到大量α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和活性焦亡標(biāo)志物；而caspase-1抑制劑VX-765可顯著抑制ox-LDL誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞焦亡及IL-1β的成熟和釋放，減少脂質(zhì)沉積，延緩斑塊破裂出血[29]。此外，高濃度的鈣、復(fù)雜的磷酸鹽等因素也可引起平滑肌細(xì)胞焦亡，細(xì)胞的過(guò)多死亡最終會(huì)導(dǎo)致壞死核心的形成，增加AS斑塊破裂的易感性及血栓的形成。

5AS的治療

他汀類(lèi)是目前廣泛用于臨床的一類(lèi)抗AS藥物。基于既往研究結(jié)果，阿托伐他汀通過(guò)下調(diào)細(xì)胞焦亡相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)，提高同源蛋白編碼基因Nexn和長(zhǎng)鏈非編碼RNANexn-AS1的表達(dá)水平，利用其非降脂作用逆轉(zhuǎn)AS[30]。常見(jiàn)的抗糖尿病藥物如達(dá)格列凈是一種葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制劑，可抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少巨噬細(xì)胞焦亡和泡沫細(xì)胞的演變[31]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑exendin-4通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減輕動(dòng)脈壁的損傷，延緩AS病變[32]。一些天然物質(zhì)及其衍生物如大黃素、胡椒堿、肉桂醛、姜黃素和葉綠素通過(guò)減少心肌細(xì)胞腫脹和溶解，使IL-1β水平下降，從而抑制細(xì)胞焦亡。除上述傳統(tǒng)藥物外，靶向治療也可拓寬抗AS的治療領(lǐng)域。但上述藥物的安全性有待進(jìn)一步研究。

6小結(jié)與展望

AS的發(fā)生發(fā)展一直是醫(yī)學(xué)和生物領(lǐng)域研究的重點(diǎn)之一。細(xì)胞焦亡在AS進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。長(zhǎng)期以來(lái)，感染被認(rèn)為與AS有關(guān)。大量研究表明，AS斑塊中存在各種微生物，以潛伏狀態(tài)隱藏，或在斑塊細(xì)胞中不斷復(fù)制，最終形成慢性炎癥環(huán)境。NLRP3炎癥小體可響應(yīng)微生物感染和細(xì)胞損傷，激活促炎性細(xì)胞因子分泌，參與炎癥的調(diào)節(jié)，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。目前已發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌可促進(jìn)主動(dòng)脈中NLRP3炎癥小體受體基因的誘導(dǎo)[33]。各種慢性感染也可通過(guò)細(xì)胞焦亡引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞的增殖遷移、脂質(zhì)積累，引起AS斑塊不穩(wěn)定和破裂。盡管感染引起的病理改變與AS過(guò)程中的各步驟相似，但大多數(shù)抗感染藥物的臨床試驗(yàn)中均提示抗生素治療無(wú)效。因此，仍沒(méi)有足夠的證據(jù)證明是微生物本身還是慢性感染中激活的信號(hào)通路刺激細(xì)胞焦亡發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)AS進(jìn)展的。細(xì)胞焦亡在AS中的作用才剛剛被認(rèn)識(shí)，仍需更深入的臨床試驗(yàn)探索基于細(xì)胞焦亡作用治療AS的潛在應(yīng)用，為心血管疾病的治療提供新的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–06–02）

（修回日期：2024–06–04）